李強(qiáng)

·專(zhuān)家筆談·

膽囊癌外科治療的挑戰(zhàn)

李強(qiáng)

膽囊癌； 轉(zhuǎn)移； 淋巴結(jié)； TNM分期； 聯(lián)合臟器切除； 血管重建

膽囊癌是最常見(jiàn)的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，占膽系惡性腫瘤的80.0%～95.0%，在消化系統(tǒng)腫瘤中位居第6位[1]。世界各地的膽囊癌發(fā)病率差異較大，與地域和人種有關(guān)，拉美及亞洲地區(qū)發(fā)病率較高。近年來(lái)，我國(guó)膽囊癌發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，但整體預(yù)后沒(méi)有明顯改善。膽囊癌病程特點(diǎn)為不易早期發(fā)現(xiàn)且惡性程度高，診斷時(shí)中晚期比例較高，整體5年生存率在5.0%左右，中位生存期僅6個(gè)月[2]。目前，膽囊癌患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一方法是獲得根治性切除[3-5]，但在就診時(shí)只有不超過(guò)25.0%的患者具備可切除性，并且近50.0%出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。目前，對(duì)膽囊癌治療方式的選擇尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。膽囊癌早期診斷率低，進(jìn)展期治療方式不統(tǒng)一，中晚期患者缺乏共識(shí)且有效的治療手段，這些是膽囊癌治療所面臨的問(wèn)題。

一、膽囊癌的病情評(píng)估

能否可以獲得根治性的R0切除是膽囊癌患者獲得長(zhǎng)期生存的最有效的治療手段。手術(shù)方式的選擇應(yīng)基于術(shù)前和術(shù)中評(píng)估確定的膽囊癌TNM分期。目前，廣泛使用的是美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)發(fā)布的第7版TNM分期[6]。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)膽道外科學(xué)組制訂的《膽囊癌診斷和治療指南(2015版)》參照了該分期系統(tǒng)并結(jié)合中國(guó)膽囊癌的生物學(xué)特點(diǎn)來(lái)規(guī)范我國(guó)膽囊癌的診斷和治療[7]。在術(shù)前常規(guī)行腹部CT或MRI增強(qiáng)掃描來(lái)評(píng)價(jià)可切除性。依靠腹部CT及 MRI檢查判斷膽囊癌是否侵犯肝臟或鄰近器官、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而做出基本的術(shù)前TNM分期，但是對(duì)于較低的T分期的辨別還需依靠術(shù)中快速冰凍切片病理和術(shù)后病理檢查。盡管目前正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)在膽囊癌檢查中的價(jià)值尚無(wú)定論，但一些近期的回顧性研究顯示在部分可切除病例中，PET-CT可協(xié)助判斷區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移從而更準(zhǔn)確地進(jìn)行N、M分期。如果影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在可疑的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜種植，可以在術(shù)前行診斷性腹腔鏡探查。Butte等[8]認(rèn)為，由于膽囊癌的腹腔種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于低分化、T3期及以上或者初次膽囊切除術(shù)切緣陽(yáng)性的患者可以考慮行診斷性腹腔鏡探查。一項(xiàng)409例膽囊癌的前瞻性研究顯示，診斷性腹腔鏡檢查使55.9%的不可切除患者避免了開(kāi)腹手術(shù)[9]。大多數(shù)出現(xiàn)黃疸的膽囊癌患者已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處播散轉(zhuǎn)移。這類(lèi)患者很難獲得根治性切除且R1切緣高達(dá)40.0%[10-11]，甚至獲得R0切除的黃疸膽囊癌患者的中位無(wú)病生存期(DFS)也僅有6個(gè)月[12]。因此，一般認(rèn)為術(shù)前出現(xiàn)黃疸的膽囊癌很難達(dá)到根治，應(yīng)考慮以姑息治療為主。在進(jìn)行充分的術(shù)前檢查和分期后，對(duì)適合手術(shù)的患者應(yīng)積極手術(shù)探查，力爭(zhēng)根治性R0切除。

二、膽囊癌的肝切除范圍

由于肝臟與膽囊之間只有稀疏的結(jié)締組織，并且膽囊壁缺乏黏膜肌層，肝臟的膽囊床面又無(wú)漿膜覆蓋，造成膽囊腫瘤細(xì)胞在侵犯黏膜層后極易突破薄弱的固有肌層從而浸潤(rùn)至肝臟[13]。同時(shí)由于膽囊靜脈的回流特點(diǎn)，膽囊癌可通過(guò)血行轉(zhuǎn)移至肝Ⅳb、Ⅴ段的膽囊周?chē)糠指螌?shí)質(zhì)。這些膽囊解剖特點(diǎn)決定了肝臟是膽囊癌最常見(jiàn)的侵犯轉(zhuǎn)移部位，主要表現(xiàn)為肝臟局部浸潤(rùn)和局限性肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[13-14]。我們主張應(yīng)根據(jù)不同的T分期確定肝切除范圍，包括距膽囊床2 cm的肝楔形切除、肝Ⅳb+Ⅴ段切除、中肝或右三葉擴(kuò)大切除。T1a期膽囊癌僅需單純行膽囊切除術(shù)就可獲得接近100%的長(zhǎng)期生存，聯(lián)合肝切除與不伴肝切除對(duì)照觀察無(wú)差異，無(wú)需肝切除[15]。由于T1b期侵犯膽囊肌層，癌細(xì)胞可通過(guò)膽囊靜脈回流入肝發(fā)生肝床面的微轉(zhuǎn)移，單純膽囊切除術(shù)已然不夠，文獻(xiàn)報(bào)道微轉(zhuǎn)移距離肝床面不超過(guò)16 mm，因此，T1b期需要行距膽囊床2 cm以上的肝楔形切除術(shù)。T2期膽囊癌侵犯肌層周?chē)Y(jié)締組織，僅行肝楔形切除術(shù)往往不能達(dá)到R0切除，應(yīng)至少行肝Ⅳb+Ⅴ段切除術(shù)。T3期膽囊癌已突破漿膜層，可直接浸潤(rùn)膽囊床附近肝實(shí)質(zhì)，或通過(guò)膽囊靜脈和Glisson系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)甚至整個(gè)右半肝，故應(yīng)行右半肝或右三葉切除術(shù)，對(duì)累及的器官行聯(lián)合切除以達(dá)到R0切除。對(duì)T4期膽囊癌，若未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，研究表明行聯(lián)合臟器切除血管重建的擴(kuò)大根治術(shù)并達(dá)到R0切除可明顯改善患者預(yù)后，肝切除范圍應(yīng)為右半肝切除或右三葉切除[16]。有文獻(xiàn)表明，膽囊腫瘤位置與肝轉(zhuǎn)移發(fā)生及預(yù)后明顯相關(guān)，應(yīng)結(jié)合腫瘤位置探討肝切除必要性和范圍。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，T2期膽囊癌中腫瘤位于膽囊腹膜面的患者預(yù)后要明顯好于肝床面，后者的血管侵犯、神經(jīng)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率要明顯高于前者，并且膽囊癌位于肝床面是T2期患者預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。韓國(guó)的一項(xiàng)最新研究顯示，腫瘤部位可能影響膽囊癌的肝臟復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，并認(rèn)為單純膽囊切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃有可能適合于腫瘤位于腹膜面的T2期膽囊癌[18]。

三、膽囊癌根治術(shù)的淋巴結(jié)清掃

膽囊癌根治術(shù)的淋巴結(jié)清掃顯著影響膽囊癌預(yù)后[19]。T1a期局限于黏膜固有層，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率極低，往往不需常規(guī)行淋巴結(jié)清掃[6]。膽囊漿膜下層有豐富的淋巴管，腫瘤一旦突破該層面極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)出隨T分期增高而增加的趨勢(shì)，T1b、T2和T3的淋巴結(jié)受累比例可分別達(dá)到12.0%，31.0%和45.0%[20]。在一項(xiàng)2009年基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究中，與不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃比較，根治術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃明顯改善了T1b和T2期患者的預(yù)后[19]。因此，NCCN指南推薦對(duì)T1b期及以上的膽囊癌必須常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。

膽囊癌最常見(jiàn)的淋巴轉(zhuǎn)移途徑是經(jīng)門(mén)靜脈周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈和腔靜脈淋巴結(jié)。NCCN指南指出應(yīng)清掃肝門(mén)部、肝胃韌帶及十二指腸后方淋巴結(jié)。美國(guó)肝膽胰協(xié)會(huì)(AHPBA)專(zhuān)家共識(shí)則認(rèn)為，膽囊癌淋巴結(jié)清掃至肝十二指腸韌帶范圍就已足夠。日本和西方學(xué)者推薦擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍。美國(guó)的一項(xiàng)納入11 815例膽囊癌病例的回顧性研究顯示，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃能夠明顯改善患者預(yù)后[21]。Shirai等[22]利用注入染色劑繪制出了膽囊的淋巴回流途徑并將膽囊淋巴結(jié)劃分為3站。膽囊淋巴首先從膽囊開(kāi)始沿膽囊管回流至膽總管周?chē)馨徒Y(jié)(第1站)，隨后匯入胰頭后上方、門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈周淋巴結(jié)(第2站)，最后再匯入主動(dòng)脈及腔靜脈旁淋巴結(jié)(第3站)，研究顯示，膽囊癌根治術(shù)應(yīng)徹底清掃第一站及第2站淋巴結(jié)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃能給相當(dāng)一部分淋巴結(jié)陽(yáng)性患者帶來(lái)生存獲益。第7版AJCC分期將膽囊管、膽總管、肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1，腹主動(dòng)脈、下腔靜脈、腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)歸為 N2，如果出現(xiàn) N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則被視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其生物學(xué)評(píng)價(jià)等同于腹腔種植轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究表明，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌可通過(guò)根治性切除生存獲益，但累及N2淋巴結(jié)的膽囊癌手術(shù)生存期明顯下降[23-24]。胰頭后上方淋巴結(jié)(13a組)被視為第1站和第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨界，是膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特殊之處，T1b期膽囊癌就有可能出現(xiàn)13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[25]。根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組發(fā)布的膽囊癌指南，術(shù)中應(yīng)根據(jù)13a組和16組(腹主動(dòng)脈旁)淋巴結(jié)的活檢結(jié)果，選擇行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃(12組、8組)或擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)(12組、8組、9組和13組)。如果16組淋巴結(jié)活檢結(jié)果陽(yáng)性，則被視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1期)，不建議手術(shù)治療[7]。多中心研究顯示，高達(dá)26.0%的膽囊癌患者會(huì)出現(xiàn)腹主動(dòng)脈及腔靜脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這無(wú)疑降低了根治性手術(shù)帶來(lái)的獲益，術(shù)中應(yīng)常規(guī)探查送檢腹主動(dòng)脈旁和下腔靜脈旁淋巴結(jié)[23- 24]。關(guān)于術(shù)中淋巴結(jié)清掃的最低數(shù)目尚未明確，有學(xué)者報(bào)道需至少切檢5枚淋巴結(jié)[26]。2015年，AHPBA專(zhuān)家共識(shí)提出膽囊癌根治術(shù)中應(yīng)至少清掃6枚淋巴結(jié)[27]。此外，近年來(lái)也有學(xué)者提出陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)(positive lymph nodes count，PLNC)和淋巴結(jié)陽(yáng)性率(lymph node ratio，LNR)用于評(píng)判淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后的相關(guān)性，但其適用性尚存在爭(zhēng)議[24，28]。

四、聯(lián)合臟器切除和血管重建的膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)

膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)是指在切除原發(fā)灶的同時(shí)整塊切除周?chē)芾鄣呐K器并進(jìn)行徹底的淋巴結(jié)清掃，包括受累的肝臟、胰腺、十二指腸和結(jié)腸等，以及受累膽管和門(mén)靜脈的切除重建。已有研究表明，對(duì)T3和T4期膽囊癌行聯(lián)合臟器的擴(kuò)大根治術(shù)并達(dá)到R0切除仍能改善患者預(yù)后。日本學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)T4N0～1M0期膽囊癌的根治性切除率可達(dá)到 65.8%，手術(shù)組患者5年生存率明顯優(yōu)于非手術(shù)組(13.7% 和 0，P<0.05)[16]。應(yīng)根據(jù)患者全身情況、腫瘤局部情況以及外科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)及醫(yī)療條件來(lái)綜合考慮是否行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)。對(duì)于尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)中探查后認(rèn)為有望達(dá)到R0切除者，應(yīng)積極進(jìn)行聯(lián)合臟器切除和血管重建的膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)，手術(shù)時(shí)同樣遵循整塊切除原則。根據(jù)需要選擇相應(yīng)的術(shù)式，包括膽囊癌根治術(shù)聯(lián)合肝外膽管切除重建、聯(lián)合門(mén)靜脈切除重建、聯(lián)合肝胰十二指腸切除和聯(lián)合右半結(jié)腸切除等。

五、意外膽囊癌

隨著檢查技術(shù)的發(fā)展和腹腔鏡膽囊切除術(shù)的推廣，意外膽囊癌的診斷率不斷提高。意外膽囊癌在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中的發(fā)生率為0.34%，而在開(kāi)腹膽囊切除術(shù)中發(fā)生率為1.7%～2.3%。在同期膽囊癌的發(fā)生總數(shù)中，意外膽囊癌占20.0%～37.5%。NCCN指南分別對(duì)術(shù)中和術(shù)后發(fā)現(xiàn)膽囊癌給出了處理建議。對(duì)于術(shù)中意外膽囊癌，指南建議行標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)，即包括膽囊切除術(shù)、肝Ⅳb及Ⅴ段切除和肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)清掃。在膽囊切除術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)的膽囊癌，T1a期行單純膽囊切除術(shù)就可獲得接近100%的長(zhǎng)期生存率[15]，對(duì)于T1b期及以上的膽囊癌應(yīng)根據(jù)T分期行二次根治或擴(kuò)大根治手術(shù)。

六、結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步和早期診斷率的提高，膽囊癌的治療效果較前已有很大改善，但整體預(yù)后仍不滿(mǎn)意。除了盡可能提高早期診斷率以外，更加規(guī)范地進(jìn)行基于指南的個(gè)體化治療是提高膽囊癌治療效果的關(guān)鍵。目前，外科治療是膽囊癌治療的重中之重，通過(guò)準(zhǔn)確的腫瘤分期和術(shù)前評(píng)估并制定合適的手術(shù)方式是整個(gè)膽囊癌治療的核心，這不僅需要外科醫(yī)生的努力，也需要病理和影像醫(yī)師等多學(xué)科的協(xié)作。只有這樣才能完成以外科為主的個(gè)體化綜合治療，外科治療輔以有效的內(nèi)科治療是提高5年生存率的關(guān)鍵。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.001

300060 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤科

李強(qiáng)，Email：liqiang4016@yahoo.com

2017-03-20)