朱 奇，韓振國*

（山西醫(yī)科大學附屬大醫(yī)院，山西 太原 030012）

肥胖相關(guān)的疾病對于公共衛(wèi)生來說是一個很大的挑戰(zhàn)。肥胖：是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪細胞的體積和細胞數(shù)增加致體脂占體重的百分比異常增高并在某些局部過多沉積脂肪為特點。在與肥胖相關(guān)的疾病中，已經(jīng)確定了一種直接和獨立的關(guān)系，即結(jié)直腸癌[1]。以往的研究表明，致癌物質(zhì)對于超重人的影響在腫瘤部位和性別來說是不同的。幾個系統(tǒng)綜述和薈萃分析總結(jié)的證明，對于肥胖[定義為身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30公斤/米2]的人來說患結(jié)腸癌的風險要高于直腸癌并且男性高于女性，而腹型肥胖的男女（由腰圍和腰臀比）都有較高的幾率患結(jié)直腸癌。這一證據(jù)表明，在女性中，脂肪定位是結(jié)腸癌的一個更重要的危險因素，而不是體重或體重指數(shù)。值得注意的是，腹型肥胖腰圍（WC）的測定對于常規(guī)肥胖體重指數(shù)（IBM）測定時，其與代謝變化有更為密切的關(guān)系。雖然肥胖與結(jié)腸癌之間的關(guān)系密切，但是腰圍和脂肪量與直腸癌風險之間的相關(guān)性很弱[2]。然而，鑒于上述情況，有一個需要加以概述的考慮，因為它可能是對所有研究結(jié)果正確解釋的強烈分歧，即衡量的選擇，最重要的是，自我數(shù)據(jù)的衡量。因此，應建議能夠根據(jù)形態(tài)切斷調(diào)整數(shù)據(jù)。盡管有這些限制，一些機制鏈接-肥胖直腸癌的風險已被提出，其中，與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗、高胰島素血癥、高血糖、氧化應激，脂肪細胞因子的生產(chǎn)[3]和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）高胰島素血癥相關(guān)的增加，所有負責促癌作用，有利于腫瘤的生長，增加細胞的遷移，并最終導致轉(zhuǎn)。在這方面，值得注意的是，肥胖似乎與癌癥的惡化有關(guān)，無論是癌癥復發(fā)率還是死亡率[4]。

內(nèi)臟脂肪作為炎癥器官：現(xiàn)有的證據(jù)表明，VAT比肥胖相關(guān)的合并癥和死亡率更能預測[5]。這與獨特的VAT結(jié)構(gòu)有關(guān)，它具有高度的細胞、血管和神經(jīng)支配，并含有炎性和免疫功能的細胞。此外，VAT的門靜脈接近導致過量的游離脂肪酸和炎癥介質(zhì)的直接肝引流，從而影響正常代謝為低程度的慢性炎癥的發(fā)生創(chuàng)造條件。事實上，流行病學和臨床證據(jù)，支持長期炎癥是結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸直腸癌患者發(fā)生CRC的危險因素。對VAT在炎癥過程中的直接參與的可能性已被直接發(fā)現(xiàn)，提示脂肪前體細胞可以作為巨噬細胞樣細胞，即脂肪細胞發(fā)揮吞噬作用類似巨噬細胞[6]，脂肪組織細胞的大量浸潤。脂肪組織中具有吞噬功能的脂肪細胞根據(jù)其表型的不同分為M1型和M2型。M1型巨噬細胞表達一系列的促炎細胞因子[如腫瘤壞死因子（TNF-ααα），跨leukin-1（IL-1）、IL-6、IL-12和IL-23]，并釋放高濃度的超氧陰離子，氧自由基和氮基。M2型細胞也積極參與腫瘤生長的微環(huán)境[7]的平衡，一旦被激活，M2型細胞會釋放大量生長因子及細胞因子，這些生長因子和細胞因子有助于局部微環(huán)境炎癥的持續(xù)發(fā)展。脂肪組織也是先天免疫反應的重要和非常積極的組成成分，其中脂肪細胞因子的分泌負責脂肪細胞和巨噬細胞之間的旁分泌環(huán)路，從而導致全身慢性低度炎癥和內(nèi)臟肥胖。

瘦素：瘦素是人體內(nèi)由167個氨基酸組成的肽鏈分子，該前體的信號肽在血液中被切掉而成為146氨基酸，分子量為16KD，形成Leptin。Leptin具有廣泛的生物學效應，其中較重要的是作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。瘦素同時也被證明能夠調(diào)節(jié)多種正常和腫瘤細胞的增殖[8]。瘦素在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中作為一個強有力的有絲分裂原和抗凋亡因子，并促進家族性腺瘤性結(jié)腸細胞的侵襲力。因此，瘦素的表達已被報道具有促進結(jié)直腸癌發(fā)展的作用[9]。的確，通過研究表明結(jié)直腸腺瘤和腺癌患者腸道表面的瘦素水平明顯高于正常人，提示了其參與多步驟的結(jié)直腸癌病變的發(fā)生發(fā)展。隨著近年以來對瘦素探討的不斷深入，人們開始認識到瘦素不僅由脂肪組織分泌，其它組織如乳腺上皮細胞、胎盤、胃粘膜上皮細胞也中可檢測到，其受體不僅存在于丘腦、脂肪組織，還廣泛存在于全身各個組織。瘦素與機體系統(tǒng)的病理生理關(guān)系正逐步被人們了解。

抵抗素：是RSTN基因編碼的產(chǎn)物，是一種肽激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白，屬于RELM家族，也稱之為ADSF（脂肪組織特異性的分泌因子）和FIZZ3（存在于炎癥發(fā)生區(qū)）。由脂肪組織細胞和外周血單核細胞分泌。據(jù)推測，一種抵抗素表達上調(diào)對細胞內(nèi)脂質(zhì)含量積累很重要，已有報道稱抵抗素作為肥胖的一個潛在因子介導2型糖尿病和炎癥活動。事實上，參與抵抗素產(chǎn)生的單核細胞支持脂肪組織在全身炎癥過程中發(fā)揮作用的證據(jù)，單核細胞活化是其中的一部分，這種活動提示高抵抗素水平與癌癥相關(guān)的慢性病有關(guān)[10]。迄今為止，人們普遍認為抵抗素在多種炎癥性疾病和惡性腫瘤如乳腺癌和非小細胞肺癌中起著關(guān)鍵作用，然而，它在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用還沒有完全闡明。

饑餓激素：是一種新的促進食欲肽，是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體1A型（GHS-R1a）[11]。饑餓激素對生長激素（GH）釋放有強烈的刺激作用，調(diào)節(jié)其他垂體激素的分泌，參與糖代謝，促進脂肪生成和改變腫瘤組織生長過程。它以兩分子的形式存在于循環(huán)中：?；痝hrelin（G）和unacylated（UAG）。后一種形式在循環(huán)中占主導地位，能夠主動調(diào)節(jié)脂肪細胞和腫瘤生長增殖和凋亡。有趣的是，它已被證明，可能在不同癌細胞中作為抗癌凋亡因子或促癌細胞凋亡因子的作用。另一種假說解釋了饑餓激素在多種腫瘤，包括結(jié)腸癌的發(fā)展中的作用，得到的證據(jù)表明饑餓激素是GH /IGF-I軸的一個強有力的調(diào)節(jié)器，其不恰當?shù)谋O(jiān)管促進結(jié)腸癌的發(fā)生。

脂聯(lián)素：是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，一種胰島素增敏激素（An Insulinsensitizing Hormone），能改善胰島素抗性（Insulin resistance）和動脈硬化癥；對人體的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平能預示II型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣和炎癥的潛力。體外研究表明脂聯(lián)素抑制結(jié)腸癌的生長，與肥胖、胰島素抵抗、免疫反應、血管生成調(diào)節(jié)和細胞內(nèi)信號通路呈負相關(guān)。脂聯(lián)素直接調(diào)控細胞的增殖、黏附、侵襲、集落形成和調(diào)節(jié)代謝[AMP激活的蛋白激酶（AMPK）/S6]，炎癥[信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄抑制物交流3（STAT3）/血管內(nèi)皮生長因子]和細胞周期（P21///細胞周期蛋白p27基因）在小鼠mca38和人類HT29信號途徑，在LKB1 HCT116和LOVO結(jié)腸癌細胞株（抑癌基因）依賴的方式[12]。此外，最近的實驗證據(jù)表明，全長脂聯(lián)素是一種直接的血管生成抑制劑，能夠選擇性誘導活化的內(nèi)皮細胞在病理性新生血管的變化，而球形脂聯(lián)素產(chǎn)生相反的影響。同時其他細胞因子的分泌也受到脂聯(lián)素的影響，其可通過減少巨噬細胞和內(nèi)皮細胞內(nèi)TNF-α的分泌可釋放，從而對腫瘤細胞的增值與發(fā)展產(chǎn)生影響。研究已經(jīng)提出脂聯(lián)素可能通過自身受體介導的AMPK活性來抑制結(jié)腸癌細胞的假設[12]。脂聯(lián)素與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。

正如其他癌癥，結(jié)直腸癌的病因是多因素的，需考慮多種影響癌癥發(fā)展和進展的因素。在過去幾十年對結(jié)直腸癌的研究中，生活方式干預可以成為治療疾病的有效輔助手段，也可以用于治療和抑制癌癥的發(fā)展的轉(zhuǎn)移。更好地理解肥胖、炎癥、脂聯(lián)素、瘦素等與結(jié)直腸癌相關(guān)機制可以為改善結(jié)直腸癌的診斷和治療提供新方法。

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