黎蘊通 曾永毅

肝內(nèi)膽管癌的腹腔淋巴結(jié)清掃

黎蘊通 曾永毅

肝內(nèi)膽管癌； 淋巴結(jié)清掃； 腹腔

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤，是僅次于肝細胞癌的第2常見的肝臟原發(fā)惡性腫瘤。ICC在臨床上較少見，但發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[1]。ICC具有較高侵襲轉(zhuǎn)移能力，預后較差，是臨床較為棘手的肝臟惡性腫瘤。許多患者在發(fā)現(xiàn)ICC時常合并血管侵犯、周圍神經(jīng)侵犯、多發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或者肝外轉(zhuǎn)移[2]。不能手術(shù)切除的ICC患者，5年生存率為5.0%～10.0%[1]。根治性切除仍是目前ICC最有效的治療方法[2]，但即使是行根治術(shù)后的ICC患者，其術(shù)后的復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率仍極高[3]。肝切除是ICC目前唯一較有效的治療方法，但其手術(shù)方式選擇及其對預后影響仍存在爭議[4]。有學者認為，ICC患者存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，并且難以被傳統(tǒng)的影像學早期發(fā)現(xiàn)，因此，ICC手術(shù)過程中應常規(guī)行腹腔淋巴結(jié)清掃，而在大部分西方國家并沒有常規(guī)進行淋巴結(jié)清掃[5]，其爭議點是不同的手術(shù)方式是否能真正改善患者的預后。

一、腹腔淋巴結(jié)清掃的必要性

ICC與HCC(hepatocellular carcinoma)生物學行為不同，HCC的轉(zhuǎn)移以肝內(nèi)經(jīng)門靜脈血流播散轉(zhuǎn)移為主[6]，而ICC轉(zhuǎn)移方式主要以淋巴回流的形式向腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外臟器的直接浸潤。在一項納入7868例ICC患者的系統(tǒng)評價中[7]，可以看到ICC具有很高的血管侵犯(30.0%)、膽管侵犯(40.0%)和淋巴管侵犯率(45.0%)，在有行淋巴結(jié)清掃的患者中術(shù)后淋巴結(jié)病理陽性率達28.0%，提示ICC可能需要在肝原發(fā)灶切除的同時行腹腔淋巴結(jié)清掃[8]。

是否行腹腔淋巴結(jié)清掃主要取決于對患者預后的影響。目前對ICC的分期主要有以TNM分期為基礎(chǔ)的分期：第七版 AJCC分期[9]、約翰霍普金斯大學的Nathan分期[10]、日本的Okabayashi分期[11]，日本肝癌研究組( LCSGJ)分期[12]，在這些分期中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均提示較差的分期。另一類為采用列線圖方法建立的ICC術(shù)后預測模型，其能夠更準確對患者進行個體化預測。目前主要有東方肝膽列線圖[13]、Hyder列線圖[14]。東方肝膽外科醫(yī)院團隊基于367例ICC肝切除資料建立的列線圖顯示CEA、CA19-9、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及直接侵犯和局部肝外轉(zhuǎn)移為影響總體生存的主要因素。約翰霍普金斯大學Hyder團隊，聯(lián)合東西方13個中心，基于514例ICC肝切除資料，發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤直徑、多發(fā)腫瘤、肝硬化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管為影響生存的危險因素。

目前的各種ICC分期及預測模型，均涉及到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，而ICC術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是臨床難題。有研究指出，術(shù)前CT評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的敏感性、特異性分別是35.0%～50.0%及77.0%～92.0%，診斷準確率為46.1%，MRI判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用也有限[15-16]。術(shù)中行淋巴結(jié)清掃能更準確評價。

本中心近十年行淋巴結(jié)清掃的88例ICC患者中，其中36例術(shù)后淋巴結(jié)病理陽性，5年生存率及無瘤生存率分別為31.0%和22.4%，與文獻報道的生存率情況相當。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為22.7%，其中Clavien-Dindo Ⅲb和Ⅳ級發(fā)生率為3.4%，無圍手術(shù)期死亡，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率低于既往文獻報道。我們認為，鑒于術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的困難以及術(shù)后病理提示淋巴結(jié)的高轉(zhuǎn)移率，常規(guī)淋巴結(jié)清掃術(shù)是合理的，提高淋巴結(jié)清掃手術(shù)技能可以避免術(shù)后嚴重并發(fā)癥。淋巴結(jié)清掃術(shù)有利于對ICC進行精確的分期，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者通常預后較差，術(shù)后應接受輔助治療并監(jiān)測病情變化。

二、腹腔淋巴結(jié)清掃的范圍

雖然2016版NCCN指南已經(jīng)提出，ICC手術(shù)中肝門部淋巴結(jié)清掃是合理的，但就是否常規(guī)行擴大淋巴結(jié)清掃或行擴大淋巴結(jié)清掃的指征仍存在爭議[17]。Shimada等[18]引用胃癌淋巴結(jié)分組方法，將ICC的淋巴結(jié)引流分為3站：若腫瘤位于右肝，第一站為第12組淋巴結(jié)，第二站為7，8，9，13組淋巴結(jié)，第三站為 1，3，14，16組淋巴結(jié)；若腫瘤位于左肝，第一站為第1，3，12組淋巴結(jié)，第二站為第7，8，9，13組，第三站為第14，16組。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往不會局限在第一站淋巴結(jié)，且擴大淋巴結(jié)切除范圍手術(shù)時間更長，圍手術(shù)期死亡率更高。Igami等[19]根據(jù)第七版TNM分期[20]，將淋巴結(jié)分為以下4組：肝十二指腸韌帶內(nèi)的肝門及膽總管周圍淋巴結(jié)(H-LN)；肝總動脈周圍和胰頭上部后方淋巴結(jié)(P-LN)；沿胃小彎淋巴結(jié)(G-LN)；腹腔干及腹主動脈周圍淋巴結(jié)(A-LN)。對61例ICC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤位于左肝的ICC沿胃小彎淋巴結(jié)陽性率明顯高于右肝，并發(fā)現(xiàn)胃小彎淋巴結(jié)及腹腔干及腹主動脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC手術(shù)患者總體生存情況與不能手術(shù)的ICC患者預后相似。Choi等[21]研究中報道了64例ICC患者，其中21例行常規(guī)淋巴結(jié)清掃(肝十二指腸韌帶淋巴結(jié))，30例行擴大淋巴結(jié)清掃(在常規(guī)肝十二指腸韌帶區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍基礎(chǔ)上擴大至肝總動脈周圍淋巴結(jié)、胃左動脈及腹腔干淋巴結(jié)、胰頭后方淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié))，其結(jié)果表明擴大淋巴結(jié)清掃并不能改善患者預后。有研究認為，對ICC位于右肝的患者，淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈、腹腔干淋巴結(jié)；而對ICC位于左肝的患者，還需進一步清掃小網(wǎng)膜及胃左動脈淋巴結(jié)[18]。

本中心結(jié)合目前另外兩項研究的建議(Li等[22]和Shimada等[23])，對88例ICC患者行常規(guī)肝門部淋巴結(jié)清掃，若ICC位于左半肝或位于右肝的ICC累及左肝時，則進一步清掃胃小彎淋巴結(jié)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(40.9%)遠高于血管侵犯率(12.5%)，對臨床病理因素進一步進行Cox單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，有血管侵犯、切緣陽性、有淋巴結(jié)侵犯為影響ICC術(shù)后生存的獨立危險因素，但本中心研究以及既往其他中心的相關(guān)研究均存在根據(jù)術(shù)前、術(shù)中ICC患者的不同情況，選擇性的決定術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃，難以避免的造成了術(shù)式選擇上的偏倚，因此，需要進一步設(shè)計完善的隨機對照(RCT)臨床實驗方案，得到更具有說服力的結(jié)論。

三、有待進一步探討的問題

雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預示較差的預后已經(jīng)成為共識，但是不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量以及不同區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否有著不同的預后仍不明確，是否存在“前哨淋巴結(jié)”仍有待進一步探討。NCCN指南指出，若術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝門淋巴結(jié)以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不建議手術(shù)治療。因此，術(shù)中有必要常規(guī)行腹腔各組淋巴結(jié)冰凍活檢，而擴大淋巴結(jié)清掃則能夠更準確提供ICC患者淋巴結(jié)的信息。對淋巴結(jié)陽性患者建議行氟尿嘧啶化放療或者以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療，并定期進行影像學隨訪。但目前沒有明確循證學證據(jù)的情況下，建議結(jié)合腫瘤部位、大小、分期及可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位、數(shù)目等具體術(shù)中探查情況再決定是否行擴大清掃范圍。

總體來說，根治性手術(shù)治療仍然是唯一可能治愈 ICC 的治療措施，但是如何有效改善ICC患者術(shù)后預后仍需要進一步探索。目前針對ICC患者淋巴結(jié)清掃的大多數(shù)為單中心回顧性研究，而且擴大淋巴結(jié)清掃研究數(shù)據(jù)大多來自日本學者，存在較大偏倚。因此，需要大樣本多中心的RCT研究進一步解決目前的爭議。目前隨著對ICC認識的提高，對ICC治療方案的共識越來越多，相信在不久的將來，隨著臨床大數(shù)據(jù)的進一步完善，將會有更合理更個體化的治療方案。

[1] Shaib Y，El-Serag HB.The epidemiology of cholangiocarcinoma[J].Semin Liver Dis，2004，24(2)：115-125.

[2] Shen WF，Zhong W，Xu F，et al.Clinicopathological and prognostic analysis of 429 patients with intrahepatic cholangiocarcinoma[J].World J Gastroenterol，2009，15(47)：5976-5982.

[3] Spolverato G，Vitale A，Cucchetti A，et al.Can hepatic resection provide a long-term cure for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Cancer，2015，121(22)：3998-4006.

[4] Poultsides GA，Zhu AX，Choti MA，et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Surg ClinNorth Am，2010，90(4)：817-837.

[5] Weber SM，JarnaginWR，Klimstra D，et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma：resectability，recurrence pattern，and outcomes[J].J Am Coll Surg，2001，193(4)：384-391.

[6] Hyder O，Hatzaras I，Sotiropoulos GC，et al.Recurrence after operative management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Surgery，2013，153(6)：811-818.

[7] 曾永毅，黎蘊通，張翔.腹腔淋巴結(jié)清掃對肝內(nèi)膽管細胞癌預后影響的系統(tǒng)評價[J].中華消化外科雜志，2016，15(4)：339-345.

[8] 周少君，黃志勇.肝內(nèi)膽管癌根治性切除術(shù)后腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的預后因素分析[J].中國普通外科雜志，2013，23(8)：1024-1029.

[9] Edge SB，Byrd DR，Compton CC，et al.AJCC cancer staging manual[M].Springer New York，2010.

[10]Nathan H，Aloia TA，Vauthey JN，et al.A proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Ann Surg Oncol，2009，16(1)：14-22.

[11]Okabayashi T，Yamamoto J，Kosuge T，et al.A new staging system for mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma：analysis of preoperative and postoperative variables[J].Cancer，2001，92(9)：2374-2383.

[12]Yamasaki S.Intrahepatic cholangiocarcinoma：macroscopic type and stage classification[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg，2003，10(4)：288-291.

[13]Wang Y，Li J，Xia Y，et al.Prognostic nomogram for intrahepatic cholangiocarcinoma after partial hepatectomy[J].J Clin Oncol，2013，31(9)：1188-1195.

[14]Hyder O，Marques H，Pulitano C，et al.A nomogram to predict long-term survival after resection for intrahepatic cholangiocarcinoma：an Eastern and Western experience[J].JAMA Surg，2014，149(5)：432-438.

[15]Ercolani G，Grazi GL，R avaioli M，et al.The role of lymphadenectomy for liver tumors：further considerations on the appropriateness of treatment strategy[J].Ann Surg，2005，239(2)：202-209.

[16]Morine Y，Shimada M.The value of systematic lymph node dissection for intrahe-patic cholangiocarcinoma from the view-point ofliver lymphatics[J].J Gastroenterol，2015，50(9)：913-927.

[17]Benson AB 3rd，Abrams TA，Ben-Josef E.NCCN clinical practice guidelines in oncology：hepatobiliary cancers[J].J Natl Compr Canc Netw，2009，7(4)：350-391.

[18]Shimada M，Yamashita Y，Aishima S，et al.Value of lymph node dissection during resection of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Br J Surg，2001，88(11)：1463-1466.

[19]Igami T，Ebata T，Yokoyama Y，et al.Staging of peripheral-type intrahepatic cholangiocarcinoma：appraisal of the new TNM classification and its modifications[J].World J Surg，2011，35(11)：2501-2509.

[20]Edge SB，Byrd DR，Compton CC，et al.AJCC cancer staging manual[J].Springer，2010，83(4)：803-819.

[21]Choi SB，KimKS，Choi JY，et al.The prognosis and survival outcome of intrahepatic cholangiocarcinoma following surgical resection：association of lymph nodemetastasis and lymph node dissectionwith survival[J].Ann Surg Oncol，2009，16(11)：3048-3056.

[22]Li T，Qin LX，Zhou J，et al.Staging，prognostic factors and adjuvant therapy of intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection[J].Liver Int，2014，34(6)：953-960.

[23]Shimada K，Sano T，Nara S，et al.Therapeutic value of lymph node dissection during hepatectomy in patients with intrahepatic cholangiocellular carcinoma with negative lymph node involvement[J].Surgery，2009，145(4)：411-416.

(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.005

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2017 -03-21)