吳吉芹，朱利平

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

·綜述·

球孢子菌病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及診治進(jìn)展

吳吉芹，朱利平

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

球孢子菌病是球孢子菌感染人類(lèi)所致的疾病。傳統(tǒng)認(rèn)為其流行區(qū)域僅限于美洲部分地區(qū)，但隨著全球人口流動(dòng)，非疫區(qū)的輸入性病例報(bào)道日漸增多。一些新近研究也對(duì)其傳統(tǒng)流行病學(xué)觀念提出了挑戰(zhàn)。此外，球孢子菌病的臨床表現(xiàn)多樣，從輕微的自限性呼吸道感染到嚴(yán)重的全身播散性感染均可發(fā)生，給診斷帶來(lái)了很大的困難。因此，盡管中國(guó)并非傳統(tǒng)概念上的球孢子菌病疫區(qū)，國(guó)內(nèi)感染病工作者仍有必要對(duì)其現(xiàn)狀有所了解。本文針對(duì)球孢子菌病的流行現(xiàn)狀及診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

球孢子菌??；流行病學(xué)；診斷；治療

球孢子菌病是一種地方流行性真菌病。傳統(tǒng)認(rèn)為其疫區(qū)僅限于美洲部分地區(qū)，但其他國(guó)家和地區(qū)也有散發(fā)的輸入性病例報(bào)道。我國(guó)報(bào)道的數(shù)十例個(gè)案中，包括輸入性及非輸入性病例。球孢子菌病病原體為球孢子菌(Coccidioidesspp.)。與其他病原性真菌相比，球孢子菌的傳播性和致病性較強(qiáng)，因此在美國(guó)政府制定的潛在危險(xiǎn)生物武器病原體列表中，其是唯一在列的真菌[1]。球孢子菌屬雙相真菌，在環(huán)境中營(yíng)腐生生活，呈菌絲相，表現(xiàn)為分隔成段的有傳染性的關(guān)節(jié)孢子，也稱(chēng)為關(guān)節(jié)菌絲型；在人及動(dòng)物組織中則形成球形厚壁孢子囊，內(nèi)含許多內(nèi)生孢子，也稱(chēng)為孢子型或小球體(spherule)[2]。球孢子菌屬包括C.immitis和C.posadasii，均可致病。C.immitis與C.posadasii在基因組和轉(zhuǎn)錄組水平上有差異，但菌種形態(tài)學(xué)、表型特點(diǎn)和致病性十分相似，因此臨床上一般不加以細(xì)分，統(tǒng)稱(chēng)為球孢子菌[3-4]。

1 發(fā)現(xiàn)史

首例球孢子菌感染病例于1892年由阿根廷報(bào)道，并誤認(rèn)為是一種原蟲(chóng)感染，后來(lái)證實(shí)其病原體為一種真菌[5]。幾十年后，球孢子菌感染的真實(shí)面貌才得到揭示。1929年，一名醫(yī)學(xué)生Chope在斯坦福大學(xué)Dickson教授實(shí)驗(yàn)室接觸球孢子菌培養(yǎng)物后出現(xiàn)胸痛、咳嗽、膿血痰，1個(gè)月后出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)性紅斑。隨后，Dickson等在研究美國(guó)加利福尼亞州圣華金河谷(San Joaquin Valley)的一種地方流行病山谷熱(valley fever)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該病的常見(jiàn)表現(xiàn)(如急性發(fā)熱、胸痛、肺部病灶及遲發(fā)的皮膚結(jié)節(jié)性紅斑)與Chope的癥狀十分相似。Dickson等報(bào)道了5例類(lèi)似患者，并推測(cè)山谷熱可能為球孢子菌感染所致。不久，Smith等在圣華金河谷對(duì)432例山谷熱患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在出現(xiàn)山谷熱癥狀后2～17 d內(nèi)球孢子菌素皮試轉(zhuǎn)陽(yáng)，證實(shí)了球孢子菌感染與山谷熱之間的關(guān)系。

2 流行病學(xué)及變遷

根據(jù)土壤樣本的檢出情況，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為球孢子菌的分布局限于美洲西海岸區(qū)域[1]。在美國(guó)境內(nèi)，C.immitis的分布局限于加利福尼亞州；C.posadasii則主要分布于美國(guó)亞利桑那州南部和西部，流行區(qū)向東延伸至德克薩斯州，北至猶他州，南至墨西哥。美國(guó)早期一項(xiàng)大規(guī)模人群流行病學(xué)研究調(diào)查了88 000人的球孢子菌素皮試結(jié)果，提示球孢子菌素反應(yīng)陽(yáng)性人群也呈現(xiàn)類(lèi)似的地域分布特點(diǎn)。 美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)一項(xiàng)調(diào)查顯示，1998—2011年全美上報(bào)的117 717例球孢子菌病患者中97%來(lái)自亞利桑那州和加利福尼亞州[6]。此外，南美洲的一些國(guó)家，如委內(nèi)瑞拉、阿根廷、巴拉圭、哥倫比亞、玻利維亞等，也有一定發(fā)病率[7]。以上球孢子菌病流行區(qū)多為半干旱氣候，冬季溫和，利于真菌繁殖；夏季炎熱，有助于關(guān)節(jié)孢子的傳播。這些地區(qū)的土壤具有堿性、高鹽、富含有機(jī)物等特點(diǎn)，不利于其他微生物存活，卻有利于球孢子菌的生長(zhǎng)[8]。

盡管球孢子菌病的總體分布情況相對(duì)穩(wěn)定，但流行病學(xué)呈現(xiàn)出一些值得注意的新特點(diǎn)。首先，球孢子菌病的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)；其次，非疫區(qū)國(guó)家輸入性病例報(bào)道增多；最后，非傳統(tǒng)疫區(qū)非輸入性病例出現(xiàn)。

根據(jù)美國(guó)CDC的數(shù)據(jù)，球孢子菌的發(fā)病率在1988年為5.3/10萬(wàn)，隨后逐年上升，至2011年已達(dá)42.6/10萬(wàn)，升高近10倍。另一研究調(diào)查了2000—2012年美國(guó)加利福尼亞州兒童中球孢子菌病的發(fā)病率，結(jié)果提示年發(fā)病率同樣呈升高趨勢(shì)[9]。

美洲以外的國(guó)家中，球孢子菌病輸入病例的報(bào)道也呈增多趨勢(shì)。早在1967年，挪威學(xué)者就報(bào)道了1例球孢子菌病輸入性病例。此后，多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，包括法國(guó)、德國(guó)、波蘭、荷蘭、意大利、土耳其、澳大利亞、韓國(guó)、日本、印度等，均先后報(bào)道了球孢子菌病輸入性病例，這些病例在發(fā)病前均有疫區(qū)旅行或居住史[10-20]。

近期，有國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)1958—2015年中國(guó)地區(qū)球孢子菌病例報(bào)道進(jìn)行了總結(jié)和綜述[21]。令人意外的是，在納入的30例球孢子菌感染病例中，高達(dá)24例(80%)無(wú)明確疫區(qū)接觸史，這一現(xiàn)象對(duì)我國(guó)不是球孢子菌病疫區(qū)的傳統(tǒng)流行病學(xué)觀念提出了挑戰(zhàn)。無(wú)獨(dú)有偶，新近埃及學(xué)者報(bào)道了1例蘇丹裔兒童患播散性球孢子菌病，而該患兒并無(wú)任何疫區(qū)接觸史[22]。在美國(guó)的非流行地區(qū)，盡管大部分球孢子菌病患者有流行區(qū)旅行或居住史，但仍有部分病例并無(wú)明確疫區(qū)接觸史[23-24]。值得注意的是，2010—2011年美國(guó)在遠(yuǎn)離流行區(qū)的華盛頓地區(qū)報(bào)道了3例球孢子菌感染病例，并于當(dāng)?shù)赝寥乐蟹蛛x到球孢子菌菌株，經(jīng)基因測(cè)序鑒定這3例患者的臨床分離株與環(huán)境分離株相同[25-27]。以上研究提示，隨著人類(lèi)活動(dòng)和環(huán)境的變化，球孢子菌的定植區(qū)域可能已超出以往傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)中的北美西南沿海地域，到達(dá)美國(guó)其他地區(qū)，甚至包括中國(guó)在內(nèi)的其他國(guó)家，這有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 臨床表現(xiàn)和易感因素

球孢子菌主要存在于土壤、空氣、水、動(dòng)物皮毛和糞便中，主要經(jīng)呼吸道吸入感染，也可因外傷后經(jīng)皮膚感染而發(fā)病。感染后，50%～60%患者呈無(wú)癥狀隱性感染，40%患者有自限性的感冒或流感樣癥狀，10%患者可發(fā)展為肺炎，<1%患者發(fā)展為播散性感染[28]。

累及肺部的球孢子菌病，根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)可分為急性、播散性和慢性肺炎。急性肺部感染患者常見(jiàn)影像學(xué)表現(xiàn)為肺葉或肺段實(shí)變、多節(jié)段實(shí)變或結(jié)節(jié)性病灶。播散性肺部感染患者則表現(xiàn)為均一的彌漫性粟粒樣病灶。約5%的急性肺部感染進(jìn)一步慢性化，出現(xiàn)結(jié)節(jié)病灶、浸潤(rùn)灶、空洞、胸腔積液等多種表現(xiàn)[29]。感染早期，患者還常出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)性紅斑、多形紅斑及對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)痛等反應(yīng)性癥狀。

播散性感染最常涉及的部位為皮膚、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但實(shí)際上可能累及任何臟器。臨床癥狀因受累臟器而異，可伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、盜汗、體重減輕、肌肉疼痛及疲乏等全身癥狀。嚴(yán)重播散性感染可致感染性休克[22,30]。由于播散性感染臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，容易誤診，尤其是軟組織團(tuán)塊樣病灶極易誤診為惡性腫瘤[31-33]，即使是正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)也難以將兩者完全區(qū)分[34]。

與許多其他感染性疾病一樣，人體對(duì)球孢子菌病的易感性及發(fā)展為慢性肺炎或播散性感染的危險(xiǎn)與其免疫狀態(tài)密切相關(guān)。一些免疫缺陷狀態(tài)，如人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、器官移植、免疫抑制劑(包括細(xì)胞因子拮抗劑)使用等均可增加發(fā)病及播散風(fēng)險(xiǎn)[2]。

此外，不同種族之間發(fā)生播散性感染的風(fēng)險(xiǎn)有明顯差異，非裔人群發(fā)生播散性球孢子菌病的風(fēng)險(xiǎn)約為高加索人種的10倍，而亞裔人種發(fā)生播散性感染的風(fēng)險(xiǎn)則與高加索人種相近。至于種族易感性差異的原因，目前尚不清楚[35]。盡管球孢子菌病的男性發(fā)病率及播散性感染風(fēng)險(xiǎn)高于女性，但孕期女性發(fā)生嚴(yán)重球孢子菌感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[36]。

4 實(shí)驗(yàn)室診斷方法

診斷球孢子菌感染需結(jié)合患者的流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)等綜合考慮。感染的確診依賴(lài)從無(wú)菌體液或組織培養(yǎng)到具有特征性關(guān)節(jié)孢子的絲狀真菌，或病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)特征性的小球體結(jié)構(gòu)。疑診球孢子菌病的臨床標(biāo)本分離培養(yǎng)必須在生物安全2～3級(jí)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。病理學(xué)檢查常用的特殊染色方法包括哥氏六胺銀(Gomori methenamine silver，GMS)、鈣熒光白(calcofluor white，CFW)和過(guò)碘酸希夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色[37]。但培養(yǎng)和病理學(xué)檢查的陽(yáng)性率較低，且病理學(xué)檢查因有創(chuàng)而不能廣泛開(kāi)展，因此還需血清學(xué)手段以輔助診斷。

人體針對(duì)球孢子菌產(chǎn)生的IgM或IgG均無(wú)保護(hù)作用，但對(duì)診斷及患者預(yù)后判斷有重要價(jià)值。目前商品化試劑盒所使用的檢測(cè)方法和檢測(cè)抗體類(lèi)型(IgM或IgG)略有差異。其中酶免疫分析(enzyme immunoassay，EIA)和免疫擴(kuò)散均為定性試驗(yàn)，可同時(shí)檢測(cè)IgM和IgG，敏感性較好，主要用于診斷。補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)(complement fixation test，CF)僅檢測(cè)IgG，敏感性較差，但可定量，可作為療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷指標(biāo)，即CF效價(jià)>1∶32提示播散可能性大，CF效價(jià)下降提示病情好轉(zhuǎn)[36]。值得注意的是，血清學(xué)抗體檢測(cè)僅在流行地區(qū)作為常規(guī)檢測(cè)手段，非疫區(qū)(包括我國(guó))的許多臨床實(shí)驗(yàn)室并不開(kāi)展抗體檢測(cè)，因此輸入性病例的診斷更為困難。

近期有學(xué)者開(kāi)發(fā)了通過(guò)檢測(cè)腦脊液球孢子菌抗原診斷球孢子菌腦膜炎的方法，結(jié)果顯示抗原的靈敏度和特異度分別達(dá)93%和100%，優(yōu)于腦脊液培養(yǎng)(靈敏度7%)和抗體檢測(cè)(靈敏度67%～85%)，對(duì)球孢子菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診斷具有重要價(jià)值[38]。

5 抗真菌治療

根據(jù)臨床類(lèi)型不同，球孢子菌病的治療方案差異甚大。輕癥者不需積極治療即可自愈，而重癥者治療難度大、預(yù)后差。由于慢性、播散性感染常遷延不愈，且停藥后復(fù)發(fā)率高，故療程長(zhǎng)達(dá)數(shù)月、數(shù)年，甚至終身。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Disease Society of America，IDSA)2005年發(fā)表了球孢子菌病的治療指南[28]，又于2016年發(fā)表了更新版指南[39]。根據(jù)該指南的推薦意見(jiàn)，對(duì)于免疫正常宿主急性肺部感染，由于一般為自限性病程，故無(wú)需抗真菌治療，只需定期隨訪；而對(duì)于慢性肺部感染、播散性感染或免疫低下患者的感染，則首選唑類(lèi)藥物(氟康唑、伊曲康唑)治療。兩性霉素B治療球孢子菌感染療效確切，但不良反應(yīng)較大，一般不作為首選抗真菌藥物，僅用于以下情況：唑類(lèi)藥物無(wú)法耐受或療效不佳者、嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)病變者、免疫低下且肺部病灶迅速進(jìn)展或肺外播散者。此外，因氟康唑有致畸風(fēng)險(xiǎn)，故孕早期患者推薦使用伊曲康唑或兩性霉素B治療。腦膜炎患者推薦首選氟康唑或伊曲康唑治療，次選其他唑類(lèi)藥物或鞘內(nèi)注射兩性霉素B。

由于球孢子菌病是相對(duì)少見(jiàn)的感染，目前關(guān)于其最佳治療方案的研究證據(jù)尚不充分，迄今僅有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)表，其余研究均為系列案例分析或個(gè)案報(bào)道[40]。治療方面尚存在許多有待探究的問(wèn)題，尤其是目前球孢子菌腦膜炎的治療效果仍不盡人意。Mathisen等在一項(xiàng)回顧性研究中比較了兩個(gè)時(shí)間段球孢子菌腦膜炎患者的治療和預(yù)后，結(jié)果顯示1980年以前(氟康唑尚未上市)患者病死率為39%，而1993年以后盡管大部分患者接受了一線藥物氟康唑治療，病死率仍高達(dá)40%，并未下降[41]。此外，伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等較新的抗真菌藥物對(duì)球孢子菌病的療效尚不完全明確，雖已有個(gè)案和小規(guī)?；仡櫺苑治鎏崾具@些藥物可能有效，但仍有待更多臨床研究確認(rèn)[42-44]。

6 實(shí)驗(yàn)室暴露的預(yù)防與處理

球孢子菌培養(yǎng)物的意外暴露是引起感染的重要方式，即使是非疫區(qū)的實(shí)驗(yàn)室也可能從輸入性病例標(biāo)本中培養(yǎng)到球孢子菌，因此微生物實(shí)驗(yàn)室需對(duì)此提高警惕。2016年的IDSA指南中專(zhuān)辟了一節(jié)，涉及實(shí)驗(yàn)室暴露的預(yù)防及暴露后的處理流程[39]。重要的預(yù)防措施包括：所有絲狀真菌培養(yǎng)物均必須在生物安全柜內(nèi)方可打開(kāi)，當(dāng)臨床醫(yī)師疑診球孢子菌病時(shí)，應(yīng)及時(shí)告知微生物實(shí)驗(yàn)室人員。一旦實(shí)驗(yàn)室暴露發(fā)生，應(yīng)迅速撤離人員。對(duì)可能污染的空間，需先行封鎖，再進(jìn)行消毒滅菌處理。對(duì)所有可能暴露的人員進(jìn)行登記，留取基線血樣檢測(cè)抗體，并行球孢子菌素皮試。對(duì)發(fā)生暴露的非孕期人員，給予氟康唑400 mg每日一次口服，預(yù)防性治療6周，并觀察隨訪至少6周。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，從球孢子菌病首次報(bào)道至今，100余年來(lái)人們對(duì)其的研究和認(rèn)識(shí)不斷深入，但仍未攻克。目前球孢子菌病的發(fā)病率持續(xù)上升，并已從一個(gè)小范圍的地方流行性真菌病轉(zhuǎn)變成全美洲乃至全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著HIV感染的流行和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)、器官移植和免疫抑制劑使用等特殊人群的球孢子菌感染也成為關(guān)注熱點(diǎn)。輕癥球孢子菌病呈自限性，不需抗真菌治療；而重癥感染，尤其是腦膜炎患者，即使經(jīng)積極抗真菌治療，病死率仍居高不下。未來(lái)研究需著眼于球孢子菌病的防控及探索更有效的治療方案。我國(guó)球孢子菌病病例中，既有輸入性病例，也有大量疑似本土發(fā)生的病例。因此，一方面應(yīng)對(duì)輸入性病例有足夠的警惕性，另一方面有必要針對(duì)本土病例居住區(qū)的環(huán)境菌株進(jìn)行調(diào)查，以解答我國(guó)是否為球孢子菌病另一潛在疫區(qū)的重要問(wèn)題。

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. ZHU Liping, E-mail: zhulp@fudan.edu.cn

Recent advances in epidemiology, clinical manifestations, diagnosis and treatment of coccidioidomycosis

WU Jiqin, ZHU Liping

DepartmentofInfectiousDiseases，HuashanHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200040,China

Coccidioidomycosis, an infection caused byCoccidioidesspp., is traditionally recognized as an endemic fungal disease mainly restricted in part of North America. However, imported cases in non-endemic areas are increasingly reported, indicating a paradigm shift on the epidemiology of coccidioidomycosis. The clinical manifestations of coccidioidomycosis vary significantly, ranging from mild self-limited upper respiratory infection to severe disseminated ones, leading a challenge for the diagnosis of the disease. Although China is not an endemic area of coccidioidomycosis, it is important for domestic healthcare providers to stay alert of the disease. This review aims to summarize the current advances in the epidemiology and clinical aspects of coccidioidomycosis.

Coccidioidomycosis; Epidemiology; Diagnosis; Treatment

朱利平

2016-11-10)