朱克，王麗宏，車(chē)慧

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科 黑龍江 哈爾濱 150000)

·綜 述·

SGLT- 2抑制劑在T2DM合并心血管疾病方面的應(yīng)用前景

朱克，王麗宏，車(chē)慧

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科 黑龍江 哈爾濱 150000)

鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子2(SGLT- 2)抑制劑是一種用來(lái)治療2型糖尿病(T2DM)的新型降糖藥物，近幾年來(lái)受到廣泛的關(guān)注和研究，這類(lèi)藥物的作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制腎小管重吸收葡萄糖從而促進(jìn)腎臟對(duì)葡萄糖的排泄而發(fā)揮降糖作用的。除此之外，這類(lèi)藥物對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素表現(xiàn)出明顯的獲益，因此，本文就SGLT- 2抑制劑在治療T2DM合并急性或慢性心血管并發(fā)癥方面的潛在作用機(jī)制和應(yīng)用前景做一綜述。

SGLT- 2抑制劑； 2型糖尿??； 心血管疾??； 血壓

2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的流行性疾病，成為日益迫切的公共健康問(wèn)題，在發(fā)達(dá)國(guó)家T2DM的患病率從6.9%增長(zhǎng)到10.2%，超過(guò)了發(fā)展中國(guó)家7%的患病率[1]。平均每年有17.5萬(wàn)人死于心血管疾病，約占全世界死亡人數(shù)的31%[2]。越來(lái)越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都表明：T2DM與心血管疾病聯(lián)系密切，首先，T2DM是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[3]，除了微血管并發(fā)癥，T2DM與心腦血管及外周血管等大血管并發(fā)癥也密切相關(guān)；其次，大部分T2DM患者是肥胖或者超重的，這進(jìn)一步加重了患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)性[4]。其中，高血壓易與T2DM共患，研究表明：根據(jù)年齡，性別，種族和BMI進(jìn)行校正后，有20%- 60%的T2DM患者伴隨有高血壓病的發(fā)生。高血壓會(huì)使全因死亡率增加至少2倍，使冠狀動(dòng)脈性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上[5]。除此之外，高血壓也增加了糖尿病視網(wǎng)膜病變，腎病和神經(jīng)病變等微血管并發(fā)癥的進(jìn)展速度。

所以合理的降壓治療能夠降低T2DM患者各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6、7]。第8次聯(lián)合國(guó)會(huì)議(JNC8)推薦成人T2DM合并高血壓患者的血壓控制目標(biāo)值：收縮壓<140mmHg,舒張壓<85- 90mmHg[8],然而T2DM合并高血壓的治療是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的，大部分T2DM患者需要1種以上的降壓藥物治療。一項(xiàng)由加拿大全科醫(yī)生進(jìn)行的系統(tǒng)調(diào)查顯示28%- 39%的T2DM合并高血壓患者并沒(méi)有達(dá)到JNC8指南推薦的血壓控制目標(biāo)[9]。所以，為了改善T2DM合并高血壓患者的預(yù)后，我們急需一種新型的藥物既可以治療糖尿病又可以使血壓控制達(dá)標(biāo)。

SGLT- 2抑制劑是一種新型的降糖藥物，近年來(lái)備受關(guān)注和研究，這類(lèi)藥物通過(guò)抑制腎小管S1、S2段對(duì)葡萄糖的重吸收而促進(jìn)尿糖排泄，從而起到良好的降糖作用[10]。除此以外，SGLT- 2抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)也顯示出多方面獲益[11,12]。所以本文對(duì)SGLT- 2抑制劑在治療與T2DM相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素及并發(fā)癥方面的潛在作用機(jī)制和應(yīng)用前景做一綜述。

1 SGLT- 2抑制劑

美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)了3種藥物：卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈。其余藥物均處于臨床試驗(yàn)階段。一項(xiàng)來(lái)源于58個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的大型薈萃分析得出結(jié)論：SGLT- 2抑制劑對(duì)糖化血紅蛋白(HbA1C)的降低有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且這種作用與磺脲類(lèi)和胰島素等降糖藥物是相似的[13]，對(duì)于不能用二甲雙胍控制血糖的患者，應(yīng)用恩格列凈10 mg和25 mg進(jìn)行為期24周的治療后，HbA1C平均降幅分別為0.57%和0.64%[14]。目前的研究數(shù)據(jù)表明SGLT- 2抑制劑是安全且耐受良好的[15,16]。與其他類(lèi)降糖藥物相比，低血糖反應(yīng)少見(jiàn)，因?yàn)樗淖饔脵C(jī)制是非胰島素依賴(lài)性的，其中泌尿生殖系感染(主要是真菌感染)較多被報(bào)道，但這些感染一般是輕微且易處理的。

2 SGLT- 2抑制劑對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

大量文獻(xiàn)已證明：SGLT- 2抑制劑對(duì)多種常見(jiàn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素有益，比如血壓、血糖、體重、血脂等，特別是其滲透性利尿作用備受關(guān)注，它阻滯腎小管對(duì)葡萄糖、鈉離子的重吸收，導(dǎo)致輕度滲透性利尿，使NaCl到達(dá)遠(yuǎn)端小管的量增加，刺激遠(yuǎn)曲小管致密斑感受器，使入球小動(dòng)脈收縮，從而減輕腎臟高濾過(guò)狀態(tài)(管球反饋)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，減少尿蛋白和保護(hù)腎功能，維持全身水鈉平衡和降低血壓，從而降低心臟前后負(fù)荷，改善全身血流動(dòng)力學(xué)，使心衰風(fēng)險(xiǎn)降低[17]。

2.1 降低前負(fù)荷

鑒于SGLT- 2抑制劑對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的作用機(jī)制，推測(cè)它可以用來(lái)治療T2DM合并兩種類(lèi)型的慢性心力衰竭，即射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭(HFpEF)，前者特點(diǎn)為左心室射血分?jǐn)?shù)≦50%，左心室質(zhì)量增加，舒張末期和收縮末期容積增加，這種類(lèi)型的心衰主要見(jiàn)于糖尿病心肌病，瓣膜性心臟病和原發(fā)性心肌病。相反，后者的特點(diǎn)是左心室射血分?jǐn)?shù)>50%,左心室質(zhì)量增加，收縮末和舒張末的容積下降或正常，這種類(lèi)型的心衰主要見(jiàn)于限制性心肌病，高血壓心臟病和肥厚梗阻性心肌病。SGLT- 2抑制劑導(dǎo)致的滲透性利尿作用使心臟前負(fù)荷降低，對(duì)HFrEF患者的心功能和癥狀有明顯改善，但是當(dāng)這類(lèi)患者同時(shí)應(yīng)用其他利尿劑治療時(shí)，應(yīng)用SGLT- 2抑制劑需要更加謹(jǐn)慎以防前負(fù)荷的過(guò)度下降[18]。

2.2 降低后負(fù)荷

SGLT- 2抑制劑在降低前負(fù)荷的同時(shí)也能降低后負(fù)荷，Cherney等人對(duì)T1DM患者應(yīng)用恩格列凈25 mg qdpo，8周后發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)的明顯改善，血壓，動(dòng)脈硬化程度，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性均明顯下降，該試驗(yàn)測(cè)量了橈動(dòng)脈和頸動(dòng)脈脈搏波、增強(qiáng)指數(shù)(AIx)、心率、脈搏波傳導(dǎo)速度等指標(biāo)。AIx是通過(guò)反射脈搏波的增強(qiáng)來(lái)反映中心動(dòng)脈壓力的指標(biāo)，是不良心血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在為期8周的治療后，與安慰劑組相比，恩格列凈組的AIx顯著下降，提示后負(fù)荷的明顯下降[19]。同時(shí)SGLT- 2抑制劑被報(bào)道可以降低血尿酸的水平達(dá)10%- 15%，由于它對(duì)腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子(溶質(zhì)載體家族2)的影響，易化GLUT- 9對(duì)葡萄糖的重吸收，從而使尿酸重吸收減少，腎臟排泄尿酸增加[13]，血尿酸下降使血壓進(jìn)一步降低，從而降低心臟后負(fù)荷[20，21]。

3 SGLT- 2抑制劑對(duì)血壓的影響

幾乎所有關(guān)于SGLT- 2抑制劑的研究都曾報(bào)道過(guò)可以使T2DM患者血壓下降，可以使收縮壓下降達(dá)5 mmHg，舒張壓下降達(dá)2 mmHg[22]。盡管沒(méi)有頭對(duì)頭的研究數(shù)據(jù)存在，但是受試者中血壓下降的程度基本相似。一個(gè)匯總分析報(bào)道：卡格列凈100 mg、300 mg的劑量可以使收縮壓分別降低3.3 mmHg和4.5 mmHg。一項(xiàng)關(guān)于恩格列凈臨床試驗(yàn)的匯總分析數(shù)據(jù)也表明：分別應(yīng)用10 mg、25 mg恩格列凈每日一次口服，單藥治療或者添加到二甲雙胍治療組，觀察24周后發(fā)現(xiàn)血壓顯著下降[23]。另外一項(xiàng)研究也證明：恩格列凈可以使沒(méi)有并發(fā)癥的年輕的T1DM患者的收縮壓平均下降達(dá)2.7 mmHg[18]，并且這種降低血壓的作用也可以延伸至健康的沒(méi)有糖尿病的患者[24、25]，還能使非勺型血壓患者恢復(fù)勺型血壓，改善T2DM合并高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律性[26、27]。達(dá)格列凈也有關(guān)于血壓下降方面的報(bào)道，在一項(xiàng)對(duì)于T2DM的研究中發(fā)現(xiàn)：與安慰劑組相比，達(dá)格列凈的各種給藥方案均能使辦公室收縮壓和舒張壓分別下降高達(dá)5.7 mmHg和3.3 mmHg。目前研究認(rèn)為其降低血壓的機(jī)制主要與降低血容量和動(dòng)脈硬化程度有關(guān)[28]，且其使體重下降、血尿酸降低和脂肪組織的凈消耗增加也使血壓進(jìn)一步下降。

4 SGLT- 2抑制劑對(duì)體重的影響

SGLT- 2抑制劑治療可以使體重下降，這種作用可能歸功于通過(guò)排泄葡萄糖的形式使熱量?jī)粝?，在二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者中，應(yīng)用格列吡嗪和達(dá)格列凈治療52周后觀察發(fā)現(xiàn)：與格列吡嗪(+1.4 kg)組相比，達(dá)格列凈組體重(-3.2 kg)明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。同樣，卡格列凈治療組也觀察到類(lèi)似結(jié)果，在用二甲雙胍和磺脲類(lèi)血糖控制不佳的人群中，應(yīng)用卡格列凈100 mg、300 mg和安慰劑，三者分別使體重下降了1.9 kg、2.5 kg、0.8 kg[23]。大量文獻(xiàn)已證實(shí)在聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物和胰島素治療的患者中,SGLT- 2抑制劑可以使體重下降，且具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種對(duì)體重持久的影響被認(rèn)為與其使體內(nèi)物質(zhì)代謝從糖代謝向脂代謝過(guò)程轉(zhuǎn)換增加，使脂肪的凈利用率增加，使機(jī)體內(nèi)臟脂肪和脂肪含量減少，而不是由于利尿脫水所致，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

5 SGLT- 2抑制劑對(duì)血脂譜的影響

有少部分研究證實(shí)了SGLT- 2抑制劑對(duì)血脂有有利的影響，包括降低甘油三脂(TG)的水平和輕微增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)的水平[30,31]。但是也有報(bào)道說(shuō)它也會(huì)輕微增加LDL- C的水平。其中一項(xiàng)研究報(bào)道：在應(yīng)用二甲雙胍高于1500mg/d的劑量，血糖仍控制不佳的T2DM患者，給予達(dá)格列凈和安慰劑后，前者顯示出可以增加血HDL- C,降低TG的含量，然而這些變化是否有臨床意義仍舊沒(méi)有被證實(shí)[32]。

6 SGLT- 2抑制劑對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響

綜上所述，盡管SGLT- 2抑制劑在短期內(nèi)改善了多種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，如血壓、身高質(zhì)量指數(shù)(BMI)、HbA1C等，但是長(zhǎng)期持久的獲益還沒(méi)有被證實(shí)。迄今為止只有少量文獻(xiàn)報(bào)道了其對(duì)心血管結(jié)局的影響，但是那些都不能被認(rèn)為是主要的終點(diǎn)事件[30]。由于缺乏長(zhǎng)期真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，Dziuba等人通過(guò)進(jìn)行模擬研究證實(shí)：將達(dá)格列凈加入到應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療的T2DM模型中后觀察到：與單用標(biāo)準(zhǔn)治療相比，心血管和外周大血管并發(fā)癥明顯下降了[33]。隨后，一項(xiàng)關(guān)于恩格列凈對(duì)T2DM合并心血管疾病患者的大型多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究證實(shí)：恩格列凈聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組比單用標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著降低了T2DM患者的主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率和全因死亡率[29]。

卡格列凈心血管評(píng)估研究試驗(yàn)(CANVAS)是幾個(gè)正在進(jìn)行中的試驗(yàn)之一，其中有一些分析結(jié)果已經(jīng)發(fā)布，分析結(jié)果顯示2014項(xiàng)主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生于9000多個(gè)患者，危害率：1.0(95%CI：0.72,1.39)，這項(xiàng)研究將繼續(xù)至出現(xiàn)4203項(xiàng)事件，并且對(duì)可能的心血管益處做出評(píng)估，預(yù)計(jì)2017年會(huì)得出最終結(jié)論。另一項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈對(duì)心血管不良事件影響的大型多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲb期優(yōu)效性試驗(yàn)研究(DECLARE- TIMI58)，旨在測(cè)試T2DM患者長(zhǎng)期應(yīng)用達(dá)格列凈是否可以降低心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件或心肌梗死和缺血性卒中的發(fā)生率，此試驗(yàn)預(yù)計(jì)2018年會(huì)得出最終結(jié)論，驗(yàn)證達(dá)格列凈是否能夠提供心血管益處并解決相關(guān)的安全問(wèn)題。

最近發(fā)表的恩格列凈心血管安全試驗(yàn)(EMPA- REG OUTCOME)表明：合并高危心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM患者應(yīng)用恩格列凈后能有效延緩腎臟疾病的進(jìn)展[34]，為了進(jìn)一步評(píng)估恩格列凈對(duì)腎臟的長(zhǎng)期影響作用進(jìn)行了第二次對(duì)糖尿病微血管結(jié)局的觀察分析，結(jié)果證實(shí)：與安慰劑組相比，恩格列凈組的腎臟病變明顯下降，腎功能下降速度也減慢，需要最終透析治療的患者也降低了，說(shuō)明在T2DM合并高危心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中應(yīng)用恩格列凈可以明顯延緩腎臟疾病的進(jìn)展，降低終末期腎病的透析率[34]。根據(jù)EMPA- REG OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果，一些糖尿病臨床實(shí)踐指南推薦對(duì)于那些沒(méi)有達(dá)到血糖控制目標(biāo)和有廣泛動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病變的T2DM患者，應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用SGLT- 2抑制劑[28,34]。

7 總結(jié)與展望

SGLT- 2抑制劑作為新型降糖藥治療T2DM的機(jī)制已經(jīng)被大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，它們對(duì)多重心血管風(fēng)險(xiǎn)因素顯示出明顯的獲益，降糖的同時(shí)兼顧降壓、降脂、減重和心血管保護(hù)作用，滿足了當(dāng)前糖尿病綜合管理的需求，已逐漸加入到糖尿病治療藥物的工廠中。展望未來(lái)，仍舊還有很多正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)研究SGLT- 2抑制劑治療T2DM的長(zhǎng)期安全性和有效性，特別是在心血管結(jié)局方面的研究日益重要，研究結(jié)果有望給我們未來(lái)治療T2DM合并多種心血管疾病帶來(lái)巨大的應(yīng)用前景。

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(編輯：孫茂民)

2016- 12- 11

2017- 02- 22

黑龍江省應(yīng)用技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(GA14C101- 02)

朱克(1989-)，女，河北保定市人，在讀碩士研究生，e- mail:1490594818@qq.com，聯(lián)系方式：18845075169

王麗宏 E- mail:nd6688@163.com

朱克,王麗宏，車(chē)慧.SGLT- 2抑制劑在T2DM合并心血管疾病方面的應(yīng)用前景[J]. 東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017,36(2):306- 310.

R587.1

A

1671- 6264(2017)02- 0306- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.036