郭 瑞，王立勛，何婉雯,張康聰

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖人民醫(yī)院麻醉科，廣東中山 528415)

兩種靜脈麻醉藥物配伍的安全窗比較*

郭 瑞，王立勛，何婉雯,張康聰△

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖人民醫(yī)院麻醉科，廣東中山 528415)

目的 比較地佐辛與芬太尼分別復(fù)合丙泊酚行靜脈全身麻醉(全麻)時(shí)的安全窗。方法 選擇擬在靜脈全身麻醉下行無痛宮腔鏡手術(shù)的患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為丙泊酚復(fù)合芬太尼組(PF組)、丙泊酚復(fù)合地佐辛組(PD組)，每組40例。測(cè)定每組抑制體動(dòng)及抑制呼吸的半數(shù)有效濃度(EC50)，同組內(nèi)兩EC50間的差值視為安全窗，統(tǒng)計(jì)比較兩組安全窗的寬度，并記錄患者術(shù)前基礎(chǔ)(T0)、血藥濃度達(dá)穩(wěn)定(T1)、切皮(T2)、切皮后5 min(T3)、術(shù)畢拔管(T4)時(shí)的平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)。結(jié)果 PD組安全窗寬度明顯高于PF組(P<0.05)。PD組T1～3時(shí)刻的MAP及HR明顯高于PF組(P<0.05)。結(jié)論 地佐辛復(fù)合丙泊酚行靜脈全身麻醉時(shí)，在抑制呼吸和體動(dòng)反應(yīng)間的安全窗更寬，安全性優(yōu)于芬太尼。

地佐辛；芬太尼；丙泊酚；靜脈全麻；安全窗

靜脈全身麻醉(簡(jiǎn)稱全麻)基本要求是抑制體動(dòng)反應(yīng)，但部分患者抑制體動(dòng)反應(yīng)的麻醉劑量也會(huì)抑制呼吸，本研究定義抑制呼吸和抑制體動(dòng)反應(yīng)的藥物半數(shù)有效濃度(EC50)間的階差為安全窗，擬觀察比較地佐辛與芬太尼分別復(fù)合丙泊酚行靜脈全麻時(shí)的安全窗，以為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇擬在靜脈全麻下行無痛宮腔鏡手術(shù)的患者80例，年齡25～35歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<30 kg/m2，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，一般情況良好，無心動(dòng)過緩或Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯，心、肺、肝、腎功能未見明顯異常，術(shù)前預(yù)測(cè)無困難氣道，無長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜藥物史。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將80例患者分為丙泊酚復(fù)合芬太尼組(PF組)、丙泊酚復(fù)合地佐辛組(PD組),每組40例。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均被詳細(xì)告知并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食、不用術(shù)前藥。入室后，面罩吸氧，監(jiān)測(cè)心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、脈搏氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG),開放外周靜脈通道。

1.2.2 麻醉方法 (1)鎮(zhèn)痛藥物一次性負(fù)荷量給予：PD組術(shù)前首先靜脈注射地佐辛(批號(hào)：12042621，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)0.15 mg/kg，PF組則靜脈注射芬太尼1.00 μg/kg。(2)鎮(zhèn)靜藥異丙酚安全窗測(cè)定：所有患者使用內(nèi)嵌Mash藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的CP-700型TCI靶控輸注泵(北京思路高醫(yī)療科技有限公司)靶控輸注(TCI)丙泊酚(批號(hào)：10FD7246，北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)。序貫測(cè)定丙泊酚引起患者術(shù)中體動(dòng)反應(yīng)消失和呼吸出現(xiàn)抑制[1]的半數(shù)有效濃度(EC50)。第1例患者目標(biāo)血藥濃度設(shè)定為3.00 μg/mL，前1例患者有效則下1例減少1個(gè)濃度梯度，前1例患者無效則下1例增加1個(gè)梯度，兩相鄰患者靶控濃度比值為1.20，依此類推，術(shù)中若出現(xiàn)呼吸抑制，給予面罩正壓通氣予以糾正處理，并將該患者仍記錄為呼吸抑制陽性。

1.2.3 數(shù)據(jù)與計(jì)算方法 分別計(jì)算各組丙泊酚抑制體動(dòng)反應(yīng)及引起呼吸抑制的EC50，并計(jì)算每個(gè)EC50的95%可信區(qū)間(CI)，并繪制兩組抑制體動(dòng)反應(yīng)及引起呼吸抑制的丙泊酚血藥濃度曲線。PF組抑制體動(dòng)反應(yīng)及引起呼吸抑制EC50的95%CI分別以D1、D2表示，PF組安全窗即為(D1-D2)，PD組抑制體動(dòng)反應(yīng)及引起呼吸抑制EC50的95%CI分別以E1、E2表示，PD組安全窗即為(E1-E2)。EC50及95%CI根據(jù)Dixon法[2]計(jì)算：

lgEC50=Σnlogχ/Σn

(1)

(2)

總體EC50的95%CI的對(duì)數(shù)值=(lgEC50-1.96×SlgEC50，lgEC50+1.96×SlgEC50)

(3)

各對(duì)數(shù)值取反對(duì)數(shù)即得EC50及其95%CI。未抑制體動(dòng)反應(yīng)/未抑制呼吸的患者例數(shù)(r)和抑制體動(dòng)反應(yīng)/抑制呼吸的患者例數(shù)(s)，計(jì)算丙泊酚濃度的對(duì)數(shù)(x)、該濃度下的患者合計(jì)數(shù)(n)、抑制體動(dòng)反應(yīng)/抑制呼吸的有效率(p)和相鄰濃度對(duì)數(shù)的差值(d)。

1.2.4 呼吸循環(huán)參數(shù)監(jiān)測(cè) 記錄患者術(shù)前基礎(chǔ)(T0)、血藥濃度達(dá)穩(wěn)定(T1)、切皮(T2)、切皮后5 min(T3)、術(shù)畢拔管(T4)時(shí)的MAP、HR。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者丙泊酚安全窗比較 PF組芬太尼作用下丙泊酚安全窗為0.089 2～1.109 6 μg/mL，平均(0.599 4±0.510 2)μg/mL。PD組地佐辛作用下丙泊酚安全窗為1.135 4～2.047 0 μg/mL，平均(1.591 2±0.455 8)μg/mL。PD組安全窗寬度顯著高于PF組(t=7.248 4，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者EC50及EC的95%CI比較(n=40,μg/mL)

a：P<0.05，與PF組比較。

圖1 PF組丙泊酚血藥濃度曲線

2.2 兩組患者丙泊酚血藥濃度曲線及各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR比較 兩組抑制體動(dòng)反應(yīng)及引起呼吸抑制的丙泊酚血藥濃度曲線見圖1、2。兩組患者T0、T4時(shí)刻的MAP、HR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PD組T1～3時(shí)刻的MAP、HR明顯高于PF組(P<0.05)，見表2。

圖2 PD組丙泊酚血藥濃度曲線

時(shí)間點(diǎn)PF組MAP(mmHg)HR(次/分)PD組MAP(mmHg)HR(次/分)T095.14±4.1284.25±4.1296.32±5.1186.24±6.15T176.24±3.0554.32±4.2184.25±4.13a65.32±5.31aT271.31±3.1456.24±5.1382.65±4.15a65.35±5.24aT376.52±4.1658.50±5.2489.54±5.21a67.34±5.26aT492.26±5.1081.75±3.2090.34±6.2581.84±3.21

a：P<0.05，與PF組比較。

3 討 論

藥物的安全窗本是指治療血藥濃度與中毒血藥濃度間的距離窗，安全窗越大，治療濃度下的患者出現(xiàn)中毒反應(yīng)的概率就會(huì)越小，反之中毒反應(yīng)的概率則越大。本研究中，靜脈麻醉的目標(biāo)深度僅是達(dá)到抑制體動(dòng)反應(yīng)的水平，理論上，如果進(jìn)一步加深麻醉不但會(huì)抑制體動(dòng)反應(yīng)還會(huì)引起呼吸抑制，就會(huì)給麻醉管理帶來風(fēng)險(xiǎn)。抑制體動(dòng)反應(yīng)的麻醉深度下，呼吸抑制有一定的發(fā)生率，其高低取決于各種麻醉藥物配伍使用時(shí)的相互作用或藥物本身屬性。本研究定義抑制體動(dòng)反應(yīng)及抑制呼吸間的異丙酚血藥半數(shù)有效濃度階差為安全窗。然后觀察對(duì)比地佐辛或芬太尼分別與丙泊酚配伍使用行無痛宮腔鏡手術(shù)時(shí)的安全窗寬度，為臨床藥物安全配伍提供參考。

本研究顯示PD組安全窗寬度明顯高于PF組。換而言之，PF組抑制體動(dòng)反應(yīng)麻醉劑量下呼吸抑制的發(fā)生率或抑制程度較PD組更為嚴(yán)重，其中一個(gè)原因可能是丙泊酚本身就具有明顯的呼吸抑制作用，該作用主要通過γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 抑制性受體完成[3]，GABA受體主要分A型(GABAA)和B型(GABAB)，丙泊酚通過GABAA開啟氯離子通道，使氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)超極化，并可通過GABAB作用于G蛋白與鉀離子、鈣離子通道耦合，產(chǎn)生突觸前和突觸后抑制[4]。其結(jié)局除了引起循環(huán)抑制外，對(duì)呼吸中樞也會(huì)產(chǎn)生明顯的抑制，導(dǎo)致每分通氣量下降，呼吸頻率降低，潮氣量下降，吸氣時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)長(zhǎng)吸式呼吸，同時(shí)膈神經(jīng)放電明顯減少，甚至出現(xiàn)呼吸暫停[5-6]。另一方面，μ受體激動(dòng)劑芬太尼通過μ1受體作用于脊髓實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛，但其不可避免的μ2受體激動(dòng)帶來的不良反應(yīng)除減少胃腸蠕動(dòng),引起惡心嘔吐外，最重要的是引起明顯的呼吸抑制。芬太尼的μ2受體相關(guān)性呼吸抑制與丙泊酚的GABA受體相關(guān)性呼吸抑制的疊加作用可能加劇了呼吸抑制程度，結(jié)果導(dǎo)致了麻醉中呼吸管理的困難。

PD組，雖然丙泊酚存在呼吸抑制作用，而橋環(huán)氨基四氫萘地佐辛，是阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑[7]，對(duì)κ受體產(chǎn)生激動(dòng)作用，對(duì)μ受體有部分激動(dòng)作用，即表現(xiàn)部分阻斷作用，但不產(chǎn)生典型的μ受體的依賴,可使胃腸平滑肌松弛，減少惡心、嘔吐的發(fā)生率[8]，最重要的是μ2受體激動(dòng)介導(dǎo)的呼吸抑制、機(jī)體僵硬等不良反應(yīng)輕微[9]，與丙泊酚配伍應(yīng)用時(shí)在一定程度上減少了呼吸抑制的發(fā)生率，也減少了惡心、嘔吐的發(fā)生率[10]，這對(duì)靜脈全麻的患者來說，可能會(huì)降低嘔吐誤吸的發(fā)生率。

本研究還觀察到，PF組T1～3時(shí)刻的MAP及HR明顯低于PD組，不過，PF組MAP水平普遍在70 mm Hg以上，這對(duì)維持各臟器灌注尚在可接受范圍。但PF組HR的平均水平均在60次/分以下，心率過慢存在風(fēng)險(xiǎn)，宮腔鏡手術(shù)本身會(huì)引起迷走反射，敏感的患者心率會(huì)更慢而失去控制，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)心臟驟停，故術(shù)中多數(shù)患者需要給予阿托品0.01 mg/kg予以糾正。在鎮(zhèn)靜類麻醉藥物中丙泊酚的循環(huán)抑制較為明顯[11]，在PF組中這種作用與芬太尼μ2受體的減慢心率作用疊加后表現(xiàn)得更加明顯[12]，而PD組在這方面顯然更安全。

總之，復(fù)合丙泊酚行靜脈全麻時(shí)，PD組在抑制呼吸和體動(dòng)反應(yīng)間的安全窗更寬，安全性優(yōu)于PF組。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.029

廣東省中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014A1FC117)。 作者簡(jiǎn)介：郭瑞(1979-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事神經(jīng)外科麻醉研究?！?/p>

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1671-8348(2017)07-0953-03

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