陳文波，金晴昊，綦宇軒，符志楊，曲有樂，關麗萍

（1.浙江海洋大學食品與醫(yī)藥學院，浙江舟山 316022；2.浙江海力生制藥有限公司，浙江舟山 316021）

鹽酸托莫西?。ˋtomoxetine Hydrochloride），化學名為 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽。商品名為Strattera，是由美國Lilly公司開發(fā)用于治療兒童注意缺陷多動障礙的非興奮型藥物，用于患兒的療效與呱醋甲酯相當，2002年獲得美國FDA批準，2003年在美國正式上市[1-4]。鹽酸托莫西汀也用于治療抑郁癥患者，其選擇性強，膽堿能副作用相對較小，其療效與經(jīng)典抗抑郁三環(huán)類藥物相當，但其不良反應明顯小于三環(huán)類抗抑郁藥物，具有較高的耐受性和安全性[5-7]，上市后受到患者和醫(yī)生的青睞。因此，開發(fā)簡單、合理、高純度及高產(chǎn)率的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝具有重要的現(xiàn)實意義。

鹽酸托莫西汀制備有很多種方法，適用于實驗制備的有不對稱合成法[8-9]，此種方法使用的催化劑相對價格比較昂貴，另外，所使用的原料或采取的合成方相對難以獲得，因此，只適用于實驗室研究。文獻也報道了其他制備方法，如，奚倬勛等[10]以1-苯丙醇為起始原料，采用氯化亞砜（SOCl2）氯代、經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺（NBS）溴代、然后再與2-甲基苯酚進行醚化反應、與單甲胺胺化反應、利用L-（+）-扁桃酸進行手性拆分、最后通入干燥的氯化氫成鹽，經(jīng)歷了六步反應，制備鹽酸托莫西汀，總收率約為16.4%。何曉強[5]采用以苯乙酮為起始原料，甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛經(jīng)曼尼希反應、在硼氫化鉀做催化劑還原、再與二碳酸二叔丁酯進行氨基保護、再進行Mitsunobu反應、加稀鹽酸去保護基，最后與（S）-（+）-扁桃酸反應拆分，此反應也是經(jīng)過六步得到目標化合物，總收率約6.8%。沙野等[11]以苯乙酮、甲醛和甲胺為起始原料，按Mannich反應得到N-甲基-苯甲?；野符}酸鹽，經(jīng)過硼氫化鉀鈉催化劑還原，然后加入二氯亞砜進行氯代，在加入鄰甲基苯酚進行氧烷基化反應、用L-（+）-扁桃酸進行拆分和與干燥HCl成鹽得到目標化合物，整個反應也經(jīng)歷了6步制備過程。

為了制備開發(fā)合理、簡單、高產(chǎn)率和高純度的，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝路線,在參考國內(nèi)外相關文獻的合成路線基礎上進行了改進，本研究以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，與2-氟甲苯進行成醚反應、采用L-（+）-扁桃酸拆分，最后用干燥氯化氫成鹽，經(jīng)歷3步反應制備得到鹽酸托莫西汀。此合成路線簡單，相對產(chǎn)率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝，合成目標化合物鹽酸托莫西汀。合成路線如圖1。

圖1 鹽酸托莫西汀的合成路線Fig.1 The synthesis route of atomoxetine hydrochloride

1 儀器及化學試劑

精密天平BS323S（賽多利斯科學儀器有限公司），數(shù)字熔點儀WRS-1B（上海精密科學儀器有限公司），全自動旋轉蒸發(fā)儀N-2100（東京理化器械株式會社）；紅外光譜儀FT-IR1730（Bruker公司），溴化鉀壓片；核磁共振光譜儀AV-300（Bruker公司），四甲基硅烷 （TMS）為內(nèi)標；質譜儀HP1100LC/MS（美國惠普公司）。3-甲氨基-1-苯基丙醇，2-氟甲苯，聚乙二醇-6000（PEG-6000），L-（+）-扁桃酸等購于 Sigma公司。N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、KOH等其他試劑均為分析純。

2 實驗部分

2.1 N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的合成

在250 mL圓底燒瓶中，將市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇12 g（0.05 mmol）溶于DMF 100 mL中，常溫攪拌下加入 21 g KOH（0.2 mmol）和 1.32 g PEG-6000（0.000 2 mmol），加熱至 130 ℃，反應 2 h 活化。放冷，緩慢滴入2-氟甲苯12 mL（0.07 mmol），于130℃反應3 h。冷卻至室溫，用80 mL乙酸乙酯萃取5次，而后用50 mL飽和食鹽水洗滌5次，無水硫酸鎂干燥，濃縮乙酸乙酯，乙醇重結晶得紅色透明粘稠液體23.2 g[12-13]。其核磁共振氫譜為：1H-NMR （CDCl3）δ:2.33 （m,2H,-CH2CO）,2.42 （s,3H,-CH3Ph）,2.54 （s,3H,-CH3N）,2.91 （m,2H,-CH2N）,5.31 （t,1H,-CHPh）,6.48-7.61 （m,9H,-PhH）。

2.2 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺-L-（+）-扁桃酸鹽的合成

在 100 mL 圓底燒瓶中依次加入 20 g（25 mmol）N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺、4.0 g（12.5 mmol）L-（+）-扁桃酸和無水50 mL乙醚，室溫下回流5 min，然后冷卻至室溫，補加30 mL乙醚，回流10 h，得白色固體，乙醇重結晶，收率84%，測得熔點為124.3～124.7℃[14]（文獻[15]報道熔點為123.0～124.0℃）。其核磁共振氫譜為：1H-NMR （CDCl3）δ:2.05 （m,2H,-CH2CO）,2.17 （s,3H,-CH3Ph）,2.51（s,3H,-CH3N）,2.78（m,2H,-CH2N）,4.89 （s,1H,-CHCOOH）,5.08 （t,1H,-CHPh）,6.51-7.66 （m,14H,-PhH）。

2.3 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽的制備

將R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺-L-（+）-扁桃酸鹽（2 g）溶于 2 mol/L 的 NaOH 溶液20 mL溶解中，室溫攪拌反應1 h，加入無水乙醚30 mL萃取3次，濃縮部分乙醚，再用30 mL水和飽和食鹽水（30 mL）分別萃取2次，無水硫酸鎂干燥過夜。通入干燥的氯化氫氣體至飽和，pH值達到3以后，停止反應。放入冰箱放置 12 h。過濾，得白色固體，乙酸乙酯重結晶得1.4 g，產(chǎn)率84.1%，測得熔點為165.6～167.9℃（文獻[16]熔點166～169℃）。其經(jīng)過IR，H-NMR，C-NMR和MS分析，確定其結構是目標化合物。光譜數(shù)據(jù)如下：1H-NMR（CDCl3,300 MHz）:δ 2.31 （s,3H,-PhCH3）,2.48 （s,2H,-CH2）,2.60 （s,3H,-NCH3）,3.20 （t,2H,-CH2）,5.41 （dd,1H,-PhCH）,7.69-7.42 （m,9H,-Ph-H）,9.78 （s,1H,-NH）;13C-NMR（CDCl3,75 MHz）:14.7,33.1,36.8,46.4,79.8,119.4,124.3,125.8,126.4,126.7,128.5,128.8,129.1,129.7,130.5,138.9,155.7.IR （KBr）cm-1:1686,1440,1261.MS m/z 292 （M+1）.

3 結果與討論

第一步成醚反應是關鍵的一步，此反應有兩個影響因素：（1）在強堿性條件下使羥基形成親核性比較強的氧負離子；（2）親核取代反應的溶劑問題，一般是在非質子極性溶劑中進行。因為此反應是由游離的氧負離子進攻2-氟甲苯中與氟相連的碳原子。在非質子極性溶劑中，可以使陰離子裸露出來，陽離子能被溶劑化，氧負離子的濃度提高，親核取代反應比較容易進行，產(chǎn)率比較高。為此，筆者選擇了DMF作為溶劑，并對其他因素的影響進行了探討。

3.1 2-氟甲苯用量對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率影響

為了提高N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的收率，筆者討論了2-氟甲苯加入量，2-氟甲苯加入比例見表1，反應時間為5 h，反應溫度為130℃，PEG-6000催化劑用量為0.000 2 mmol。

表1 2-氟甲苯用量對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的影響Tab.1 Effect of 2-fluoromethxylbenzene amount for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

表1結果顯示，2-氟甲苯的加入量影響收率，當加入量為1:1時，反應不徹底，有一部分3-甲氨基-1-苯基丙醇沒有反應完；2-氟甲苯的加入量在一定比例下達到最高收率，為1.5:1，當繼續(xù)增加其量時，收率不再提高。為此，3-甲氨基-1-苯基丙醇與2-氟甲苯最佳比為1.5:1。

3.2 KOH加入量對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響

在第一步反應中，成醚反應中要在強堿性催化下使3-甲氨基-l-苯基丙醇形成負氧離子，然后與2-氟甲苯發(fā)生親核取代反應。因此，KOH的加入堿的量對親核取代反應有很大的影響。KOH加入量見表2，反應溫度為控制在130℃，反應時間為5 h，PEG-6000為催化劑，其加入量控制為0.000 2 mmol。

表2 KOH對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響Tab.2 Effect of KOH amount for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

由表2可知，堿與3-甲氨基-1-苯基丙醇最佳投料比為5:1，得到的N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率相對最高。

3.3 PEG-6000對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響

成醚反應中，強堿一般使用固體NaOH或KOH，本研究采用的是KOH與3-甲氨基-1-苯基丙醇進行的非均相反應。此反應一般在非質子極性溶劑中進行，在此反應中使用DMF作為溶劑，其對陰離子不會被溶劑化，而是促進陽離子溶劑化，但這樣其陰離子濃度不是全部被溶劑化游離出來。為了促進氧負離子濃度加大，使其的裸露程度增加。有機合成上一般采用冠醚為催化劑，如十八冠醚等，但冠醚作催化劑因其價格相對比較貴，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)，在此反應中采用具有與冠醚類似的性質的PEG-6000作為催化劑。為了加快親核取代反應的進行的速度，在此研究中探討了相轉移催化劑PEG-6000加入量對整個產(chǎn)率的影響。PEG-6000作為催化劑，加入PEG-6000后縮短了反應時間，提高了反應收率。相轉移催化劑PEG-6000對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺影響見表3，反應溫度控制在130℃，反應時間為5 h。

表3 催化劑PEG-6000用量對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺影響Tab.3 Effect of catalyst PEG-6000 amount for N-methyl-3-phenyl-3- （2-methylphenoxy）amphetamine

由表3結果可知，加入0.000 2 mmol PEG-6000使產(chǎn)率相對最高，隨著PEG-6000加入量增加，產(chǎn)率有所下降，為此選0.000 2 mmol PEG-6000為催化劑量。

3.4 反應溫度對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影響

反應溫度對成醚反應具有一定的影響，在此反應中，重點探討了溫度對醚化反應及產(chǎn)物收率的影響，結果見表4，催化劑PEG-6000為0.000 2 mmol，反應時間為5 h。

表4 溫度對N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺Tab.4 Effect of reaction temperature for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

由表4可知，溫度對于醚化反應的影響相對比較大，當加熱溫度低于100℃時，反應進行的比較慢，我們也嘗試了延長反應時間，但是產(chǎn)物收率也不高；當溫度為130℃左右，產(chǎn)率相對最高。隨著溫度增加，副產(chǎn)物也增加，而且反應液的顏色也隨著加深，對反應不利。

3.5 拆分和成鹽反應

在第一步成醚反應，此反應的有一小部分原料3-甲氨基-1-苯基丙醇未反應完，也是主要的雜質，如果提純不徹底的話，會影響鹽酸托莫西汀制備的純度。在第一步醚化反應后得到的產(chǎn)物為外消旋體，為了得到R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺中間體，在第二步反應中采用在乙醚作為溶劑，用L-（+）-扁桃酸進行拆分，得到比較純的R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基） 丙胺-L-（+）-扁桃酸鹽，而且產(chǎn)率也相對比較高。最后一步在無水乙醚溶液中，通入干燥的氯化氫氣體，便產(chǎn)生大量的白色固R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽，HCl的通入量以檢測pH為3即可，總收率為75%，純度為99%。

4 結論

（1）成鹽酸鹽時，通干燥的氯化氫時，用pH試紙檢測反應液的pH值，pH值達到3即可停止反應，在反應液瓶的下方加些冰塊，30 min便可完成生成鹽酸托莫西汀，而且產(chǎn)品比較純，收率相對比較高。

（2）本研究以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，經(jīng)過與2-氟甲苯成醚、L-（+）-扁桃酸拆分及干燥的氯化氫成鹽3步反應制備了鹽酸托莫西汀，總收率為75%。此反應條件溫和，操作簡單，反應中所使用的化學試劑廉價易得，制備工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

（3）此制備中間體N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺，采用非質子溶劑DMF和KOH體系中，用聚乙二醇-6000作為相轉移催化劑，以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，與2-氟甲苯進行醚化反應，在130℃下反應5 h，縮短了醚化反應時間，而且合成產(chǎn)率高，成本低，也適應于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]RAVISHANKAR V,CHOWDAPPA S V,BENEGAL V,et al.The efficacy of atomoxetine in treating adult attention deficit hyperactivity disorder （ADHD）:A meta-analysis of controlled trials[J].Asian J Psychiatry,2016,24:53-58.

[2]OHTOMO Y.Atomoxetine ameliorates nocturnal enuresis with subclinical attention-deficit/hyperactivity disorder[J].Pediatr Int,2017,59（2）:181-184.

[3]REED V A,BUITELAAR J K,ANAND E,et al.The safety of atomoxetine for the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder:A comprehensive review of over a decade of research[J].CNS Drugs,2016,30（7）:603-628.

[4]NAGASHIMA M,MONDEN Y,DAN I,et al.Acute neuropharmacological effects of atomoxetine on inhibitory control in ADHD children:a fNIRS study[J].Neuroimage Clin,2014,6:192-201.

[5]何曉強.抗抑郁藥鹽酸托莫西汀的合成新工藝[J].中國藥學雜志,2010,45（14）:1 104-1 106.

[6]TODOR I,POPA A,NEAG M,et al.Evaluation of the potential pharmacokinetic interaction between atomoxetine and fluvoxamine in healthy volunteers[J].Pharmacology,2017,99（1/2）:84-88.

[7]O'KEEFFE S M,THOME J,COOGAN A N.The noradrenaline reuptake inhibitor atomoxetine phase-shifts the circadian clock in mice[J].Neuroscience,2012,201:219-230.

[8]GAO Y,SHARPLESS K B.Asymmetric synthesis of both enantiomers of tomoxetine and fluoxetine[J].J Org Chem,1988,53（17）:4 081-4 084.

[9]CASTELLI E,MONACO G,MANTOVANI S,et a1.Praess for the optical resolution and recycling of tom oxetine[P].US:2006009530.2006.

[10]奚倬勛,吳范宏,張 俊,等.抗抑郁藥鹽酸托莫西汀的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2005,15（5）:282-284.

[11]沙 野,趙茂爽,王繼新.托莫西汀的合成探究[J].化學工程與裝備,2011（7）:6-7.

[12]李愛軍,靳淑委,段 穎,等.消旋托莫西汀的合成研究[J].河北科技大學學報,2008,29（4）:328-331.

[13]錢祥均,方 正,楊 照,等.鹽酸托莫西汀合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43（4）:317-319.

[14]ROSKELL N S,SETYAWAN J,ZIMOVETZ E A,et al.Systematic evidence synthesis of treatments for ADHD in children and adolescents:indirect treatment comparisons of lisdexamfetamine with methylphenidate and atomoxetine[J].Curr Med Res Opin,2014,30（8）:1 673-1 685.

[15]MISNER J.Racemization process[P].US:4777291,1988-12-11.

[16]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部附錄ⅥC[M].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.