張 勇，于國(guó)華，王世波，李全國(guó)

（濰坊市第二人民醫(yī)院，山東 濰坊 261041）

1 固有免疫

Toll樣受體（TLRs）作為一種模式識(shí)別受體，可以特異性的識(shí)別出病原體分子模式（PAMPs），經(jīng)下游信號(hào)通路激活核因子（NF）-κB，激發(fā)出趨化因子及細(xì)胞因子，使免疫細(xì)胞對(duì)受感染的器官和部位進(jìn)行浸潤(rùn)與活化，即在激活天然免疫中扮演著重要角色，而且還有利于獲得性免疫。Shimizu等通過(guò)研究表明，來(lái)自MP 的F0F1ATP合酶b亞基（MPN602）屬于二酰脂蛋白的一種，它能經(jīng)過(guò)TLR1、TLR2及TLR6誘導(dǎo)人體炎癥反應(yīng)發(fā)生。MP的脂蛋白MPN611和MPN162（又稱(chēng)之為NALP1與N-ALP2）能經(jīng)過(guò)TLR1與TLR2激活NF-κB，可以看出MP中存在三酰脂蛋白。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞都或多或少的表達(dá)TLRs。存在于肺泡里中的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和支氣管血管附近含有大量漿細(xì)胞的淋巴細(xì)胞炎癥是MPP最為明顯的病理特點(diǎn)，中性粒細(xì)胞是致使急性炎癥出現(xiàn)的重要細(xì)胞，倉(cāng)鼠MMP急性期支氣管肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞占了大多數(shù)，之后漸漸被淋巴細(xì)胞所替代。經(jīng)過(guò)研究表明，盡管MP對(duì)肺部感染中性粒細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)移到感染的地方，然而將中性粒細(xì)胞進(jìn)行消除以后發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)MP的清除并沒(méi)有發(fā)生改變，反而從呼吸道清除的速度會(huì)發(fā)生加快，這表明中性粒細(xì)胞并不會(huì)對(duì)MP清除起作用。當(dāng)MP進(jìn)入呼吸道后，中性粒細(xì)胞會(huì)聚集于感染處并發(fā)生活化，在這個(gè)過(guò)程中釋放出髓過(guò)氧化物酶之類(lèi)的酶，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，對(duì)器官造成損傷。

在清除MP上，巨噬細(xì)胞區(qū)別于中性粒細(xì)胞可發(fā)揮明顯作用，巨噬細(xì)胞通過(guò)MP表面的TLR識(shí)別特異性抗原，會(huì)激活MyD88-NF-κB信號(hào)通路，從而將肺部的MP清除出去。從中可以看出，TLR和MyD88是影響巨噬細(xì)胞作用發(fā)揮的重要因素，因此其失效或減少都會(huì)對(duì)MP清除效果造成影響。TH1類(lèi)細(xì)胞因子對(duì)巨噬細(xì)胞的清除效果具有促進(jìn)作用，免疫功能的正常與否也會(huì)影響巨噬細(xì)胞對(duì)MP的清除效果。通過(guò)研究表明，巨噬細(xì)胞對(duì)MP清除效果的發(fā)揮與SPA與NO水平密切相關(guān)。但是，過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)形成器質(zhì)性損害。經(jīng)小鼠實(shí)驗(yàn)可知，對(duì)其早先接種MP后會(huì)提高肺部巨噬細(xì)胞TLR-2水平，小鼠第二次感染后會(huì)導(dǎo)致更劇烈的肺部炎癥癥狀，

2 特異性免疫

2.1 細(xì)胞免疫

各種免疫細(xì)胞處于綜合穩(wěn)定狀態(tài)有利于免疫系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，若這種穩(wěn)定狀態(tài)被破壞即會(huì)產(chǎn)生免疫紊亂，不僅會(huì)喪失原有的病原體抵御功能，還會(huì)對(duì)破壞人體器官的健康情況。CD3+T淋巴細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞成熟的表現(xiàn)，體現(xiàn)了其活化的程度；CD4+T淋巴細(xì)胞有利于T、B淋巴細(xì)胞應(yīng)答；CD8+T淋巴細(xì)胞能夠清除已感染細(xì)胞，抑制非已抗原引起的免疫應(yīng)答。TH細(xì)胞可分為T(mén)H1和TH2兩種。前者分泌INF-γ、IL-2等促炎因子，提高對(duì)炎癥細(xì)胞的毒性殺傷能力，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。后者分泌IL-4、IL-5、IL-6等細(xì)胞因子，幫助產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。現(xiàn)階段常用INF-γ活性體現(xiàn)TH1細(xì)胞功能，IL-4活性體現(xiàn)TH2功能，通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子的檢測(cè)來(lái)了解機(jī)體免疫情況。MPP存在TH1/TH2比不平衡的問(wèn)題，但是哪種細(xì)胞為致病因素當(dāng)前仍未確定。抑制Th細(xì)胞能夠緩解MP引發(fā)的肺部疾病癥狀，同時(shí)缺少CD8+T細(xì)胞會(huì)提高肺部疾病的嚴(yán)重程度。經(jīng)研究表明，MPP發(fā)病過(guò)程中TH2扮演了重要角色，而TH1細(xì)胞則有利于MP感染與過(guò)度炎癥的抑制。Koh等發(fā)現(xiàn)患有MPP的幼兒支氣管肺泡灌洗液中INF-γ沒(méi)有發(fā)生改變，IL-4卻出現(xiàn)了明顯提高，因此IL-4/INF-γ之比會(huì)相應(yīng)的出現(xiàn)增高，這反映出MP感染后呈TH2細(xì)胞免疫反應(yīng)。但是，Tanaka等通過(guò)對(duì)MPP患者進(jìn)行sIL-2R和IL-18水平的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，TH1細(xì)胞因子的作用較為突出；并通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)后提出機(jī)體在MP感染后會(huì)出現(xiàn)一個(gè)從TH1到TH2為主的免疫反應(yīng)過(guò)渡期。

2.2 體液免疫

研究表明，體液免疫與MP的慢性感染有關(guān)。Roifman等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)低丙種球蛋白血癥患者對(duì)MP的敏感性較高，表明體液免疫有助于提高M(jìn)P感染抵抗能力。機(jī)體在感染MP后會(huì)分泌特異性抗MP抗體來(lái)抵抗MP的感染，但是這種免疫抵抗能力不強(qiáng)，可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體清除MP不徹底，致使二次感染或長(zhǎng)時(shí)間攜帶。在機(jī)體感染MP的初期會(huì)產(chǎn)生IgM抗體，出現(xiàn)時(shí)間往往在4～5天內(nèi)，但是持續(xù)時(shí)間會(huì)1～3個(gè)月左右。在臨床診療上，單次抗MP-IgM抗體滴度大于等于1∶160即可考慮MP感染；急性或恢復(fù)期抗MP-IgG抗體滴度呈4倍或更高時(shí)即可診斷為MP感染。MP抗原結(jié)構(gòu)跟人體的心、肝、腎等的多個(gè)部位的抗原結(jié)構(gòu)相同，可以助其躲避宿主細(xì)胞的清除，促進(jìn)人體分泌抗體，導(dǎo)致交叉免疫現(xiàn)象，引發(fā)多種肺外炎癥表現(xiàn)。

2.3 細(xì)胞因子

MP感染下呼吸道后會(huì)誘使上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多類(lèi)細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-4等，通過(guò)這些因素對(duì)免疫細(xì)胞的活化可形成過(guò)度免疫炎癥反應(yīng)，融入MPP發(fā)病過(guò)程之中，加劇MPP病情，甚至破壞機(jī)體組織，導(dǎo)致嗜血細(xì)胞綜合癥。Koh等發(fā)現(xiàn)患有MPP的幼兒支氣管肺泡灌洗液中INF-γ沒(méi)有發(fā)生改變，IL-4卻出現(xiàn)了明顯提高，因此IL-4/INF-γ之比會(huì)相應(yīng)的出現(xiàn)增高，這反映出MP感染后呈TH2細(xì)胞免疫反應(yīng)。Tanaka等通過(guò)對(duì)MPP患者進(jìn)行sIL-2R和IL-18水平的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，TH1細(xì)胞因子的作用較為突出；Esposi-to等研究表明伴有喘息的急性MP患兒IL-5水平高于對(duì)照組的健康幼兒。Matsuda等研究發(fā)現(xiàn)，耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的MP患兒血清中IFN-γ，IP-10以及IL-6水平相較于對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)敏感的幼兒高。Kurai等實(shí)驗(yàn)表明，感染MP的小鼠，其肺泡灌洗液中的IL-17，KC，IL-6，TNF-α及IL-4指標(biāo)提高，同時(shí)多次感染MP小鼠比只接受一次MP感染的小鼠有明顯升高，且前者肺部炎癥反應(yīng)更加劇烈。Salvatore等將小鼠分為敲除了IL-12的小鼠與未敲除IL-12的小鼠兩種，并對(duì)兩者進(jìn)行了MP感染，并在感染后的2、4、7天進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明前者M(jìn)P感染程度顯著低于后者，同時(shí)其肺部組織病理評(píng)分與氣道通暢性都優(yōu)于后者[1]。除此之外，Salvatore還對(duì)小鼠進(jìn)行了IL-12的鼻內(nèi)接種，結(jié)果為MP清除效果放緩，肺部損害加重，證明IL-12與MPP病情存在密切關(guān)聯(lián)。在MPP的致病和發(fā)病過(guò)程中細(xì)胞因子始終扮演者重要角色，通過(guò)對(duì)其展開(kāi)更深入的研究有助于MPP致病機(jī)制的揭示。

隨著MPP發(fā)病人數(shù)的不斷攀升，相關(guān)的重癥雜癥日益增多，通過(guò)研究其發(fā)病機(jī)理可幫助臨床上有效識(shí)別MPP并進(jìn)行針對(duì)性診治，以遏制病情的發(fā)展趨勢(shì)，促進(jìn)患兒早日康復(fù)并減少由此帶來(lái)的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有利于我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，滿(mǎn)足人民醫(yī)療衛(wèi)生需要。

[1]章雪芹,魏 澄,王 棟,等.遺傳性耳聾基因篩查在新生兒聽(tīng)力篩查中應(yīng)用研究[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2016,(3):273-275.