董家琪，張 林，鄧明明

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川瀘州 646000)

抗磷脂綜合征合并嗜血細胞綜合征誤診1例分析

董家琪，張 林，鄧明明△

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川瀘州 646000)

嗜血細胞綜合征(HPS)是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病[1]。HPS主要分為兩型，原發(fā)性HPS為常染色體隱性遺傳病，而繼發(fā)性HPS則主要與感染、腫瘤、免疫介導(dǎo)性疾病等因素相關(guān)[2]。抗磷脂綜合征(APS)合并HPS，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS),屬于繼發(fā)性HPS，在臨床上十分罕見，早期極易被誤診。作者報道本院收治的1例被長期誤診的APS合并HPS患者，并將其誤診原因作一分析。

1 臨床資料

患者，女，28歲，因“反復(fù)右側(cè)中上腹部隱痛不適4+年”于2010年9月收入本院消化內(nèi)科。4+年前患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)中上腹部隱痛，伴持續(xù)發(fā)熱，最高可達39.2 ℃，院外正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET/CT)示肝脾腫大，肝內(nèi)散在大小不等結(jié)節(jié)，顯像劑結(jié)節(jié)樣濃聚，最大放射性濃聚(SUVmax)約4.2，于當?shù)蒯t(yī)院診斷為“肝癌？”。入院時查體，體溫37.8 ℃，肝區(qū)輕度叩擊痛，余無特殊異常。實驗室檢查示白細胞計數(shù)(WBC)8.94×109/L，血紅蛋白(Hb)92 g/L，血小板(PLT)55×109/L，凝血酶原時間(PT)14.9 s，凝血酶原活動度(PTA)56.1%，活化部分凝血活酶時間(APTT)81.6 s，纖維蛋白原(FIB) 1.4 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 87.3 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 57.3 U/L，清蛋白(ALB)20 g/L，鐵蛋白(SF)750 ng/mL，甲胎蛋白(AFP)、乙肝抗體定量檢測及丙肝抗體均陰性。鑒于患者病情復(fù)雜，建議患者行骨髓穿刺檢查。骨穿示三系增生，以紅系比例異常增加為主；可見吞噬型組織細胞，其細胞質(zhì)內(nèi)可見含鐵血黃素顆粒及捕獲的晚幼紅細胞，偶見PLT、成熟紅細胞、中幼紅細胞。綜合患者年齡，無陽性家族史，且基因檢測(如穿孔素基因)未見明顯異常，故診斷為繼發(fā)性HPS。遂轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科，予以丙種球蛋白聯(lián)合地塞米松、保肝等治療后癥狀緩解出院。

出院后患者口服波尼松30 mg，每天2次，并逐漸減量，3個月后停藥。停藥后患者仍反復(fù)感覺右中下腹部隱痛不適，行胃鏡、小腸鏡及結(jié)腸鏡均未見異常。2012年3月患者雙上肢及雙下肢皮膚開始出現(xiàn)潰瘍，反復(fù)于皮膚科門診就診，予以外敷藥物治療后癥狀無明顯緩解。2014年9月患者至本院血液內(nèi)科復(fù)查，骨髓活檢示網(wǎng)織纖維染色(-)，鐵染色(+)。免疫組化染色示CD34、CD117陽性指數(shù)分部為2%、3%，CD235a部分細胞陽性，CD235a陽性率高于髓過氧化物酶(MPO)，CD68小部分細胞陽性，CD61巨核細胞陽性，CD20、CD138少量細胞陽性，散在分布，EB病毒陰性，骨髓中可見核碎片，并見組織細胞吞噬現(xiàn)象。查血Hb 89 g/L，PLT 47×109/L，紅細胞沉降率(ESR)61 mm/h，APTT 124.6 s，F(xiàn)IB 1.4 g/L，鐵蛋白710 mg/mL。考慮到患者病程中出現(xiàn)了皮膚潰瘍，監(jiān)測血糖排除了糖尿病可能，反復(fù)追問病史發(fā)現(xiàn)患者既往有連續(xù)3次不明原因的自然流產(chǎn)史，均發(fā)生在妊娠4～5個月。行EB病毒檢測、優(yōu)生五項檢查(即TORCH檢查)未見明顯異常，自身抗體譜示：抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA)陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陰性，抗磷脂抗體(APL)陽性。結(jié)合以上結(jié)果擬診為APS，遂轉(zhuǎn)入風濕免疫科予以激素、低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林、丙種球蛋白治療。出院4個月后患者復(fù)查APL仍陽性，PLT數(shù)回升，腹痛明顯緩解，故最終確斷為APS合并HPS。隨訪半年，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。

2 討 論

總結(jié)病史，本例病患主要表現(xiàn)為發(fā)熱(>38.5℃)；脾腫大；血細胞減少，累及2個細胞系(Hb<100 g/L，PLT<100×109/L)；低FIB(≤1.5 g/L)；SF≥500 ng/mL；骨髓穿刺有嗜血細胞現(xiàn)象。上述特點符合該病HLH-2004診斷標準[3]。但由于患者最初就診原因為腹痛，檢查提示肝功能損害、血細胞減少、凝血功能異常，PET/CT示肝脾腫大、肝臟有多發(fā)結(jié)節(jié)，SUVmax約4.2，故早期極易誤斷為肝癌。然而，值得注意的是AFP未見升高，行骨穿發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象，因此基本排除了肝臟原發(fā)病可能。針對這個問題，美國血液學(xué)會HLH-2009診斷意見就已經(jīng)指出，若出現(xiàn)持續(xù)高熱、肝脾腫大/肝功能損害、血細減少應(yīng)高度懷疑HPS可能[4]。

APS是一種以APL陽性、PLT減少、血栓形成及反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，常見于青年女性[5]。APL主要包括抗心磷脂抗體(ACL)和狼瘡抗凝物(LA)。除流產(chǎn)外，APS中約有50%的患者還可在病程中出現(xiàn)皮損，如網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍壞死、斑狀萎縮等。本例病患最初治療后仍反復(fù)出現(xiàn)腹痛，并出現(xiàn)皮膚潰瘍。結(jié)合其有連續(xù)3次不明原因的孕10周以上的自然流產(chǎn)史，與兩次APL陽性(間隔4個月以上)，APTT延長不伴有出血傾向，故最終確診為APS征合并HPS。本例患者的腹痛也可以用腹部小血管受累合理解釋，雖然未行腹部血管超聲檢查，但胃鏡及腸鏡檢查陰性提示很可能在細小動、靜脈有血栓形成。經(jīng)抗凝等治療后患者腹痛明顯緩解，治療反應(yīng)支持診斷，同時也提示腹痛與APS密切相關(guān)。

HPS病情進展迅速，病死率高，其預(yù)后與原發(fā)病密切相關(guān)，目前尚缺乏有效的治療手段。繼發(fā)性HPS可先治療其原發(fā)病，若無好轉(zhuǎn)再行化療，若化療后疾病仍持續(xù)發(fā)展，再考慮行造血干細胞移植[3]。Gupta等[6]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素及大劑量免疫球蛋白在自身免疫相關(guān)性HPS中效果良好。結(jié)合本例雖然早期即予以丙種球蛋白、激素治療HPS，但因未治療其原發(fā)病，患者病情仍反復(fù)，聯(lián)合抗凝治療后癥狀改善迅速。

分析本例的誤診原因如下：(1)對于主訴為長期慢性腹痛病者，臨床醫(yī)生只常規(guī)考慮了消化系統(tǒng)常見的感染性疾病和腫瘤等病因，而本例患者行PET/CT示肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)，也對本病的早期診斷造成了一定的誤導(dǎo)。(2)HPS癥狀復(fù)雜，非?？频呐R床醫(yī)師不熟悉其特點，如未能及時完善相關(guān)骨髓穿刺等檢查極易導(dǎo)致漏診誤診，這也就提示臨床上凡出現(xiàn)肝功能損害嚴重、血細胞改變，不能用原發(fā)肝病解釋者都應(yīng)行骨髓穿刺檢查,若高度懷疑者還應(yīng)反復(fù)進行骨髓檢查。(3)APS合并HPS在臨床上并不多見，二者均可引起類似的臨床表現(xiàn)，故同時存在時診斷較困難。APS的臨床表現(xiàn)多樣，雖然本例在病程中出現(xiàn)皮膚潰瘍，但這一現(xiàn)象并未引起臨床醫(yī)師的高度重視。經(jīng)驗尚淺的醫(yī)生缺乏對包括流產(chǎn)、皮膚損害等在內(nèi)的多種非特異性表現(xiàn)的高度警覺性。(4)收集病史不全面，臨床思路不夠開闊，缺乏對涉及多系統(tǒng)疾病的整體認識。

通過本例提醒廣大臨床醫(yī)生提高對HPS及APS的認識，全面收集病史，及早確診治療，避免延誤病情。

[1]Verbsky JW,Grossman WJ.Hemophagocytic lymphohistiocytosis:diagnosis,pathophysiology,treatment,and future perspectives[J].Ann Med,2006,38(1):20-31.

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?篇及病例報道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.050

董家琪(1991-)，在讀碩士研究生，主要從事肝硬化及胰腺炎的診治研究。△

，E-mail:793070544@qq.com。

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1671-8348(2017)07-1007-02

2016-09-30

2016-11-22)