張振華，侯海金，張斌，閆慧明

(1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

綜 述

白藜蘆醇抗癌機制的研究進展

張振華1，侯海金1，張斌1，閆慧明2*

(1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

白藜蘆醇(Res)是一種天然存在于多種植物如葡萄、草莓、花生等的一種多元酚類化合物。人們已經(jīng)研究了白藜蘆醇所具有的廣泛的藥理性質(zhì)，如抗癌、抗氧化、抗炎、抗衰老、心血管保護和神經(jīng)保護等作用。因為這些有益屬性及其廣泛的分布使白藜蘆醇成為一個潛在的抗癌劑。傳統(tǒng)的治療方法如手術(shù)、放療、化療在腫瘤的治療中并不令人滿意。本文總結(jié)了白藜蘆醇主要的抗癌機制來支持白藜蘆醇在癌癥的預防及治療中的作用。

1 白藜蘆醇簡介

白藜蘆醇于1940年首次由白藜蘆根中分離，隨后被發(fā)現(xiàn)其存在于多種植物中，包括葡萄、桑葚、草莓和花生等。它屬于一種植物抗毒，在應激反應、損傷、紫外線照射以及病毒感染后產(chǎn)生。白藜蘆醇的抗癌特性[1]自1997年首次發(fā)現(xiàn)以來，就對其抗癌機制提出了不同的假設(shè)，并進行了各種體內(nèi)外試驗。它能夠抑制多種腫瘤細胞增殖，包括淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌和宮頸癌。

2 白藜蘆醇抗癌效應研究

2.1 白藜蘆醇抑制腫瘤細胞的增殖

多個實驗研究表明，白藜蘆醇可以抑制多種腫瘤細胞的增殖。Cilibrasi等[2]通過研究Wnt信號通路的靶基因c-My原癌基因和β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的表達水平表明白藜蘆醇可能通過調(diào)控Wnt信號通路來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細胞的增殖，促進其凋亡，減弱其運動性。Atten等[3]發(fā)現(xiàn)胃癌細胞KATO-Ⅲ細胞、RF-1細胞、SNU-1細胞在100 μmol/L白藜蘆醇作用24 h后，干擾了細胞周期進展，抑制DNA合成和細胞增殖，而其中白藜蘆醇對KATO-Ⅲ細胞的作用機制是抑制蛋白激酶C(PKC)的活性，并且可以抑制RF-1細胞亞硝胺誘導下的DNA合成并逆轉(zhuǎn)致癌物質(zhì)的擴散。Res抑制體外胰腺癌細胞MIA PaCa-2增殖并誘導凋亡，可能與它在Hh信號通路的抑制作用有關(guān)[4]。在雌激素陽性及陰性的乳腺癌細胞系中，低濃度的白藜蘆醇對某些細胞的增殖有促進作用，而高濃度的白藜蘆醇有抑制增殖的作用，并且可以抑制亞油酸的致癌作用，為其將來作為抗乳腺癌的藥物提供了可能[5]。將30 μmol/L的白藜蘆醇與結(jié)腸癌細胞HCA-17、SW480、HT2930共培養(yǎng)72 h后，細胞的增殖率與對照組相比分別降低了18%、19%、34%，HCA-17和SW480細胞的凋亡率分別為(59.8±4.0)%、(67.2±4.0)%，與對照組的(2.3±1.0)%相比均有顯著增加[6]。也有研究表明白藜蘆醇可減少糖酵解酶的活性，限制其能量而產(chǎn)生抑制細胞增殖、抑制血管生成、促進凋亡的毒性作用[7]。

2.2 白藜蘆醇誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是細胞的程序性死亡，有兩條途徑，一條是半胱氨酸天冬氨酰蛋白酶-8(caspase-8)介導的受體依賴性途徑，一條是caspase-9介導的線粒體途徑。這些活化的caspase可將細胞內(nèi)的重要蛋白降解，引起細胞凋亡。白藜蘆醇已被證明可以通過各種不同途徑調(diào)控細胞凋亡。白藜蘆醇誘導前列腺癌細胞C4-2B和DU-145上調(diào)促凋亡基因(BAX，BID，BAK)，裂解聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)，下調(diào)抗凋亡基因(MCL-1、BCL-2、BCL-XL)，從而促進癌細胞凋亡。更深入的實驗結(jié)果顯示細胞凋亡和周期阻滯是通過上調(diào)p53和細胞周期抑制劑p21WAF1/CIP1和p27KIP1而發(fā)生的[8]。Ko等[9]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇增強Fas/CD95死亡受體的表達和誘導間變性大細胞淋巴瘤細胞SR-786的分化和凋亡。白藜蘆醇也可通過獨立的CD95途徑，誘導線粒體膜去極化激活caspase-9促進急性淋巴細胞白血病細胞的凋亡[10]，也能通過線粒體凋亡途徑促進細胞色素c(Cytc)的釋放激活caspase-3，促進小鼠乳腺癌細胞凋亡[11]。白藜蘆醇可殺死慢性粒細胞性白血病細胞是通過增加細胞內(nèi)神經(jīng)酰胺的生成和積累促進其凋亡的[12]。細胞凋亡與細胞增殖失衡是腫瘤形成和發(fā)展的重要原因，因此白藜蘆醇誘導腫瘤細胞的凋亡無疑是治療腫瘤的一條潛在、有效的途徑。

2.3 白藜蘆醇誘導癌細胞周期阻滯

腫瘤發(fā)生的主要原因之一是細胞周期失調(diào)導致的細胞無限增殖，腫瘤復發(fā)也與細胞周期的異常調(diào)節(jié)有關(guān)聯(lián)。眾多 報道表明白藜蘆醇抑制細胞增殖是通過抑制細胞周期的進

*本文通訊作者：閆慧明

程，并且不同癌細胞的細胞周期阻滯的階段也不一樣。Liu等[13]對結(jié)腸癌細胞的研究顯示白藜蘆醇作用后細胞周期阻滯于G1/S期，通過檢測細胞周期依賴性蛋白激酶(CDK)2、細胞周期蛋白D1、P21的變化初步表明白藜蘆醇可能是通過調(diào)控cyclin-CDK信號通路實現(xiàn)的。Yuan等[14]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇將肺癌細胞通過P53依賴的信號通路將細胞周期阻滯于G0/G1期。調(diào)控表皮生長因子(EGFR)受體通路也可以將食管鱗狀細胞癌細胞阻滯于G0/G1期[15]。無論通過何種通路，都影響了腫瘤細胞周期的正常進展，抑制癌細胞的增殖，起到抗癌的作用。

2.4 白藜蘆醇與細胞信號通路

許多臨床研究表明植物化學成分對癌癥進展過程的許多靶向分子有重要作用，而腫瘤進展過程一般分為三個階段：腫瘤起始、腫瘤發(fā)展、腫瘤侵犯及遠處轉(zhuǎn)移。期間重要的改變?nèi)绠惓＜毎脑鲋呈窃鯓涌焖偻ㄟ^細胞周期檢查點、基因組的不穩(wěn)定，異常的信號應答過多的調(diào)控生長的激素的產(chǎn)生以及宿主免疫應答的改變都能促進腫瘤形成。研究白藜蘆醇對各種信號通路的作用、對其闡明抗癌機制有重要意義。Baek等[16]對頭頸部鱗狀細胞癌的研究表明，Res通過誘導細胞因子信號轉(zhuǎn)導蛋白1阻斷STAT3信號通路，抑制癌細胞增殖，細胞周期被阻滯于G0期。Yang等[17]最新研究得出結(jié)論，Res作用人橫紋肌肉瘤細胞后腫瘤壞死因子-β1(TGF-β1)和Smad4的表達量顯著減少，并且這一抑制作用呈時間與濃度依賴性，其抗癌特性是通過抑制TGF-β1/Smad信號通路的活化產(chǎn)生的。Ji等[18]研究表明，Res通過抑制Wnt/β-catenin信號通路的靶基因如c-Myc、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(MALAT1)的表達，減少了細胞核β連環(huán)蛋白(β-catenin)的積累，使該信號通路活化減弱。Roy等[19]研究發(fā)現(xiàn)Res促進紫外線B對人皮膚癌細胞的殺傷作用是通過NF-κB信號通路實現(xiàn)的。白藜蘆醇對不同信號傳導通路的多重作用，使其更加有可能成為預防腫瘤、治療腫瘤的潛在藥物。

2.5 白藜蘆醇與腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移

白藜蘆醇對腫瘤新生血管生成、侵襲性及遠端轉(zhuǎn)移都有一定的抑制作用，可以減緩腫瘤的進展。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管的生成。白藜蘆醇作用于雌激素受體α陽性、雌激素β受體陰性的乳腺癌細胞后，細胞外血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達降低，并且動物異種腫瘤移植實驗證明了其體內(nèi)抑制血管生成的性能[20]。已經(jīng)有細胞表面黏附分子如細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和選擇素在細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的研究。Park等[21]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇抑制癌細胞轉(zhuǎn)移效應是通過抑制NF-κB激活和ICAM-1表達，從而抑制腫瘤細胞對內(nèi)皮細胞黏附產(chǎn)生的。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在胃癌的發(fā)展過程中非常重要，不僅提高了癌細胞的轉(zhuǎn)移潛力，還參與了化療藥物的耐藥機制[22]。Xu等[23]將Res(50 mg/L)作用于阿霉素(1 mg/L)和胃癌細胞SGC-7901的共培養(yǎng)體系后，PTEN、TSC1、TSC2和裂解的caspase-3表達增加，而p-Akt、p-mTOR and p70 S6K表達減少，表明Res是通過調(diào)控PTEN/Akt信號通路實現(xiàn)EMT逆轉(zhuǎn)和化療增敏的。對于實質(zhì)性腫瘤其中心部位通常處于一個缺氧的微環(huán)境，Res能減少低氧誘導因子-1(HIF-1α)蛋白的表達，使低氧誘導下的實體腫瘤細胞如胰腺癌細胞的侵襲性與遷移速率降低。進一步通過對GLI-1的表達和活性氧的測定顯示SHH信號傳導通路的抑制參與這一過程[24]。MALAT1增加多種瘤細胞的侵襲性和遷移能力[25]，慢病毒介導的MALAT1過表達可以顯著減弱Res對結(jié)腸癌細胞的侵襲和遷移能力的抑制作用[18]。此外，白藜蘆醇抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的活性可能成為控制腫瘤的生長和侵襲性的一種新的機制[26]。

2.6 白藜蘆醇與化療增敏及輻射增敏

腫瘤的發(fā)生通常包含多個異常的信號通路，容易導致許多患者耐藥和治療失敗。多種抗癌藥物的聯(lián)合應用相比傳統(tǒng)療法有著較好的預后。如果腫瘤對不同的藥物產(chǎn)生耐藥，則成為多藥耐藥。已有研究證實白藜蘆醇可以提高胃癌細胞對化療藥物的敏感性。白藜蘆醇調(diào)節(jié)多種細胞信號分子對NF-κB和STAT3信號通路產(chǎn)生調(diào)控作用達到化療增敏。目前，白藜蘆醇與順鉑(CIS)和氟尿嘧啶聯(lián)合用藥治療癌癥已進行了體外研究，結(jié)果是增加了氟尿嘧啶對結(jié)腸癌細胞侵襲性的抑制作用[27]，促進了CIS對非小細胞癌的凋亡作用[28]。Zoberi等[29]表明，白藜蘆醇預處理HeLa和SiHa細胞后提高了電離輻射對它們的殺傷作用，并將細胞周期阻滯S期。因此，Res可作為化療和放療的增敏劑。

3 總結(jié)與展望

人類腫瘤的形成是一個多級的過程，涉及多個信號傳導通路。這些通路所介導的細胞周期阻滯、細胞無限增殖、凋亡逃避、新生血管形成、侵襲性增加及遠端轉(zhuǎn)移在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中意義重大。然而與傳統(tǒng)的治療方法相比，新型的和改進的癌癥預防和化療藥物在不斷壯大，而天然存在的物質(zhì)由于其對人的不良反應較小而備受矚目。白藜蘆醇是一種天然存在的抗癌物質(zhì)，它的抗癌活性所涉及的機制也是多方面的。但因為其更便宜，更安全，更容易獲得，使得白藜蘆醇在腫瘤預防和治療上有很大的潛力。本文就其抗癌機制的研究成果進行了簡單總結(jié)。但是仍有更多的問題需要進一步研究，如白藜蘆醇對正常細胞的作用，白藜蘆醇的劑量與其抗癌效應的關(guān)系及在體內(nèi)較低的生物利用率等。相信隨著更深層次的臨床研究，白藜蘆醇定能成為防治腫瘤的新選擇。

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2017-03-08

(本文編輯：張紅)

張振華(1989— )，男，山西省朔州市人，碩士學位。研究方向：普外科。