高娟妹，阮杭澤，祁羨杰，鄭晶娜，郭 霞，沈萬華

(杭州師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江省器官發(fā)育與再生技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310036)

BTEX對動(dòng)物發(fā)育的影響

高娟妹，阮杭澤，祁羨杰，鄭晶娜，郭 霞，沈萬華

(杭州師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江省器官發(fā)育與再生技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310036)

BTEX是苯、甲苯、乙苯和三種二甲基苯異構(gòu)體的合稱.BTEX不僅對環(huán)境造成污染，而且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能有一定的毒副作用.本文主要從BTEX的研究背景以及其對動(dòng)物神經(jīng)發(fā)育的影響進(jìn)行闡述；圍繞模式動(dòng)物小鼠、斑馬魚以及非洲爪蟾展開介紹，綜述BTEX處理對這些模式動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)育以及形態(tài)和行為的作用，探討B(tài)TEX神經(jīng)毒性作用的內(nèi)在機(jī)制，為相關(guān)疾病的預(yù)防和機(jī)制研究提供參考.

BTEX;模式生物;神經(jīng)毒性;形態(tài)學(xué);行為學(xué)

1 BTEX及常用的模式生物

苯、甲苯、乙苯和鄰、間、對二甲苯統(tǒng)稱為BTEX化合物，是芳烴家族的重要組成部分.BTEX為揮發(fā)性有機(jī)溶劑，不溶于水，已經(jīng)成為工業(yè)生產(chǎn)、組織化學(xué)和生化反應(yīng)等不可缺少的一類溶劑，大量用于醫(yī)藥、香料、油墨等的生產(chǎn)原料[1-3].BTEX的大量使用，對全球的環(huán)境問題造成了嚴(yán)重的威脅，在化工石油、焦化油以及工業(yè)廢水中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)BTEX化合物的存在.研究表明，BTEX影響人類健康，長期暴露在煉油廠、加油站等污染環(huán)境中可能會(huì)引發(fā)眼睛發(fā)炎、頭痛、哮喘等癥狀，嚴(yán)重的會(huì)造成白血病和多發(fā)性骨髓瘤等疾病[4-6].BTEX化合物會(huì)影響水生生物的生長發(fā)育，是環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)用作檢測污染程度的優(yōu)先指標(biāo)之一[7]，也用于研究生物降解和修復(fù)能力的研究[3，8].

在BTEX中，二甲苯的應(yīng)用最為廣泛.中國已成為世界最大的二甲苯生產(chǎn)和消費(fèi)國，產(chǎn)量占全球20%左右，消費(fèi)量占全球30%左右，對全球二甲苯生產(chǎn)及其下游產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展具有舉足輕重的影響[9].行為學(xué)和電生理實(shí)驗(yàn)表明，耳毒性會(huì)導(dǎo)致不可逆的聽力受損[10-12].人類或動(dòng)物長期暴露在二甲苯和乙苯的混合物中會(huì)導(dǎo)致聽力和神經(jīng)系統(tǒng)受損[13-15]，接觸乙苯或二甲苯的老鼠易產(chǎn)生耳毒性，影響神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)功能[16].吸入高濃度揮發(fā)性苯類物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致長期昏迷或急性死亡[17-18].

在對BTEX毒性研究中應(yīng)用較為廣泛的模式動(dòng)物是小鼠、斑馬魚和非洲爪蟾.小鼠是和人類親緣關(guān)系比較接近的哺乳動(dòng)物，其基因組與人類很相似[19]，是生物醫(yī)學(xué)中廣泛使用的模式生物.斑馬魚是研究脊椎動(dòng)物器官發(fā)育和人類疾病的重要遺傳學(xué)模式動(dòng)物之一[20]，其顯著優(yōu)勢在于體外受精且胚胎透明，可在體視解剖鏡下觀察，成熟周期短，便于大量繁殖[21].非洲爪蟾在胚胎發(fā)育毒性研究中具有代表性，遺傳背景清楚，且易于操作，世代周期短，便于飼養(yǎng)和繁殖.其蝌蚪和成體均生活在水中，容易吸收水體中外源性激素或其他化合物[22-23].在生命科學(xué)研究中利用模式生物建立動(dòng)物模型，對揭密生命現(xiàn)象本質(zhì)，探索疾病產(chǎn)生機(jī)制和治療方案，以及開展功能基因組研究都具有非常重要的意義.

2 使用模式動(dòng)物研究BTEX對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性

中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受到毒性物質(zhì)侵襲會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)短暫可逆或長期不可逆的損害，最終導(dǎo)致癲癇、認(rèn)知功能障礙和心腦血管疾病.神經(jīng)毒理學(xué)研究方法通常是通過建立動(dòng)物模型來觀察和檢測多項(xiàng)毒性指標(biāo)，比如生化指標(biāo)、組織病理結(jié)果和臨床癥狀等，這些指標(biāo)在靈敏度和特異性方面存在許多局限性.結(jié)合神經(jīng)行為學(xué)和電生理等現(xiàn)代生物技術(shù)，可以深入研究神經(jīng)毒副作用機(jī)制與功能影響[24]：具有神經(jīng)發(fā)育毒性的化學(xué)污染物可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和鈣平衡等多種途徑，引起神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的損傷[25]，比如甲基汞、多氯聯(lián)苯和某些重金屬等[26].

目前，在苯及其同系物對神經(jīng)發(fā)育毒性的研究中，使用最多的模式動(dòng)物是小鼠.因?yàn)樾∈蟮陌l(fā)育過程以及神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能與人類接近，神經(jīng)發(fā)育毒性的研究和人類更有可比性.近年來，斑馬魚和非洲爪蟾胚胎作為研究神經(jīng)發(fā)育[27-31]和毒理學(xué)研究的模型受到了廣泛應(yīng)用[32].有大量研究表明，多氯聯(lián)苯等化學(xué)污染物對非洲爪蟾的早期神經(jīng)發(fā)育具有明顯的抑制作用，但這些有毒性化合物對非洲爪蟾潛在的毒性作用機(jī)制尚不清楚[16].通過檢測蝌蚪神經(jīng)元形態(tài)和行為學(xué)指標(biāo)，研究化合物對神經(jīng)毒性的作用機(jī)制，有非常廣泛的應(yīng)用前景.

3 BTEX對神經(jīng)發(fā)育毒性的影響

3.1 胚胎毒性

有研究表明，BTEX對動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生致畸致死作用.通過形態(tài)和毒理學(xué)研究，可以直觀觀察BTEX對動(dòng)物產(chǎn)生的毒性效應(yīng).在對斑馬魚胚胎發(fā)育毒性研究中發(fā)現(xiàn)，由于甲苯在水溶液中的分散性較低，甲苯較少進(jìn)入胚胎或幼魚體內(nèi)，產(chǎn)生的毒性較低，而若有助溶劑DMSO存在，則可促進(jìn)斑馬魚胚胎及幼魚對甲苯的吸收，最終產(chǎn)生非常明顯的毒性效應(yīng).甲苯復(fù)合物可顯著抑制斑馬魚胚胎的正常發(fā)育，造成胚胎發(fā)育遲緩及畸變率、死亡率增加，可明顯觀察到心包腫脹、卵黃水腫和尾巴彎曲[33].

非洲爪蟾和斑馬魚胚胎在麝香二甲苯溶液(400 mg/L)中處理11 d會(huì)降低20%的生存率，同時(shí)會(huì)對胚胎發(fā)育產(chǎn)生明顯的抑制作用[34]，主要表現(xiàn)為胚胎重量減輕、黑色素細(xì)胞發(fā)育不全、孵化延遲和體長縮短.研究還發(fā)現(xiàn)，斑馬魚胚胎的苯吸收率顯著高于非洲爪蟾，這可能與溶液在胚胎體內(nèi)的擴(kuò)散效率有關(guān).苯的同系物對胚胎產(chǎn)生的毒性作用也有差別，甲苯、乙苯或二甲苯處理胚胎96 h，LC50分別為77.5、31.0和34.8 mg/L，說明乙苯對斑馬魚的毒性最大，其次是二甲苯，最后是甲苯[35].各溶劑毒性效應(yīng)與BTEX的溶液濃度成正比，且在死亡魚體腮部有明顯充血現(xiàn)象[35].在哺乳動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠暴露在濃度為1000～2000 ppm的BTEX中，會(huì)導(dǎo)致小鼠胚胎重量減輕，對小鼠生長發(fā)育產(chǎn)生致畸作用[36].

3.2 行為學(xué)

動(dòng)物暴露在有毒化合物中，容易對神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)合成，突觸傳遞和突觸連接造成損害，影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能.神經(jīng)毒性評價(jià)不僅可以通過生化和分子生物學(xué)技術(shù)來檢測，而且還可以通過相對簡單的行為學(xué)測試，從而研究有毒化合物引起的神經(jīng)發(fā)育功能性障礙.從這個(gè)行為學(xué)層次來講，幾種模式動(dòng)物的行為學(xué)研究各有優(yōu)劣.

3.2.1 斑馬魚 通過斑馬魚的行為來測試神經(jīng)發(fā)育毒性的應(yīng)用較為廣泛.斑馬魚作為研究神經(jīng)發(fā)育毒性的模式動(dòng)物具有很大優(yōu)勢：體型小，早期外表形態(tài)便于觀察，神經(jīng)元也易于標(biāo)記和長時(shí)程追蹤.通過觀察斑馬魚運(yùn)動(dòng)軌跡的變化來分析運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元以及相關(guān)組織器官損傷情況.早期主要表現(xiàn)為逃避反應(yīng)，可用于篩選產(chǎn)生神經(jīng)毒性的藥物或化合物[37]，為進(jìn)一步研究神經(jīng)發(fā)育毒性的作用機(jī)制提供線索.目前已有研究表明，斑馬魚暴露在高濃度BTEX下，會(huì)因失去平衡能力而改變游動(dòng)軌跡，從而在行為上出現(xiàn)劇烈無序、抽搐以及快速游動(dòng)等反?，F(xiàn)象.

3.2.2 小鼠 利用小鼠行為學(xué)檢測學(xué)習(xí)和記憶行為表現(xiàn)，主要包括兩個(gè)方面：一是主動(dòng)回避反應(yīng)，如水迷宮；二是被動(dòng)回避反應(yīng)，如避暗法[38].利用小鼠進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠逃避潛伏期隨著苯濃度和實(shí)驗(yàn)天數(shù)增加而延長，同時(shí)，小鼠在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的游泳時(shí)間明顯減少[39].小鼠主要表現(xiàn)是對目標(biāo)的無效搜索，而苯的吸入使小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力受損，主動(dòng)回避能力減弱，對小鼠神經(jīng)功能造成損傷，并產(chǎn)生了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用[40].BTEX對小鼠的影響還主要表現(xiàn)在生殖毒性、血液系統(tǒng)毒性、骨髓細(xì)胞毒性、以及呼吸系統(tǒng)功能性障礙，其中鄰、間二甲苯對小鼠呼吸道的損傷比對二甲苯更為嚴(yán)重[41].

3.2.3 非洲爪蟾 關(guān)于二甲苯、乙苯等有機(jī)化合物對非洲爪蟾行為學(xué)上的研究涉及較少，但在功能研究上，在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中利用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)，一定濃度的二甲苯和乙苯能選擇性地抑制乙酰膽堿誘發(fā)的離子電流，因此，乙酰膽堿受體的抑制是耳毒性產(chǎn)生過程中的重要指標(biāo)之一[16].苯、乙苯和二甲苯也會(huì)影響NMDA受體的功能[42].NMDA受體是一種興奮性谷氨酸受體，這些揮發(fā)性有機(jī)溶劑可以抑制爪蟾卵母細(xì)胞上表達(dá)的NR1/2B受體，并且該抑制效應(yīng)是快速、可逆轉(zhuǎn)的，具有濃度依賴性.在這些研究的基礎(chǔ)上，可以繼續(xù)深入研究BTEX對非洲爪蟾行為學(xué)的影響，利用爪蟾作為模式生物的優(yōu)勢，揭示BTEX的神經(jīng)發(fā)育毒性和作用機(jī)制.

4 研究展望

用神經(jīng)毒性，行為學(xué)和電生理相結(jié)合的方法檢測化合物的毒副作用已經(jīng)成為生物安全評估的重要手段.BTEX對小鼠、斑馬魚及非洲爪蟾的致畸致死作用和神經(jīng)毒性作用已經(jīng)明確，但對神經(jīng)系統(tǒng)功能影響及內(nèi)在機(jī)制作用有待進(jìn)一步研究，這將會(huì)促進(jìn)人們對這類化合物安全的新認(rèn)識，并采取新的手段預(yù)防或治療因此而造成的傷害.除了BTEX工業(yè)產(chǎn)品對人類的影響之外，一些BTEX成品的使用也可能影響人們的健康.因此，必須加強(qiáng)對BTEX使用的安全評估和監(jiān)管，才能夠更好地減少BTEX對環(huán)境和公眾健康的影響.

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TheImpactsofBTEXonAnimalsGrowth

GAO Juanmei, RUAN Hangze, QI Xianjie, ZHENG Jingna, GUO Xia, SHEN Wanhua

(College of Life and Environmental Sciences, Hangzhou Normal University, Hangzhou 310036, China)

BTEX, which is benzene, toluene, ethylbenzene, and xylenes,not only causes environment pollutions, but also results in the neurotoxicity to the central nervous system. Here, the paper describes the recent research advances about BTEX and the effects of BTEX on animals' neurodevelopment.It also reviews the effects of BTEX on the neurotoxicity, morphology and behaviors using popular animal models such as mouse, zebrafish and xenopus, and discusses the internal mechanism of BTEX neurotoxicity. This review provides the references for the relevant disease prevention and mechanism researches.

BTEX;model organisms;neurotoxicity;morphology;behavior

2016-04-26

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(NSFC 31271176)；國家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目(201510346016)；浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)暨新苗人才計(jì)劃項(xiàng)目(2017R423063)；杭州市“131”中青年人才項(xiàng)目.

沈萬華(1975—)，男，教授，博士，主要從事神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)和可塑性研究.E-mail: shen@hznu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-232X.2017.05.013

Q89

A

1674-232X(2017)05-0522-05