楊艷，韋淑貞，杜云翔,張闖

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬解放軍82醫(yī)院 腫瘤中心，江蘇 淮安 223001)

·論 著·

p53、Ki- 67、PCNA的表達(dá)與食管鱗癌放療近期療效及預(yù)后的關(guān)系

楊艷1,2，韋淑貞2，杜云翔2,張闖2

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬解放軍82醫(yī)院 腫瘤中心，江蘇 淮安 223001)

目的：探討食管鱗癌組織中p53、Ki- 67及增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)與食管癌患者放療近期療效及預(yù)后的關(guān)系。方法：收集接受放療的食管癌患者83例，采用免疫組化方法檢測(cè)活檢癌組織中p53、Ki- 67及PCNA的表達(dá)，并分析其與臨床病理特征、放療療效和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：p53、Ki- 67及PCNA在食管鱗癌中高表達(dá)率分別為57.8%、72.3%、67.5%。p53、Ki- 67及PCNA表達(dá)與性別、年齡、侵犯部位、腫瘤長(zhǎng)度等各臨床病理因素?zé)o關(guān)(P>0.05)，p53與腫瘤分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、放療近期療效明顯相關(guān)(P<0.05)，Ki- 67與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、放療近期療效明顯相關(guān)(P<0.05)，PCNA與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、放療近期療效明顯相關(guān)(P<0.05)。p53低、高表達(dá)組食管癌患者3年總生存率分別為57.14%、27.08%。結(jié)論：p53、Ki- 67及PCNA可作為評(píng)價(jià)食管癌惡性程度、放射敏感性的生物學(xué)指標(biāo)，p53可作為評(píng)價(jià)食管癌預(yù)后的有效指標(biāo)。

食管癌; p53； Ki- 67； 增殖細(xì)胞核抗原； 放療敏感性

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，我國(guó)食管癌的發(fā)病率和死亡率均居全球首位。由于早期癥狀不明顯，近50%的食管癌患者在確診時(shí)已屬中晚期，這部分患者失去了根治性手術(shù)治療機(jī)會(huì)[1]。此時(shí)，放療就成為治療食管癌的主要手段之一，放療敏感性能夠直接影響腫瘤治療效果，目前有許多腫瘤生物標(biāo)志物，如XRCC4、c- erbB- 2等與放療敏感性有關(guān)。p53、Ki- 67、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)等指標(biāo)在多種腫瘤組織和細(xì)胞中過表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等密切相關(guān)，但其對(duì)食管癌放療敏感性和預(yù)后的預(yù)測(cè)作用尚無定論。本項(xiàng)研究通過免疫組化方法檢測(cè)食管癌患者組織中p53、Ki- 67及PCNA蛋白的表達(dá)，分析其與放療敏感性、預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2013年5月間蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬解放軍82醫(yī)院放療科首次治療的食管癌患者83例，KPS評(píng)分均≥80，治療前行胃鏡活檢，病理類型均為食管鱗狀細(xì)胞癌。其中男47例，女36例，年齡49～91歲，平均67歲。部位：頸部及胸上段30例，胸中段40例，胸下段13例。食管癌造影顯示病變長(zhǎng)度>5 cm者17例，≤5 cm者66例。分化程度：高分化鱗癌28例，中分化鱗癌34例，低分化鱗癌21例。食管癌按照2009年中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期草案標(biāo)準(zhǔn)[2]及陳建州等[3]建議進(jìn)行臨床分期：Ⅰ期30例，Ⅱ期35例，Ⅲ期18例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：一般標(biāo)準(zhǔn)為淋巴結(jié)短徑≥10 mm,食管旁、氣管食管溝、心包角淋巴結(jié)長(zhǎng)徑≥5 mm，腹腔淋巴結(jié)長(zhǎng)徑≥5 mm為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性。本研究中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者45例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者38例。

1.2 放療方法

患者采用6 MV- X射線三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，其中大體腫瘤區(qū)(gross tumor volume， GTV)包括食管原發(fā)灶區(qū)，陽性淋巴結(jié)(GTVnd)包括陽性的淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)(clinical target volume， CTV)包括GTV和GTVnd,在其前后左右外放0.8～1.0 cm，GTV上下外放2～3 cm或GTVnd上下外放1.0～1.5 cm；計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume， PTV)在CTV基礎(chǔ)上各外放0.5～1.0 cm。高齡及體質(zhì)弱的患者適當(dāng)縮小靶區(qū)。95%PTV和(或)95%PTVnd處方劑量為60～66 Gy，2 Gy·次-1，1 次·d-1，每周5 d。脊髓最大劑量≤45 Gy，肺平均劑量≤13 Gy，心臟平均劑量≤30 Gy。

1.3 免疫組化染色及結(jié)果判定

每個(gè)病例的組織蠟塊標(biāo)本制成5 μm厚度的切片，采用ElivisionTMplus法進(jìn)行免疫組化染色，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。p53、Ki- 67、PCNA 均定義在細(xì)胞核內(nèi)，出現(xiàn)棕色顆粒為陽性細(xì)胞，藍(lán)色為陰性細(xì)胞。隨機(jī)觀察10個(gè)高倍視野，陽性細(xì)胞占計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分比即為陽性表達(dá)率。對(duì)p53、Ki- 67、PCNA 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：無表達(dá)(-)為切片中無陽性細(xì)胞；低度表達(dá)(+)為陽性細(xì)胞數(shù)<25%;中度表達(dá)(++)為25%≤陽性細(xì)胞數(shù)<50%；高度表達(dá)(+++)為陽性細(xì)胞數(shù)≥50%。為便于分析，本實(shí)驗(yàn)以(-)(+)作為低表達(dá)，(++)(+++)作為高表達(dá)。

1.4 近期療效評(píng)價(jià)

患者放療后1～3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查(包括CT、食管造影等)，根據(jù)鋇餐造影及CT檢查結(jié)果[4]分為完全緩解 (complete remission，CR) :腫瘤病變完全消失,造影顯示邊緣光滑，鋇劑可順暢通過，管腔無狹窄，X線可見黏膜基本恢復(fù)正常，CT顯示最大管壁厚度≤1.2 cm,且放療后殘存淋巴結(jié)體積≤1.00 cm3; 部分緩解(partial remission，PR) :腫瘤部分消失，鋇劑通過比較清晰，邊緣欠光滑，管腔狹窄,CT顯示最大管壁厚度≥1.2 cm,且放療后殘存淋巴結(jié)體積>1.00 cm3; 無效(no response，NR) :腫瘤未消失，有顯著充盈缺損、龕影、狹窄,CT顯示有新發(fā)病灶。

1.5 隨訪

所有患者主要以住院或門診并配合電話方式隨訪，了解患者生存情況等信息。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,p53、Ki- 67及PCNA的表達(dá)與臨床病理參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法采用χ2檢驗(yàn)，與放療療效關(guān)系采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析；采用Kaplan- Meier法進(jìn)行生存分析，并采用log- rank檢驗(yàn)比較兩組生存率，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果

83例患者中58例放療完全結(jié)束后繼續(xù)接受化療，25例未作任何治療。近期療效評(píng)價(jià)完全緩解 31例， 部分緩解37例，總有效率81.9%(68/83)?；颊唠S訪截止日期為2016年6月，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月,隨訪率100%

2.2 p53、Ki- 67、PCNA在食管癌組織的高表達(dá)率

83例食管鱗癌組織中p53、Ki- 67、PCNA高表達(dá)率分別為57.8%(48/83)、72.3%(60/83)、67.5%(56/83),見圖1～6。

圖1 p53在食管癌細(xì)胞中低表達(dá) ×100

Fig 1 p53 was weakly expressed in esophageal carcinoma cell ×100

圖2 p53在食管癌細(xì)胞中高表達(dá) ×100

Fig 2 p53 was highly expressed in esophageal carcinoma cell ×100

圖3 Ki- 67在食管癌細(xì)胞中低表達(dá) ×100

Fig 3 Ki- 67 was weakly expressed in esophageal carcinoma cell ×100

圖4 Ki- 67在食管癌細(xì)胞中高表達(dá) ×100

Fig 4 Ki- 67 was highly expressed in esophageal carcinoma cell ×100

圖5 PCNA在食管癌細(xì)胞中低表達(dá) ×100

Fig 5 PCNA was weakly expressed in esophageal carcinoma cell ×100

圖6 PCNA在食管癌細(xì)胞中高表達(dá) ×100

Fig 6 PCNA was highly expressed in esophageal carcinoma cell ×100

2.3 p53、Ki- 67、PCNA表達(dá)與食管癌患者臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

p53、Ki- 67、PCNA的表達(dá)水平與食管癌患者性別、年齡、侵犯部位、腫瘤長(zhǎng)度等各臨床病理因素?zé)o關(guān)(P>0.05)，而三者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的高表達(dá)率均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。p53與Ki- 67在低分化組患者的高表達(dá)率高于中、高分化組患者(P<0.05)，p53與PCNA在食管癌Ⅲ期患者中的高表達(dá)率高于Ⅰ期和Ⅱ期患者(P<0.05)。見表 1。

表1 p53、Ki- 67、PCNA與食管癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系 例

Tab 1 Correlation of p53,Ki- 67,PCNA expression and the clinical characteristics of 83 esophageal patients cases

注：括號(hào)中為所占百分比

2.4 p53、Ki- 67、PCNA表達(dá)與放療后近期療效的相關(guān)性

采用Spearman等級(jí)分析方法對(duì)p53、Ki- 67、PCNA和食管癌近期療效的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示:p53、Ki- 67、PCNA的表達(dá)高低與放療近期療效相關(guān)(r=0.271、- 0.229、- 0.246,P<0.05)。p53低表達(dá)組中CR率(48.6%)高于高表達(dá)組(29.1%)，Ki- 67高表達(dá)組CR率(41.7%)高于低表達(dá)組(26.1%)，PCNA高表達(dá)組CR率(42.9%)高于高表達(dá)組(25.9%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 p53、Ki- 67、PCNA表達(dá)與放療后近期療效的相關(guān)性 例

Tab 2 Correlation of p53，Ki- 67，PCNA expression and radiotherapy effect cases

2.5 p53、Ki- 67、PCNA與食管癌患者生存時(shí)間的關(guān)系

83例食管癌患者3年總生存率為39.8%。用Kaplan- Meier進(jìn)行生存分析顯示p53低表達(dá)組食管癌患者3年總生存率57.14%，高表達(dá)組3年總生存率27.08%，兩者比較差異顯著(log- rank檢驗(yàn),P<0．05)。Ki- 67、PCNA蛋白高表達(dá)組和低表達(dá)組對(duì)食管癌患者3年總生存率無顯著差異(log- rank檢驗(yàn)，P>0．05)。見圖7～9。

3 討 論

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，腫瘤基因的表達(dá)檢測(cè)與預(yù)測(cè)臨床療效及預(yù)后的關(guān)系成為近年來研究的熱點(diǎn)。

p53作為腫瘤抑制基因，在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA合成抑制、受損DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。有研究[5]表明，腫瘤組織中p53 蛋白過表達(dá)大多數(shù)情況下意味著 p53 基因突變失活為癌基因。本研究顯示 p53蛋白高表達(dá)率為57.8%,其在低分化、臨床分期的Ⅲ期、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌中陽性表達(dá)率較高，充分說明 p53 高表達(dá)預(yù)示著腫瘤的侵襲力、轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)，臨床病理分期較晚，預(yù)后較差，與雷蕾等[6- 8]的報(bào)道一致。細(xì)胞周期的變化會(huì)影響腫瘤細(xì)胞凋亡和對(duì)輻射的敏感性，腫瘤細(xì)胞對(duì)射線最敏感的期限是G1/S期交界點(diǎn)，而進(jìn)入S期后放療敏感性就會(huì)下降，S晚期敏感性最低。p53基因負(fù)向調(diào)控細(xì)胞分裂和增殖的作用，主要是將腫瘤細(xì)胞阻滯在G1/G0期，如果發(fā)生突變，因不能阻止細(xì)胞由G1期向S期過渡而導(dǎo)致細(xì)胞多數(shù)進(jìn)入S期，放療敏感性下降。余輝等[5]指出，p53基因突變可降低對(duì)輻射的敏感性，p53蛋白陽性者對(duì)放療的敏感性低。本研究結(jié)果顯示p53表達(dá)和食管癌放療近期療效之間有一定相關(guān)性，p53高表達(dá)組食管癌患者放療近期療效差；Kaplan- Meier法生存分析發(fā)現(xiàn)p53低表達(dá)組食管癌患者3年總生存率為57.14%、p53高表達(dá)組為27.08%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此 p53表達(dá)不僅適合作為判斷食管癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲力、轉(zhuǎn)移力的生物學(xué)指標(biāo)，而且可作為放療敏感性及預(yù)后預(yù)測(cè)的新指標(biāo)。

圖7 p53不同表達(dá)組食管癌患者的生存分析

Fig 7 Survival analysis of different p53 expression in esophageal patients

圖8 Ki- 67不同表達(dá)組食管癌患者的生存分析

Fig 8 Survival analysis of different Ki- 67 expression in esophageal patients

圖9 PCNA不同表達(dá)組食管癌患者生存分析

Fig 9 Survival analysis of different PCNA expression in esophageal patients

Ki- 67 作為一個(gè)敏感的細(xì)胞增殖標(biāo)志物，在所有處于細(xì)胞增殖周期的細(xì)胞核中表達(dá)，但在細(xì)胞靜止期G0期不表達(dá)。有研究表明，Ki- 67表達(dá)高低與腫瘤的分化程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[9]。本研究中 Ki- 67在83例食管癌患者中高表達(dá)率為72.3%，食管癌低分化者中Ki- 67的高表達(dá)率明顯高于高、中分化者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者 Ki- 67 的表達(dá)明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。有研究[10]表明,Ki- 67高表達(dá)的食管癌患者放療療效越好，這可能與放射線對(duì)增殖期細(xì)胞殺傷力較大有關(guān)，本研究結(jié)果與此一致，高表達(dá)組放療有效率(88.3%)高于低表達(dá)組(65.2%)。生存分析Ki- 67 高、低表達(dá)組患者3年生存率未顯示出顯著差異。提示Ki- 67高表達(dá)的食管鱗狀細(xì)胞癌中腫瘤細(xì)胞增殖活性高，有較強(qiáng)的侵襲力和惡性程度，同時(shí)放射線對(duì)其有較高敏感性，但影響食管癌生存的因素較多，Ki- 67還不能用于預(yù)后判斷。

PCNA為 DNA 聚合酶 δ 的輔助蛋白，參與細(xì)胞增殖過程中 DNA 的復(fù)制，反映細(xì)胞的增殖活性，可作為判斷細(xì)胞增殖狀態(tài)的一項(xiàng)指標(biāo)。在腫瘤及許多增生性病變中 PCNA 的表達(dá)顯著增加，本研究顯示食管癌組織中PCNA高表達(dá)率67.5%，且與食管癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)。Okuno等[11]對(duì) 65 例食管鱗癌單純放射治療患者的放射治療前活檢標(biāo)本進(jìn)行PCNA 和 Ki- 67 指數(shù)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn), 兩指數(shù)與放射治療患者的局部控制率呈正相關(guān)。有研究員[12]對(duì)食管癌病人術(shù)前的活檢標(biāo)本進(jìn)行 PCNA 和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGFR)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PCNA 和 EGFR 同時(shí)陰性的患者對(duì)放療和化療幾乎無反應(yīng)。張麗珍等[13]研究結(jié)果顯示，高 PCNA 指數(shù)組較低 PCNA 指數(shù)組的治療有效率、局部控制率和生存率均高(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示PCNA蛋白的表達(dá)與放療近期療效相關(guān)，高表達(dá)組近期有效率(89.3%)高于低表達(dá)組(66.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與前述其他研究結(jié)果基本一致。但是生存分析結(jié)果顯示,PCNA高表達(dá)組與低表達(dá)組患者生存率比較無顯著差異?？紤]本研究為回顧性分析，Ki- 67和PCNA未顯示出生存差異可能同隨訪時(shí)間短有關(guān)。

總之，作為生物標(biāo)志物，p53、Ki- 67和PCNA對(duì)預(yù)測(cè)食管鱗癌的惡性程度和放療敏感性是有利的，3個(gè)協(xié)同檢測(cè)可能優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)。此外，p53還在評(píng)估食管癌患者預(yù)后方面顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)，可作為判斷食管癌預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)之一。

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(本文編輯：周蘭波)

Expression of p53，Ki- 67 and PCNA in esophageal squamous cell carcinoma and correlation with radiotherapy effect and prognosis

YANG Yan1,2,WEI Shu- zhen2,DU Yun- xiang2,ZHANG Chuang2

(1.BengbuMedicalcollege,Bengbu233000,China;2.DeprtmentofOncoloy,No.82HospitalofPeople’sLiberationArmySubsidiary,BengbuMedicalcollege,Huai’an223001,China)

Objective:To explore the expression of p53， Ki- 67 and proliferating cell nuclear antigen(PCNA) in esophageal squamous cell carcinoma and its relation with radiotherapy effect and prognosis. Methods: Eighty- three esophageal carcinoma patients who underwent esophageal radiotherapy in our hosiptal were analyzed. Expressions of p53,Ki- 67and PCNA were detected by immunohistochemistry, and its relation with clinicopathologic features, radiotherapy effect and survival rate of esophageal carcinoma patients was analyzed. Results: The positive expression rates of p53,Ki- 67and PCNA were 57.8%,72.3%and 67.5%, respectively. The expressions of p53,Ki- 67and PCNA in different gender，age，tumor position and size had no statistical differences(P>0.05).p53 was related to the tumor differentiation degree, clinical stage,lymph node metastasis and radiotherapy effect(P<0.05).Ki- 67 was related to the tumor differentiation degree,lymph node metastasis and radiotherapy effect (P<0.05). PCNA was related to the clinical stage,lymph node metastasis and radiotherapy effect (P<0.05).Three years overall survival rates of patients in low and high p53 expression groups were 57.14% and 27.08%,respectively. Conclusion: p53， Ki- 67 and PCNA can be used as the predictive markers for judguing malignant degree and radiosensitivity of esophageal carcinoma.p53 will be a useful marker for evaluating the prognosis of esophageal carcinoma.

esophageal carcinoma; p53; Ki- 67; proliferating cell nuclear antigen; radiosensitivity

2016- 09- 05

2016- 12- 10

南京軍區(qū)醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新重點(diǎn)課題(12Z09)

楊艷(1990-)，女，安徽阜陽人，在讀碩士研究生。E- mail:yangyan1521212@163.com

韋淑貞 E- mail:weiwei8222@163.com

楊艷,韋淑貞,杜云翔,等.p53、Ki- 67、PCNA的表達(dá)與食管鱗癌放療近期療效及預(yù)后的關(guān)系[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(2):155- 161.

R735.1; R815

A

1671- 6264(2017)02- 0155- 07

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.005