張小娥，張彩蓮

早期慢性阻塞性肺疾病研究進(jìn)展

張小娥，張彩蓮

肺疾病，慢性阻塞性；早期診斷；呼吸功能試驗(yàn)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持續(xù)氣流受限進(jìn)行性發(fā)展為特征的一種可預(yù)防和治療的疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率。目前，COPD是全球第四大死亡原因疾病，預(yù)計(jì)2020年將上升至第三位，成為全球第五位主要致殘疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。根據(jù)COPD全球指南(GOLD)[1]，將其按嚴(yán)重程度分為4級(jí)，COPD的早期診斷定為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)(即輕度和中度)，而Ⅲ、Ⅳ級(jí)(重度、極重度)患者肺功能受損達(dá)50%以上，為中晚期[2]。鐘南山院士[3]指出，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)是我國(guó)COPD防治的主要研究方向。本文就早期COPD研究進(jìn)展綜述如下。

1 COPD流行病學(xué)現(xiàn)狀

2007年全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)40歲及以上人群COPD患病率為8.2%[4]。包鶴齡等[5]研究顯示，2014年我國(guó)COPD患病率上升至9.9%。在2016年歐洲呼吸學(xué)會(huì)年會(huì)(ERS)上王辰等報(bào)告顯示，我國(guó)40歲及以上人群COPD患病率達(dá)14.1%，20歲以上則達(dá)8%。2015年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告(GBD2105)顯示，COPD位居我國(guó)第三大死亡原因疾病[6]?，F(xiàn)階段我國(guó)COPD死亡率仍有逐年上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)至2033年我國(guó)將有6500萬(wàn)人死于COPD[4]，但目前缺乏較全面的COPD死因分析資料?！度蚣膊∝?fù)擔(dān)研究》顯示，COPD位于中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)第三位[7]，預(yù)計(jì)到2020年COPD等呼吸系統(tǒng)疾病將位居中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)首位[8]。雖然COPD患病率和死亡率非常高，但臨床早期診斷率和治療率卻非常低。調(diào)查顯示，僅35.1%的COPD患者曾明確診斷，少于25%的患者曾主動(dòng)就診，僅6%的患者曾行肺功能檢查[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，85%的COPD患者最佳診斷時(shí)機(jī)是在確診前5年[9]。有報(bào)道稱(chēng)，93.6%的早期COPD患者未規(guī)范使用藥物治療，僅在出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)才予對(duì)癥治療，此時(shí)多數(shù)患者已至疾病中晚期，延誤了最佳治療時(shí)機(jī)[10]。

2 早期COPD特點(diǎn)

2.1 早期COPD患者比例大 張榮葆等[11]研究發(fā)現(xiàn)，40歲以上確診為COPD的患者中Ⅰ、Ⅱ級(jí)比例達(dá)74.52%，部分地區(qū)甚至高達(dá)93.8%。對(duì)我國(guó)七個(gè)省市進(jìn)行流行調(diào)查顯示，Ⅰ、Ⅱ級(jí)患病率占70%[4]。提示臨床應(yīng)將COPD的防治重心轉(zhuǎn)移至早期COPD患者身上，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)從“治已病”向“治未病”和“早治病”的模式轉(zhuǎn)換。

2.2 無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀 COPD起病隱匿，多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀，即使氣道發(fā)生了明顯的病理改變，出現(xiàn)肺功能損傷，部分患者癥狀仍較輕微。姚婉貞等[12]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀COPD患者占42%，其中15%的患者肺功能損傷已達(dá)Ⅲ級(jí)但仍未出現(xiàn)任何癥狀。大型調(diào)查發(fā)現(xiàn)，確診的COPD患者中無(wú)癥狀者占35.3%，64.7%的患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘和呼吸困難等癥狀，其中癥狀輕微者超過(guò)半數(shù)[4]。然而，由于經(jīng)濟(jì)、文化水平有限，“見(jiàn)癥就醫(yī)”仍是大眾就醫(yī)的主要模式，因此，早期COPD未能引起患者及醫(yī)務(wù)人員的重視。

2.3 早期COPD第一秒用力呼氣量(FEV1)年遞減率更為迅速 Vestbo等[13]研究表明，肺功能Ⅱ級(jí)的COPD患者FEV1下降速度最快。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1≥50%的患者，其年遞減率遠(yuǎn)大于FEV1<30%的患者[14]。張富強(qiáng)等[15]試驗(yàn)顯示，Ⅰ級(jí)COPD患者吸入沙丁胺醇后FEV1改善率遠(yuǎn)高于Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者，推測(cè)COPD早期FEV1下降的主要原因是氣道平滑肌收縮及黏液分泌，若晚期出現(xiàn)氣道形態(tài)學(xué)改變及明顯肺氣腫，其可逆性則顯著降低。有研究證實(shí)，早期COPD患者氣道阻塞呈可逆性，能通過(guò)治療來(lái)減緩肺功能損傷[16]。提示早期是干預(yù)COPD的最佳時(shí)期，但多數(shù)患者及臨床醫(yī)生并未認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，從而延誤了最佳治療時(shí)機(jī)[17]。

3 COPD早期診治不足的原因

3.1 患者及醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足 我國(guó)COPD知識(shí)的普及率較低，患者早期預(yù)防意識(shí)差，防病知識(shí)缺乏，導(dǎo)致治療不及時(shí)、不規(guī)范，使COPD漏診率升高，防治效果差。紀(jì)春東等[18]調(diào)查發(fā)現(xiàn)僅5.6%的受訪者了解COPD，97.7%的受訪者不了解COPD高危因素，僅12.5%的患者了解COPD穩(wěn)定期需正規(guī)藥物治療。亓梅等[19]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅19.2%的COPD患者接受過(guò)相關(guān)知識(shí)的健康教育，87.2%的患者不知長(zhǎng)期吸煙可發(fā)展為COPD，72.0%的患者未意識(shí)到肺功能檢查的必要性。有研究顯示，醫(yī)師及基層醫(yī)院的延誤診治是COPD早期診斷的一大障礙[20]。因基層醫(yī)院與上級(jí)醫(yī)院間缺乏緊密的業(yè)務(wù)聯(lián)系和學(xué)術(shù)交流，致基層醫(yī)院設(shè)備與技術(shù)落后，相關(guān)醫(yī)務(wù)人員缺乏培訓(xùn)，知識(shí)更新慢[10]，加之衛(wèi)生行政主管部門(mén)對(duì)COPD危害性認(rèn)識(shí)不足，缺乏適合我國(guó)國(guó)情的綜合防治模式[21]。周恩飛等[22]研究發(fā)現(xiàn)96.2%的基層醫(yī)務(wù)人員不了解我國(guó)COPD診治指南的相關(guān)內(nèi)容。馮淬靈等[23]對(duì)社區(qū)醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)55.8%的社區(qū)醫(yī)務(wù)人員未參加過(guò)COPD專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，60%的人員不知曉COPD的疾病實(shí)質(zhì)，76.1%的人員不清楚COPD穩(wěn)定期治療方案，僅40%社區(qū)醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行過(guò)健康教育。

3.2 COPD的異質(zhì)性及與哮喘癥狀的重疊 GOLD[1]及中國(guó)診療指南[24]均強(qiáng)調(diào)COPD與哮喘的鑒別診斷，但兩者存在諸多相似之處，仍造成臨床診斷困難和部分誤診[25-26]。有研究顯示，39.4%的受試者根據(jù)FEV1/用力肺活量(FVC)<0.7即診斷為COPD，其中51.5%曾誤診為哮喘，且多數(shù)哮喘患者誤診為COPD[26]。有文獻(xiàn)報(bào)道約15%～55%的患者同時(shí)具有哮喘和COPD的臨床特征[27]。此外，COPD臨床表現(xiàn)可因性別和吸煙習(xí)慣而發(fā)生變化。Chapman等[28]發(fā)現(xiàn)，女性和非吸煙者更易誤診為哮喘。眾所周知，吸煙是引起COPD最常見(jiàn)、最重要的危險(xiǎn)因素，因此，有無(wú)吸煙史將成為診斷COPD的一個(gè)重要影響因素。吸煙者常將COPD早期癥狀歸結(jié)為吸煙固有表現(xiàn)或后果，不愿主動(dòng)就診，導(dǎo)致肺功能持續(xù)下降?，F(xiàn)已證實(shí)，COPD是一種異質(zhì)性疾病，其病因、發(fā)病機(jī)制與哮喘不同，臨床癥狀和嚴(yán)重程度與肺功能下降不成正比[29-30]。Agusti等[29]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者FEV1、臨床癥狀、生活質(zhì)量、功能轉(zhuǎn)歸和生物標(biāo)志物之間相關(guān)性差。因此，目前尚缺乏敏感性和特異性較高的早期篩查指標(biāo)。

3.3 肺功能檢測(cè)普及率低 研究證實(shí)僅依靠病史和體格檢查并不能發(fā)現(xiàn)早期COPD氣流受限[31]，而臨床多數(shù)醫(yī)生不行肺功能檢查，僅根據(jù)癥狀及經(jīng)驗(yàn)做出判斷，因缺乏量化指標(biāo)，易誤診漏診。目前，肺功能檢查是診斷COPD氣流受限的必備條件及金標(biāo)準(zhǔn)[24]。COPD早期發(fā)現(xiàn)主要依靠肺功能檢查[3]，由于肺功能儀價(jià)格昂貴，操作技術(shù)要求高，加之廣大基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)肺功能檢查認(rèn)識(shí)有限，相關(guān)知識(shí)薄弱，使肺功能檢查在我國(guó)大部分基層和社區(qū)醫(yī)院普及程度低[10],多數(shù)患者因未及時(shí)行肺功能檢查導(dǎo)致誤漏診，錯(cuò)失早期診療良機(jī)。

4 COPD早期篩查和評(píng)估方法

延誤診治是COPD久釀成患的主要原因，而COPD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷是實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)、逆轉(zhuǎn)病情或延緩病情進(jìn)展的前提，是防控COPD的關(guān)鍵。因此，目前迫切需要尋找一種簡(jiǎn)易、有效的方法來(lái)識(shí)別COPD風(fēng)險(xiǎn)人群或患者。

4.1 肺功能檢查 肺功能檢查是COPD臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在疾病嚴(yán)重程度和療效評(píng)估、病情進(jìn)展及預(yù)后中具有重要指導(dǎo)意義，其中FEV1/FVC是COPD的一項(xiàng)敏感指標(biāo)[1,24]。該項(xiàng)檢查能提高COPDⅠ、Ⅱ級(jí)患者的診斷率，尤其是無(wú)癥狀或癥狀輕微易漏診者。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1/FEV6與FEV1/FVC對(duì)診斷氣流受限程度的敏感性和特異性均較高，可提高COPD確診率，正確評(píng)估病情，有利于更好地了解COPD生理特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制[32-34]。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明肺功能檢查亦存在缺陷。研究顯示，當(dāng)肺功能指標(biāo)出現(xiàn)異常時(shí)，可能已有30%的患者肺功能破壞，故其早期診斷價(jià)值有限[16]，在老年人中可能出現(xiàn)過(guò)度診斷，在年輕人中可能出現(xiàn)漏診等問(wèn)題[24,30]。疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目調(diào)查顯示患者肺功能檢測(cè)率僅為6.5%[35]，可能與儀器價(jià)格昂貴，技術(shù)要求高，基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)肺功能檢查意識(shí)相對(duì)薄弱有關(guān)，不易在臨床推廣應(yīng)用[10]。

4.2 篩查問(wèn)卷和(或)量表 COPD全球防治創(chuàng)意指南推薦，當(dāng)肺功能檢查不能被充分利用時(shí),COPD的診斷可依靠所有能用的工具[36]。篩查問(wèn)卷和(或)量表是發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)性病例的有效工具，具有經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單、有效等特點(diǎn)。目前，國(guó)外主要通過(guò)篩查前問(wèn)卷調(diào)查對(duì)COPD進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果呈陽(yáng)性者則進(jìn)一步行肺功能檢查，二者聯(lián)合使用可明確受試者現(xiàn)有癥狀及危險(xiǎn)暴露史，有效提高早期診斷率，降低篩查成本[37]。國(guó)外研究證實(shí)，COPD篩查問(wèn)卷(COQ)[38]、COPD人群篩查問(wèn)卷(COPD-PS)[39]及肺功能問(wèn)卷(LFQ)[40]的綜合診斷能力較好，已用于初級(jí)保健機(jī)構(gòu)對(duì)COPD的篩查[37]。此外，Dirven等[41]設(shè)計(jì)的COPD篩查量表，具有較好的靈敏性和特異性。López等[42]編制的COPD 7項(xiàng)評(píng)分量表，對(duì)疾病早期具有較好的鑒別診斷力度，其中COQ已獲得廣泛認(rèn)可，被國(guó)際初級(jí)保健氣道組織(IPCRG)等推薦使用[43]。研究發(fā)現(xiàn),COQ在中國(guó)同樣具有較好的適用性，進(jìn)行調(diào)整后其篩查力度更強(qiáng)[44]。

4.3 呼吸峰流速儀 呼氣峰流速(PEF)是指用力呼氣的最高流量，能反映氣道的通暢性，與肺功能診斷相關(guān)性強(qiáng)，可重復(fù)性好，且峰流速儀價(jià)格便宜，使用簡(jiǎn)便，易于掌握，是社區(qū)及基層醫(yī)院篩查氣流阻塞的有效手段[45]。有研究顯示，PEF占預(yù)計(jì)值百分比(PEF%pred)<80%對(duì)氣流受限的檢測(cè)有較高的敏感性和特異性，可篩查無(wú)癥狀的氣流受限患者[45]。Jithoo等[46]研究發(fā)現(xiàn)，PEF預(yù)測(cè)COPD的敏感性為83%～84%，其中僅19%～22%的受試者需行肺功能檢查以進(jìn)一步驗(yàn)證，而嚴(yán)重的COPD患者其敏感性可達(dá)91%～93%，僅有<9%的受試者需通過(guò)肺功能檢查以補(bǔ)充驗(yàn)證。田佳[47]研究顯示，峰流速儀可篩查出76.8%的氣流受限患者，其特異性、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為83.8%、97%和35.1%；PEF%pred<60%時(shí)可篩查出全部重度、極重度氣流受限者。有研究建議，篩查問(wèn)卷聯(lián)合PEF測(cè)定可共同用于無(wú)法行肺功能檢查的地區(qū)，甚至可作為40歲以上人群COPD的初篩工具[48]。

4.4 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查能提供詳細(xì)的肺解剖結(jié)構(gòu)，高分辨率CT(HRCT)在觀察肺氣腫、氣道壁增厚及空氣潴留方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。有研究顯示低劑量胸部CT可將COPD的診斷時(shí)相提至10%肺功能損害時(shí)[16]。Bajc等[49]研究發(fā)現(xiàn)，在FEV1尚未下降時(shí)，通氣-灌注單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(V/P SPECT)能早期發(fā)現(xiàn)功能性氣道異常，提示肺功能檢查在鑒定COPD小氣道(直徑<2 mm的氣道)病變方面敏感性相對(duì)較低。Lutchmedial等[50]研究發(fā)現(xiàn)，部分CT可發(fā)現(xiàn)肺氣腫且存在呼吸道癥狀的COPD患者，若肺功能檢查陰性，肺氣腫可為COPD的早期診斷提供依據(jù)。McDonough等[51]研究顯示，顯微CT先于螺旋CT發(fā)現(xiàn)COPD患者早期肺氣腫，并證實(shí)小葉中央型肺氣腫和全小葉型肺氣腫的COPD患者的廣泛氣道狹窄及小傳導(dǎo)氣道丟失發(fā)生早于肺氣腫。上述研究表明，影像學(xué)檢查在發(fā)現(xiàn)早期COPD方面具有較高的敏感性，可為COPD的早期病變提供更多的參考依據(jù)。

4.5 相關(guān)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 研究發(fā)現(xiàn)，早期COPD患者運(yùn)動(dòng)耐量明顯下降，且運(yùn)動(dòng)肺功能試驗(yàn)較其他肺功能檢測(cè)更為敏感，提示其可協(xié)助篩查早期COPD[52]。6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)與心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)具有明顯相關(guān)性，可評(píng)估COPD患者的心肺功能及運(yùn)動(dòng)耐量[53]。Alhamad[54]發(fā)現(xiàn)6分鐘步行的距離越短，F(xiàn)EV1%pred越低，是目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)COPD患者生活質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)能力的有效方法。

5 早期干預(yù)措施

研究證實(shí)，早期COPD病情進(jìn)展緩慢，如及時(shí)處理，病情可逆轉(zhuǎn)，即使確診為有癥狀的COPD，若及早采取有效預(yù)防措施，可延緩病情進(jìn)展，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，降低死亡率。根據(jù)目前居高不下的患病率和死亡率，推測(cè)我國(guó)對(duì)早期COPD的干預(yù)嚴(yán)重不足。因此，2016年有學(xué)者提出將COPD治療戰(zhàn)略前移，指出COPD的防治可效仿高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病的防治策略，當(dāng)相關(guān)指標(biāo)出現(xiàn)異常時(shí)，即使無(wú)任何癥狀，也應(yīng)積極干預(yù)和治療[3]。有研究顯示，沙美特羅聯(lián)合氟替卡松或單一藥物治療，可降低中重度COPD患者FEV1的下降率，延緩疾病進(jìn)展[14]。有學(xué)者對(duì)Ⅰ、Ⅱ級(jí)無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀的COPD患者進(jìn)行為期2年的噻托溴銨治療，發(fā)現(xiàn)患者的肺功能有明顯改善，且肺功能下降率較對(duì)照組明顯減緩[3]。然而，關(guān)于COPD早期藥物治療的研究較少，國(guó)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，需進(jìn)一步開(kāi)展更多的臨床研究，為COPD早期藥物治療提供證據(jù)和可行性治療方案。

6 小結(jié)

COPD早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)對(duì)延緩病情進(jìn)展起關(guān)鍵作用，從認(rèn)識(shí)COPD的嚴(yán)重危害性、明確COPD是可預(yù)防和治療的疾病開(kāi)始，中國(guó)對(duì)COPD的防治進(jìn)行了多方面的研究和探討，取得了較大進(jìn)展，但目前對(duì)早期COPD的防治水平還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，面臨眾多待解決的關(guān)鍵問(wèn)題，如提高醫(yī)務(wù)人員及大眾對(duì)COPD的認(rèn)識(shí)，建立更為完善的防控體系；研究COPD的有效預(yù)防措施；探討具有高敏感性和特異性的早期診斷指標(biāo)；尋找早期干預(yù)的可行性治療方案等。隨著對(duì)COPD研究的不斷深入，上述問(wèn)題均會(huì)得到妥善解決，廣大醫(yī)務(wù)人員應(yīng)樹(shù)立防治COPD的信心，并朝著這個(gè)方向不斷努力。

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延安市科技發(fā)展攻關(guān)項(xiàng)目(2015KW-09)

716000 陜西 延安，延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科

張彩蓮，E-mail：cailiangirl@163.com

R563.9

A

1002-3429(2017)06-0112-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.038

2017-03-08 修回時(shí)間：2017-04-10)