龍錦余

梧州黃埔化工藥業(yè)有限公司

樟腦的藥學(xué)研究進(jìn)展

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樟腦在我國(guó)許多制劑中廣泛使用，如橡膠膏劑、酊劑、軟膏劑等，有除濕殺蟲(chóng)，開(kāi)竅止痛的功效。由樟腦的結(jié)構(gòu)可以知道，樟腦是二環(huán)系的單蔽類(lèi)物質(zhì)，習(xí)慣上又稱(chēng)為茨酮，它是我國(guó)豐產(chǎn)的一種原料物質(zhì)。樟腦有著強(qiáng)烈的樟木氣味和辛辣味道，在醫(yī)藥上主要用于制造強(qiáng)心藥，清涼油，十滴水等；在國(guó)防工業(yè)中主要用于制造無(wú)煙火藥；此外在實(shí)際生活中它常常被用作防姓劑?；诖?，文章就樟腦的藥學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要的分析，希望可以提供一個(gè)有效的借鑒。

樟腦；藥學(xué)；研究進(jìn)展

1.樟腦的常用的制備方法

大多數(shù)天然樟腦是從樟科植物中的精油中提煉而得到的，有的天然樟腦也可以從天然的龍腦氧化脫氫而得到?，F(xiàn)在樟腦的主要合成方法是天然產(chǎn)品的松節(jié)油通過(guò)多步反應(yīng)制得，該方法隨著天然樟腦資源的快速減少將越來(lái)越受到重視。

天然樟腦大部分為為右旋光性，左旋光性產(chǎn)品十分稀少。然而，隨著醫(yī)藥合成以及特殊合成產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，左旋樟腦的需求量越來(lái)越大。雖然松脂資源產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)在也很迅速，但是獲得高旋光松節(jié)油以現(xiàn)在的技術(shù)是很難達(dá)到，并且手性合成方法現(xiàn)在也很不成熟，所以從松節(jié)油出發(fā)，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)制得單一旋光性樟腦還處在研發(fā)過(guò)程中，尚不能進(jìn)行實(shí)際的工業(yè)生產(chǎn)。但是松節(jié)油出發(fā)，合成外消旋的樟腦已經(jīng)研究得較為成熟，現(xiàn)在已經(jīng)大規(guī)模用于工業(yè)生產(chǎn)。合成樟腦 優(yōu)級(jí)松節(jié)油減壓分餾所得a－蒎烯，用偏鈦酸催化劑異構(gòu)成莰烯。經(jīng)分餾所得的純莰烯（凝固點(diǎn)在44℃以上）用冰乙酸等酯化成乙酸異龍腦酯。分餾提純至含酯量達(dá)95%以上，用約45%濃度的氫氧化鈉水溶液和適量二甲苯加壓皂化，反應(yīng)完畢再加入適量二甲苯作溶劑,靜置分層,分離去乙酸鈉后,水洗至中性,得異龍腦二甲苯溶液。以堿式碳酸酮[CuCO3·Cu(OH)2]為催化劑,在180℃使異龍腦脫氫并蒸去二甲苯,最后于212℃進(jìn)行吹風(fēng)升華制得合成樟腦。中國(guó)合成樟腦的規(guī)格分工業(yè)級(jí)和藥用級(jí)兩類(lèi)。工業(yè)級(jí)樟腦粉規(guī)格為熔點(diǎn) 165℃以上，含腦量96%以上：藥用級(jí)能符合各國(guó)藥典規(guī)格。

現(xiàn)在主要的難點(diǎn)在于如何將外消旋的樟腦進(jìn)行拆分，如果在這一點(diǎn)上能夠取得突破，找到成本比較低的拆分方法，那么該方法的應(yīng)用將更加廣泛。

1.1 左旋龍腦的氧化

該方法主要是將左旋龍腦放在一定的環(huán)境中，通過(guò)使用不同的氧化劑優(yōu)化反應(yīng)而得到左旋樟腦。該方法只有一步反應(yīng)，并且反應(yīng)較為容易。但是需要注意的是反應(yīng)過(guò)程中所需要的反應(yīng)條件，所使用的氧化劑、催化劑等不能破壞樟腦的活性中心，否則反應(yīng)就會(huì)失去意義。

根據(jù)氧化試劑的不同主要分為：

1.2 異構(gòu)化、直接酯化法合成樟腦

異構(gòu)法，也叫四步法，即a－蒎烯經(jīng)異構(gòu)化、酯化、皂化和脫氫制得到樟腦，異構(gòu)化常用的催化劑是二氧化欽水合法，即a－蒎烯或茨烯直接水合成異龍腦和龍腦，然后脫氫制得樟腦。直接酯化法，即a－蒎烯直接酯化，再經(jīng)皂化和脫氫而得到樟腦。通常是將優(yōu)級(jí)松節(jié)油經(jīng)精餾提取α-蒎烯(Ⅰ)進(jìn)行異構(gòu)反應(yīng)的。1985年,李世新等在a－蒎烯中加入一定量的副產(chǎn)物(雙戊烯)進(jìn)行異構(gòu)反應(yīng)。反應(yīng)抑制了副產(chǎn)品的生成,有利于莰烯(Ⅳ)的生成,得出松節(jié)油直接異構(gòu)的可行結(jié)果。隨后從幾家樟腦企業(yè)的生產(chǎn)實(shí)踐也得以證明,松節(jié)油直接異構(gòu),節(jié)約了能耗,簡(jiǎn)化了工藝,使反應(yīng)較平穩(wěn),操作易控制,莰烯(Ⅳ)得率提高到83%以上。

酯化法的不足之處在于收率低、使用的溶劑貴、成本高。該方法現(xiàn)在常用來(lái)合成冰片。如果生產(chǎn)樟腦收率和成本等問(wèn)題得到解決。另外使用硫酸作為催化劑會(huì)產(chǎn)生大量廢液，后處理麻煩、產(chǎn)品質(zhì)量差。可以采用離子交換樹(shù)脂或者離子交換膜代替硫酸作催化劑，但是仍還處于研究階段。

1.3 外消旋樟腦的拆分方法合成單一旋光性手性樟腦

在這種方法中采用DIP-CI即(_)或(+)—β一氯化二(3-旅烷基)硼烷來(lái)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分。在此過(guò)程之前首先是消旋樟腦的手性還原，其次在動(dòng)力學(xué)控制下，讓消旋體中的其中的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體發(fā)生選擇性還原，即得到期望的異構(gòu)體，經(jīng)過(guò)純化等后處理后，便可以高收率、高純度得到目標(biāo)產(chǎn)物。

在這個(gè)過(guò)程中，當(dāng)1M消旋的合成樟腦用0.6M DIP-CI左旋體試劑處理時(shí)，將左旋體還原成醇，從而可以得到右旋樟腦。反之即可得到左旋樟腦。此反應(yīng)過(guò)程在常溫下就可以進(jìn)行，而且反應(yīng)時(shí)間只需要數(shù)小時(shí)即可以完成。

2.樟腦丸常用的分析方法

2.1 氣相色譜(GC)法

采用聚乙二醇TPA彈性石英毛細(xì)管柱，F(xiàn)ID檢測(cè)器，柱溫200℃，檢測(cè)溫度260℃，進(jìn)樣口溫度200℃，以萘為內(nèi)標(biāo)，正已烷為溶劑，測(cè)定了虎標(biāo)萬(wàn)金油中樟腦的含量，結(jié)果表明樟腦在0.4～2.8mg/mL范圍內(nèi)，r=0.9999，RSD為0.3%，平均回收率為99.59%。采用CP-Sil5CB毛細(xì)管色譜柱，F(xiàn)ID檢測(cè)器，柱溫280℃，檢測(cè)溫度300℃，進(jìn)樣口溫度210℃，乙酸乙酯為溶劑，外標(biāo)法測(cè)定按摩膏中樟腦、異龍腦與龍腦的含量，結(jié)果表明樟腦在0.0485～0.388mg/mL范圍內(nèi)，r=0.9997，RSD為1.4%，平均回收率為100.5%。

2.2 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)法

采用HP-5(5%苯取代甲基硅酮)膠黏毛細(xì)管柱(0.25 mm× 30 m)，進(jìn)樣口溫度240℃ ，離子源溫度280℃ ，分析不同產(chǎn)地的天然樟腦與合成樟腦的質(zhì)量差異。結(jié)果表明，天然樟腦因制備過(guò)程中混有較多的外來(lái)雜質(zhì)，樣品為略帶灰色的白色結(jié)晶，所含揮發(fā)性雜質(zhì)較少，主要為龍腦;合成樟腦為白色結(jié)晶，含有較多的揮發(fā)性雜質(zhì)。運(yùn)用GC-MS聯(lián)合加壓熱水提取與固相微萃取技術(shù)(PHWE-SPMEGC-MS)，簡(jiǎn)單、快速、有效地測(cè)定菊花中的樟腦、桉葉素與冰片的含量。

2.3 分光光度法

樟腦的紫外吸收峰一般在289 nm處，采用紫外分光光度法，在(289± 1)nm處測(cè)定樟腦霜中樟腦的含量，結(jié)果表明在1.28～ 3.84 mg/mL范圍內(nèi)，r= 0.999 9，RSD為0.4%，平均回收率為101.7%。另外，樟腦同時(shí)在305 nm處有一半峰值，如果陰性對(duì)照液在最大吸收峰有干擾，則利用此性質(zhì)。測(cè)定硫樟腦洗劑中樟腦的含量，結(jié)果顯示在1～ 20mg/mL范圍內(nèi)，r= 0.9991，RSD為1.08%，平均回收率為100.28%。

2.4 紅外吸收光譜測(cè)定

近紅外光譜(NIR)S分析技術(shù)是一種集現(xiàn)代電子技術(shù)、光譜分析技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)于一體的現(xiàn)代光譜分析技術(shù)。它是利用化學(xué)物質(zhì)在近紅外光譜區(qū)域內(nèi)的光譜特性,快速定性或定量測(cè)定樣品中一種或多種化學(xué)成分的物理技術(shù),具有快速、方便、高效、不破壞樣品、成本低等優(yōu)點(diǎn),

3.樟腦的藥學(xué)應(yīng)用

3.1 興奮與強(qiáng)心作用

樟腦皮下注射后能對(duì)抑制狀態(tài)的呼吸中樞、血管運(yùn)動(dòng)中樞及心肌有興奮作用，由于呼吸增強(qiáng)，血循環(huán)量增加，氣管內(nèi)分泌物增多，從而促進(jìn)異物的排除。樟腦吸收后有直接興奮延腦中樞的作用，但對(duì)正常動(dòng)物作用很弱。當(dāng)中樞被抑制時(shí)，注射樟腦，可使呼吸增強(qiáng)，血壓回升。樟腦在體內(nèi)代謝過(guò)程中生成的氧化樟腦，有強(qiáng)心作用，可直接興奮心肌，加強(qiáng)心肌的心縮力，保護(hù)心臟功能。研究樟腦對(duì)兒童機(jī)體心臟血管系統(tǒng)的影響，表明樟腦的強(qiáng)心作用主要表現(xiàn)在心臟機(jī)能活動(dòng)好轉(zhuǎn)、心跳有力、脈搏充盈度增強(qiáng)和動(dòng)脈壓的調(diào)整方面。

3.2 消炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、止咳作用

樟腦涂于皮膚有溫和的刺激及防腐作用。用力涂擦有發(fā)赤作用；輕涂則類(lèi)似薄荷，有清涼感。樟腦具有散腫、活血作用。臨床用含樟腦的清涼油治療新生兒硬腫癥，樟腦酒治療凍瘡。它還有輕度的局部麻醉作用。臨床上用樟腦擦劑有鎮(zhèn)痛、止癢作用。樟腦的鎮(zhèn)痛止癢作用與其可以作用于 TRPV1 通道有關(guān)，Koplas和Bhave 等認(rèn)為樟腦與其他 TRPV1 受體激動(dòng)劑作用相同。Haoxing Xu 等研究認(rèn)為樟腦與辣椒素作用相同，但是起作用更慢且更不完全；樟腦效能更低一些，需要更高的濃度。通過(guò)對(duì)鼠的研究表明樟腦與辣椒素作用是有不同通道區(qū)域介導(dǎo)的，樟腦不能激活對(duì)辣椒素不敏感的雞的 TRPV1 通道。樟腦可以激活 TRPA1，進(jìn)一步證明其可起鎮(zhèn)痛作用。Zhang XF等研究發(fā)現(xiàn)樟腦可阻止高滲溶液（HTS）誘發(fā)的全細(xì)胞電流。高滲溶液（HTS）誘發(fā)的通道開(kāi)發(fā)僅見(jiàn)于 TRPA1 受體激動(dòng)劑AITC 敏感區(qū)域。Jordt SE 等研究認(rèn)為樟腦激活 TRPV1 通道是通過(guò)不同于芳香草醛的機(jī)制，在 TRPV1 通道激動(dòng)劑中，樟腦具有獨(dú)特的強(qiáng)脫敏性能。

3.3 促滲作用

樟腦與薄荷腦對(duì)尼莫地平均有促滲作用，薄荷腦的促滲時(shí)滯明顯短于樟腦，兩者合用，促滲效果有一定的提高。DL- 樟腦與 L- 薄荷腦可明顯提高水楊酸甲酯的裸鼠皮膚滲透率，并可以抑制體內(nèi)和體外水楊酸甲酯的水解。樟腦的皮膚滲透效果取決于其制劑形式，水凝膠制劑形式的樟腦比油膏制劑形式的樟腦有更好的角質(zhì)層滲透效果。3%的樟腦與 3% Azone 對(duì)水楊酸和氟脲嘧啶均有明顯的促滲作用，樟腦可作為透皮促進(jìn)劑。研究 6 種不同的促滲劑[丙二醇、月桂氮卓酮、檸烯、水楊酸甲酯、含 10%薄荷腦的丙二醇、含 10%樟腦的丙二醇對(duì)西替利嗪體外經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果顯示，除丙二醇和水楊酸甲酯外，其余幾種促滲劑對(duì)西替利嗪體外經(jīng)皮滲透都有顯著的促進(jìn)作用（P ＜0.01），樟腦可以作為促滲劑用于西替利嗪經(jīng)皮吸收制劑。健康志愿者前臂內(nèi)側(cè)皮膚蒼白試驗(yàn)表明，樟腦本身不引起皮膚蒼白反應(yīng)，但是明顯增加醋酸曲安西龍所致的皮膚蒼白反應(yīng)，其增強(qiáng)作用具有劑量依賴(lài)關(guān)系，提示樟腦對(duì)醋酸曲安西龍有促進(jìn)透皮的作用。

結(jié)束語(yǔ)

樟腦雖具有興奮、消炎、抗菌等作用，且在醫(yī)藥上可用作防腐劑、局部麻醉劑、驅(qū)風(fēng)劑和強(qiáng)心劑等，然而其對(duì)卵巢、睪丸、神經(jīng)、肝臟、心臟、胎兒和孕婦均表現(xiàn)出明顯毒性，在毒理上，樟腦主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)呼吸麻痹導(dǎo)致死亡，其中毒癥狀為抽搐、昏迷、嘔吐、呼吸麻痹和癲癇。因此，在使用的過(guò)程中應(yīng)當(dāng)加以注意。

[1]肖艷紅，徐巧巧. 樟腦酒混合液預(yù)防皮膚壓瘡效果觀察[J]. 護(hù)理實(shí)踐與研究，2013，06:125.