朱云程,李國海

·綜述·

注意缺陷多動障礙患者大腦結(jié)構(gòu)和執(zhí)行功能的相關(guān)性探討

朱云程,李國海

本文就注意缺陷多動障礙以及有密切聯(lián)系的臨床共病的大腦環(huán)路與執(zhí)行功能的臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

注意缺陷多動障礙； 腦； 執(zhí)行功能； 共病

注意缺陷多動障礙(Attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是兒童期常見的一種認(rèn)知行為障礙,男孩數(shù)倍于女孩,男女發(fā)病之比為4∶1～9∶1,世界范圍內(nèi)的流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示在兒童精神疾病中以5.2%的患病率排第一[1]。該類障礙可伴發(fā)認(rèn)知損害,特殊的運動和語言發(fā)育延遲也很常見。神經(jīng)心理缺陷在ADHD中廣泛存在,如執(zhí)行功能缺陷,其缺陷范疇覆蓋包括反應(yīng)抑制、工作記憶、延遲滿足、計劃組織能力、狀態(tài)調(diào)整、設(shè)置轉(zhuǎn)換等神經(jīng)心理損傷[2]。不但ADHD的執(zhí)行功能缺陷已得到證實,而且這些缺陷也廣泛出現(xiàn)在其他兒童少年期精神障礙中。這些發(fā)現(xiàn)提示可能ADHD與其他兒童少年期精神障礙的高共病有關(guān)。

1 ADHD和常見共病

ADHD的診斷納入在兒童少年行為和情緒障礙的章節(jié)，已得到國內(nèi)外一致公認(rèn)；同樣也納入該章節(jié)的以行為障礙為主要表現(xiàn)的抽動障礙與ADHD共病概率最高。抽動障礙包括短暫性抽動障礙、慢性運動或發(fā)聲抽動障礙、發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙(Tourette's syndrome,TS)。其中以TS與ADHD共病最具代表性。數(shù)據(jù)顯示60%～80%的TS患兒合并ADHD[3-4],合并情緒障礙的發(fā)病率相對少見。在兒童心理發(fā)育障礙的疾病中,26%的ADHD共病孤獨譜系障礙[5]；在兒童及少年期發(fā)病的強(qiáng)迫性障礙(obsessive-compulsive disorder,OCD)統(tǒng)計中(50%的OCD在兒童青少年時期發(fā)病),25.5%的ADHD患兒合并OCD[6]。另外,共病情緒障礙、品行障礙、對立違抗性障礙、精神發(fā)育遲滯也相當(dāng)普遍[7]。并且疾病的嚴(yán)重性與ADHD共病的嚴(yán)重性和更長的發(fā)作時間和持續(xù)時間相關(guān)。

2 ADHD的神經(jīng)科學(xué)

ADHD病因和發(fā)病機(jī)制不明,目前認(rèn)為是大腦連接網(wǎng)絡(luò)異常所導(dǎo)致的癥狀,可能與某些腦區(qū)的異常連接有關(guān)。ADHD常常不是單獨出現(xiàn),而是以共病的診斷出現(xiàn)。這提示了腦部多區(qū)域或是單區(qū)域功能不良會影響多區(qū)域整合聯(lián)結(jié)。近10年來的探索涉及到很多學(xué)科的理論，其中關(guān)注并且成為研究熱點的領(lǐng)域為神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)相結(jié)合的分支學(xué)科。隨著近來神經(jīng)影像學(xué)的高速發(fā)展,為ADHD的病因和發(fā)病機(jī)制提供了解剖學(xué)成像的證據(jù)。神經(jīng)心理學(xué)是研究腦與心理或腦與行為之間相互關(guān)系的科學(xué),神經(jīng)影像結(jié)合任務(wù)態(tài)的認(rèn)知心理學(xué)研究,可以更好地解釋ADHD的發(fā)病機(jī)制。

2.1 ADHD神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展 在臨床上發(fā)現(xiàn),ADHD逐漸被認(rèn)為是一種神經(jīng)發(fā)育源性疾病,幾乎均在兒童期起病,隨著年齡增大逐漸趨向好轉(zhuǎn)。因此,考慮ADHD的發(fā)病機(jī)制和大腦神經(jīng)纖維的發(fā)育異常或損傷可能相關(guān)。大腦作為一個執(zhí)行的中樞,需要完成復(fù)雜的認(rèn)知、情緒的任務(wù)和調(diào)節(jié),也必須要大腦作為整體的網(wǎng)絡(luò)來完成,而并非單獨某一區(qū)域的結(jié)構(gòu)與功能異常致病。神經(jīng)影像學(xué)對ADHD也大致經(jīng)歷了3個階段：前額葉功能低下假說、額葉-紋狀體假說、皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(cortico-striatal-thalamo-cortical,CSTC)環(huán)路模型假說。

2.1.1 前額葉功能低下假說 假說認(rèn)為ADHD的致病可能是因為前額葉的體積減少和代謝功能異常所致。ADHD的特征性癥狀為注意缺陷和多動,神經(jīng)心理學(xué)上表現(xiàn)為反應(yīng)抑制、工作記憶[8]以及操作能力降低。神經(jīng)影像學(xué)研究初期的ADHD的sMRI研究[9]中關(guān)注全腦的功能和體積的改變,Castellanos等發(fā)現(xiàn)ADHD全腦體積較正常對照組減少3%～5%,并且隨后發(fā)現(xiàn)前額葉、基底節(jié)、胼胝體、頂葉體積異常；國內(nèi)同一時期的研究[10]也證明前額葉和紋狀體的體積減少與反應(yīng)抑制缺陷有關(guān)。早期認(rèn)為,前額葉功能活性低下可能是致ADHD癥狀發(fā)生的主要原因[11]。

2.1.2 額葉-紋狀環(huán)路異常假說 隨著研究的進(jìn)一步深入,發(fā)現(xiàn)ADHD的發(fā)病與額葉和紋狀體結(jié)構(gòu)的功能傳遞異常存在相關(guān),額葉-紋狀體神經(jīng)環(huán)路異常假說被普遍接受。fMRI研究發(fā)現(xiàn)前額葉、側(cè)紋狀體的體積減小[12]。在執(zhí)行應(yīng)用任務(wù)態(tài)fMRI研究[13]發(fā)現(xiàn),ADHD在沖突的任務(wù)中,前額葉、頂葉紋狀體功能功能低下。研究較多的腦區(qū)在腹外側(cè)前額葉、背外側(cè)前額葉、前扣帶回、紋狀體(尾狀核、殼核)。目前的各種神經(jīng)影像學(xué)研究顯示,ADHD與正常對照組相比,可能存在一些腦區(qū)的功能缺陷,ADHD的病理基礎(chǔ)可能與異常的神經(jīng)環(huán)路有關(guān),尤其在皮質(zhì)、紋狀體、丘腦區(qū)域。該時期的研究顯示ADHD患兒的額葉-紋狀體體積和功能低下存在相關(guān),提示額葉-紋狀環(huán)路異常在ADHD發(fā)病中起到重要作用。

2.1.3 CSTC環(huán)路模型假說 CSTC環(huán)路的關(guān)注開始是在TS的研究中,該環(huán)路模型的研究[14]發(fā)現(xiàn)TS患者的額頂葉以及軀體感覺運動皮質(zhì)變薄,同側(cè)前中扣帶皮質(zhì)和紋狀體自身連接增強(qiáng),但是遠(yuǎn)距離連接減弱,提示環(huán)路內(nèi)連接模式發(fā)育不成熟[15]。相關(guān)DTI研究[16]同樣提示在TS的病理生理學(xué)中,基底節(jié)、丘腦的異常起到重要作用。同時期的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)兒童與成人抽動障礙患者的基底節(jié)部位尾狀核體積明顯減小,左側(cè)海馬局部性灰質(zhì)體積增加。對發(fā)聲抽動的fMRI研究發(fā)現(xiàn)抽動障礙患者基底節(jié)和下丘腦區(qū)域激活異常,推測發(fā)聲抽動的發(fā)生與皮質(zhì)下神經(jīng)回路活動調(diào)節(jié)異常有關(guān)。近年來不斷有文獻(xiàn)[17-19]報道CSTC環(huán)路異常在ADHD、OCD中也廣泛存在。以上的共性使神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)研究同時開始關(guān)注ADHD的CSTC環(huán)路異常是否和TS、OCD具有相似的發(fā)病生物基礎(chǔ),并取得了研究進(jìn)展。Xia等[20]發(fā)現(xiàn)ADHD的前額葉、紋狀體、丘腦、海馬容量顯著減少,從而損害了注意和執(zhí)行功能。ADHD相關(guān)的認(rèn)知行為障礙可能不是單獨腦區(qū)的異常致病,而是存在腦內(nèi)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的異常而最終發(fā)病的可能。神經(jīng)環(huán)路連接的前額葉和基底節(jié)受到更高的關(guān)注,該環(huán)路是調(diào)節(jié)反應(yīng)抑制的中樞[21]。一項Meta分析納入了16項功能神經(jīng)影像的研究[22]顯示,額葉功能低下并且影響到前扣帶回、前側(cè)額葉和前額葉下皮質(zhì),相關(guān)區(qū)域也包括基底節(jié),紋狀體和部分頂葉皮質(zhì);證實了CSTC環(huán)路在ADHD起病中的重要假設(shè),環(huán)路的緊密連接在執(zhí)行功能中發(fā)揮重要作用?？傊?在關(guān)注ADHD以及相關(guān)共病中,它們的CSTC環(huán)路的異常激活是導(dǎo)致執(zhí)行功能異常的關(guān)鍵。而在執(zhí)行功能的神經(jīng)機(jī)制的調(diào)控上,CSTC環(huán)路都是參與其中的,但是具體的神經(jīng)機(jī)制上存在著一定的區(qū)別。OCD與額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)的某些區(qū)域代謝活動增強(qiáng)有關(guān),在靜息狀態(tài)和任務(wù)操作狀態(tài)下均如此[18]；相反,ADHD與靜息狀態(tài)和刺激狀態(tài)下額葉紋狀體活動低下有關(guān)[19],這也為執(zhí)行功能任務(wù)設(shè)計提供了一個方向。

任務(wù)設(shè)計與神經(jīng)影像關(guān)系密切。在過去的10年中,MRI經(jīng)常用在ADHD和對照組的解剖差異中,發(fā)現(xiàn)在腦容量上,如前額葉、基底節(jié)均有差異,這為研究ADHD在腦結(jié)構(gòu)中的改變而投射在神經(jīng)心理學(xué)和特殊的表型打下基礎(chǔ)。神經(jīng)心理學(xué)的發(fā)現(xiàn)提示反應(yīng)抑制、延遲滿足和執(zhí)行功能的潛在缺陷廣泛存在于ADHD、TS和OCD中,而在這些假設(shè)的神經(jīng)心理學(xué)缺陷中都和CSTC環(huán)路功能失調(diào)有關(guān)。雖然機(jī)制不明,但是前額葉皮質(zhì)、紋狀體和丘腦的環(huán)路神經(jīng)傳遞系統(tǒng)和神經(jīng)心理學(xué)上述表型缺陷相關(guān)[23]。

2.2 ADHD神經(jīng)心理學(xué)研究進(jìn)展 神經(jīng)心理學(xué)是研究腦與心理或腦與行為之間相互關(guān)系的科學(xué)；神經(jīng)心理測驗是其眾多研究方法中的一種,旨在通過測驗來間接了解大腦不同區(qū)域功能和測量患者在腦損傷時所引起的心理變化特點。傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)理論基本來自對成人腦損傷的研究,但兒童的神經(jīng)心理機(jī)制及其特征與成人有所不同。因兒童大腦功能的分化和其所涉及的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的串聯(lián)與并聯(lián)機(jī)制,更突出體現(xiàn)在當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損時,可通過建立旁側(cè)通路來補(bǔ)償受損功能。如兒童語言中樞受損時,可依靠很強(qiáng)的代償功能建立旁路通路,或可建立新的中樞域以恢復(fù)語言功能。同樣,兒童期各感知覺系統(tǒng)的相互影響與作用,也比成人明顯,一個系統(tǒng)受損時容易罹及另一系統(tǒng)的功能。另外,兒童大腦各系統(tǒng)的發(fā)展是交替出現(xiàn)的,低級中樞的髓鞘化完成早于像額葉類的高級中樞,感覺系統(tǒng)和運動系統(tǒng)的髓鞘化完成早于整合系統(tǒng)。說明此期大腦各系統(tǒng)發(fā)生某種功能障礙時,較難確定是發(fā)育遲緩所致還是器質(zhì)性病變的結(jié)果。兒童期的神經(jīng)心理功能較之成人更具代償性和可塑性,代償機(jī)制下較少形成類似成人腦損傷者所見特定持久性障礙,所以大部分的兒童少年期精神障礙在成年后可以得到自然緩解甚至自愈。須強(qiáng)調(diào)的是,兒童神經(jīng)心理學(xué)檢測及其結(jié)果和解釋也與成人有所不同,測試結(jié)果往往有較大的不確定性和局限性。當(dāng)然,有些腦損傷兒童存在特定的神經(jīng)心理反應(yīng)和有相應(yīng)的神經(jīng)病灶,如ADHD可表現(xiàn)相對特定的神經(jīng)心理反應(yīng),影像技術(shù)也發(fā)現(xiàn)其特定區(qū)域的病變。另一特點是,兒童神經(jīng)心理特征較少獨立表現(xiàn),往往伴隨復(fù)合癥狀出現(xiàn)。

建立神經(jīng)心理學(xué)理論模型的目的是在于探討ADHD以及相關(guān)共病的病因及病理機(jī)制,進(jìn)而指導(dǎo)臨床診斷、治療與康復(fù)。目前關(guān)于ADHD有5種理論模型(延遲轉(zhuǎn)移模型、行為抑制/促進(jìn)模型、抑制模型、認(rèn)知能量模型、執(zhí)行功能模型)中,執(zhí)行功能模型受關(guān)注度最高。

2.2.1 執(zhí)行功能模型 執(zhí)行功能內(nèi)涵復(fù)雜，并涉及到多重高級的認(rèn)知能力，業(yè)界至今無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前執(zhí)行功能的定義是指個體對自己的意識和行為進(jìn)行監(jiān)督和控制的各種操作過程,包括了反應(yīng)抑制、自我調(diào)節(jié)、工作記憶、認(rèn)知靈活和計劃等方面的多種高級認(rèn)知加工過程。目前對ADHD執(zhí)行功能的神經(jīng)心理學(xué)基礎(chǔ)研究,最受到普遍認(rèn)可的、廣泛接受的模型是Barkley[24]基于大量ADHD的執(zhí)行功能不同嚴(yán)重程度缺陷的研究結(jié)果,提出的執(zhí)行功能缺陷模型。該理論模型提出反應(yīng)抑制缺陷是ADHD的核心缺陷,其導(dǎo)致執(zhí)行功能的廣泛受損,從而各種使得ADHD患者在自我控制和目標(biāo)行為中出現(xiàn)紊亂,表現(xiàn)在臨床癥狀中可觀察到的行為問題[25]。

執(zhí)行功能有“冷” (cool)、“熱” (hot)功能之分?！袄洹眻?zhí)行功能是自上而下的過程,從實質(zhì)上說是純粹的認(rèn)知過程,由抽象的、去情景化的問題所誘導(dǎo)有關(guān),包括持續(xù)注意、任務(wù)轉(zhuǎn)換、工作記憶等?！盁帷眻?zhí)行功能包括自上而下和自下而上兩個過程,自下而上的的作用要比誘發(fā)“冷”執(zhí)行功能的作用重要。包括激勵/犒賞、動機(jī)、情感的認(rèn)知過程和情感性的決策(危險狀況下的決策)過程[2]。

Sonuga-Barke[26]提出雙通道假說：一條通路為反應(yīng)抑制缺陷,導(dǎo)致了相應(yīng)的行為紊亂,神經(jīng)病變基礎(chǔ)是腹側(cè)、背側(cè)皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路；第二條通路是為延遲厭惡缺陷,其相應(yīng)的神經(jīng)病變基礎(chǔ)是邊緣(額葉中部和眶額葉)-腹側(cè)紋狀體環(huán)路。ADHD的“冷”和“熱”執(zhí)行功能和雙通路假說吻合?！袄洹眻?zhí)行功能對應(yīng)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,簡稱DL-PFC)區(qū)域,與抽象思維有關(guān)?！袄洹眻?zhí)行功能受CSTC環(huán)路調(diào)控,包括DL-PFC和紋狀體尾狀核頂部。沖動起源于DL-PFC投射到紋狀體尾狀核的頂端,然后傳出至丘腦,最后返回到DL-PFC,研究認(rèn)為這條環(huán)路與調(diào)節(jié)執(zhí)行功能、問題解決和認(rèn)知功能如目標(biāo)的表示和維持、對不同作業(yè)的注意分配等有關(guān)。“熱”執(zhí)行功能與另一個CSTC環(huán)路有關(guān),包括眶額葉(OFC)、尾狀核的底部和丘腦?！盁帷眻?zhí)行功能對應(yīng)眶額葉皮質(zhì)(orbitofrontal cortex,簡稱OFC)區(qū)域,與高度的情感反應(yīng)有關(guān),需要靈活地評價刺激的情感意義。

“冷”執(zhí)行功能包括持續(xù)操作任務(wù)、Stroop任務(wù)、Go/NoGo任務(wù)、倫敦塔任務(wù)、河內(nèi)塔任務(wù)等用于研究兒童的反應(yīng)抑制、工作記憶、注意靈活性等的缺陷。以往較多關(guān)注于“冷”執(zhí)行功能中,“熱”執(zhí)行功能隨著研究的深入,也開始成為了熱點,主要有延遲滿足任務(wù)、反向選擇任務(wù)、兒童博弈任務(wù)等。

2.2.2 反應(yīng)抑制理論 在“冷”執(zhí)行功能的研究中,反應(yīng)抑制是執(zhí)行功能的核心成分。反應(yīng)抑制決定多種心理過程如何協(xié)調(diào)工作,以及在成功實施一項任務(wù)過程中起重要作用。從狹義上講,較多研究者將反應(yīng)抑制與執(zhí)行功能等同起來看。反應(yīng)抑制是指當(dāng)追求一個認(rèn)知表征目標(biāo)刺激時,抑制對無關(guān)刺激翻譯的能力。因ADHD反應(yīng)抑制缺陷的存在,個體通常表現(xiàn)出持續(xù)性錯誤,即個體持續(xù)發(fā)出本應(yīng)受到抑制的行為。這種持續(xù)性錯誤被反應(yīng)抑制理論解釋為：由于其無效或不成熟抑制機(jī)制而不能抑制與目標(biāo)沖突的強(qiáng)勢的、占先的反應(yīng)傾向。經(jīng)典的Stroop任務(wù)就包含了反應(yīng)抑制，任務(wù)要求受試對象根據(jù)規(guī)則對干擾規(guī)則實現(xiàn)的字色(任務(wù)顯示的信息)和字義(要求報告的信息)之間的沖突進(jìn)行抑制控制；當(dāng)成功地抑制了這種沖突時,測試對象才能完成該任務(wù)。

2.2.3 延遲厭惡理論 在“熱”執(zhí)行功能的研究中,延遲滿足是經(jīng)典的范式。延遲滿足指的是為了長遠(yuǎn)的利益而自愿延緩目前的滿足的一種抉擇取向,在等待中可以體現(xiàn)自我控制能力。延遲滿足是幼兒自我控制的表現(xiàn),也是心理成熟的表現(xiàn),能夠反應(yīng)個體在面對某些誘惑時,是否可以選擇長遠(yuǎn)利益而控制即刻的獲取沖動,放棄即刻的選擇趨向,在等待中可體現(xiàn)個體的自我控制能力。延遲滿足不僅是兒童自我控制的核心,也是兒童情緒調(diào)節(jié)的重要成份；成為“熱”執(zhí)行功能的客觀檢測標(biāo)準(zhǔn)。延遲滿足能力可以預(yù)見未來更容易發(fā)展出較強(qiáng)的工作和學(xué)習(xí)效率;在獲取目標(biāo)時,更能經(jīng)受即刻滿足的誘惑,而實現(xiàn)長遠(yuǎn)的、高價值的目標(biāo)。獲取它的發(fā)展是個體完成各種任務(wù)、協(xié)調(diào)人際關(guān)系、成功適應(yīng)社會的必要條件。延遲滿足的核心包括自我調(diào)節(jié)和自我控制,是研究“熱”執(zhí)行功能的經(jīng)典方法。

3 總結(jié)

神經(jīng)腦影像學(xué)研究給予很大的啟示，TS在CSTC環(huán)路外的結(jié)構(gòu)如海馬、杏仁核神經(jīng)連接數(shù)量和體積較正常對照組顯著減少,ADHD未見類似報道[23]。TS患者無論是否共病ADHD,均顯示CSTC環(huán)路結(jié)構(gòu)的脫抑制狀態(tài),在前額葉、紋狀體、丘腦結(jié)構(gòu)的神經(jīng)連接數(shù)量和體積顯著減少，與ADHD具有高度的一致性[14,27]。這兩種疾病的執(zhí)行功能缺陷很可能源于相似的病理解剖學(xué)基礎(chǔ)。而與之相反的是,雖然均是CSTC環(huán)路異常,OCD與額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)的某些區(qū)域代謝活動增強(qiáng)與灰質(zhì)體積增加有關(guān),在靜息狀態(tài)和任務(wù)操作狀態(tài)下均如此,而且OCD癥狀嚴(yán)重程度也與紋狀體、前眶額葉皮質(zhì)的功能連接增強(qiáng)成正相關(guān)[18]。以往大量的神經(jīng)心理研究的ADHD數(shù)據(jù)來自于ADHD單病種的研究,共病的診斷往往被作為干擾因素或排除標(biāo)準(zhǔn)而不接受入組；然而客觀上的高共病率提示即使數(shù)據(jù)真實可靠,其結(jié)果也缺乏普遍性。ADHD在執(zhí)行認(rèn)知功能任務(wù)態(tài)時也表現(xiàn)為前額葉皮質(zhì)區(qū)的活動異常[2]；在TS與ADHD中分別進(jìn)行該測驗并取得的缺陷結(jié)果已得到證明。但是測量反應(yīng)抑制缺陷中因TS和ADHD的共病分類而產(chǎn)生的沖突結(jié)果[28],提示反應(yīng)抑制缺陷在TS患者中可能歸因于ADHD的共病。反應(yīng)抑制缺陷在TS與ADHD共病中的研究沒有得到很好的解釋。在ADHD與OCD共病的研究[29]中,國外的研究發(fā)現(xiàn)ADHD傾向于選擇等待時間短的小的獎勵,而不是延遲后選擇等待時間長的大的獎勵。ADHD患者存在延遲厭惡,即在面臨小的即時獎勵和大的延遲獎勵時,往往呈現(xiàn)出延遲厭惡的傾向；而在OCD的疾病模型中缺乏足夠多的延遲滿足研究數(shù)據(jù)參考。Abramovitch等[17]關(guān)注到ADHD與OCD在癥狀學(xué)領(lǐng)域中比較多的集中在行為的沖動的判斷上,因為從來不拿來比較,直到現(xiàn)在都被誤認(rèn)為彼此相類似,但其實兩者間的活動模式差別很大,甚至具有本質(zhì)差異。CSTC環(huán)路異常也支持ADHD與OCD的病理生理學(xué)基礎(chǔ)可能完全不同。絕大多數(shù)的神經(jīng)心理學(xué)研究數(shù)據(jù)均建立在疾病組和正常對照組的對照差異具有的統(tǒng)計學(xué)意義,從而得出相關(guān)結(jié)論,而忽略了疾病間的比較。相信隨著科學(xué)研究的深入以及神經(jīng)影像學(xué)和心理學(xué)的不斷交流融合,關(guān)于ADHD及其相關(guān)共病的執(zhí)行功能研究會發(fā)現(xiàn)越來越多的有據(jù)可循的線索。

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