李景娜 綜述 馬麗霜 審校

·綜述·

先天性肺囊腺瘤診療進展

李景娜 綜述 馬麗霜 審校

先天性肺囊腺瘤樣畸形（Congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM）是一種錯構(gòu)瘤樣病變，以肺組織多囊樣增殖和終末支氣管異常發(fā)育為特征，從而引起一系列病理、生理變化的先天性疾病。該病年發(fā)病率為1／35 000～10 000，占先天性肺部畸形的25%～30%，無肺葉、性別及種族差異［1-2］。大部分病例可經(jīng)產(chǎn)前超聲及MRI確診，手術(shù)是該病首選治療方案［3］?，F(xiàn)就CCAM的診療進展綜述以下。

一、病理與發(fā)病機制

CCAM具體發(fā)病機制尚不完全清楚，目前較普遍的觀點是由于胚胎發(fā)育時期某些因素的影響，致使正常肺泡發(fā)育缺陷，終末支氣管多囊腫樣增生，而產(chǎn)生的一種錯構(gòu)瘤樣病變［4］。

1.病理：CCAM的病理形態(tài)并非普通的囊腫與腺瘤的簡單混合，組織學檢查顯示其囊壁內(nèi)膜包含多種上皮成分，包括單層、假復(fù)層、復(fù)層立方或柱狀纖毛上皮，其排列呈無序狀態(tài)，且囊壁缺乏軟骨組織。過度增生的終末支氣管呈團塊樣結(jié)構(gòu)，無肺泡分化，可與正常肺組織交通，有正常血液供應(yīng)［4］。

2.發(fā)病機制：支氣管閉鎖學說：Stocker J［5］等首先提出CCAM可能與支氣管閉鎖相關(guān)，但無證據(jù)證實。Moerman P［6］等從4例CCAM的尸檢中發(fā)現(xiàn)每例均有節(jié)段性支氣管閉鎖或缺如，為以上假說提供了解剖證據(jù)，認為是支氣管閉鎖導(dǎo)致支氣管過度增生，并推測CCAM是肺發(fā)育過程中細胞增生和凋亡的結(jié)果。生長因子學說：Fromont-Hankard G［7］等提出神經(jīng)膠質(zhì)細胞衍生營養(yǎng)因子（GDNF）的異常表達與肺發(fā)育停滯有關(guān)。Sven C.Weber［8］等發(fā)現(xiàn)VEGFVEGFR2的過度表達與CCAM的發(fā)生有關(guān)，但卻不能用來鑒別CCAM與肺隔離癥（Bronchopulmonary Sequestration，BPS）。其它生長因子如FGF、血小板源性生長因子BB等與該病的產(chǎn)生有關(guān)，可單一或多因子聯(lián)合作用［9-11］。遺傳因素：主要包括HOXB5、Cyclin D1、PCNA、CC10等的過度表達及FABP—7的抑制性表達，以上基因的表達或抑制均與肺組織過度增生相關(guān)［11，12］。

二、分類

1.組織學分類方法：最早的組織學分類方法由Stocker于1997年首次提出，依據(jù)尸檢時切除肺臟囊腫的大小，將CCAM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型［13］；后于2002年又增加了兩種新的亞型，即0和Ⅳ型［14］。0型：累及所有肺葉，一般伴有嚴重的心臟畸形，常胎死宮內(nèi)，或生后僅能存活數(shù)小時，患病率低于2%。①Ⅰ型：大囊腫型，單腔或多腔囊腫，直徑＞2 cm，通常累及一個肺葉，囊腔內(nèi)一般充滿空氣或黏液，患病率為60%～70%。該型缺陷通常產(chǎn)生于肺發(fā)育過程中微管或假腺期的損傷。囊腫通過壓迫周圍正常肺組織，導(dǎo)致新生兒呼吸衰竭，從而威脅其生命，該癥狀通常出現(xiàn)在新生兒生后1周內(nèi)。該型CCAM通常不伴發(fā)其他畸形。②Ⅱ型：微囊腫型，單腔或多腔囊腫，直徑＜2 cm，通常累及一個肺葉，患病率為15%～20%。該型CCAM與肺內(nèi)型BPS相似，但囊腫的組織學類型不同，很多情況下，兩者可同時出現(xiàn)在同一個患者體內(nèi)。此種類型CCAM可伴發(fā)多種先天畸形，如食管閉鎖、氣管食管瘺、雙側(cè)腎發(fā)育不全、腸閉鎖，以及骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等。③Ⅲ型：混合型，通常為實性腫塊，無囊腔，直徑＜0.5 cm，多發(fā)，可累及全部肺葉或雙肺，患病率為5%～10%。顯微鏡下可見不規(guī)則的支氣管結(jié)構(gòu)，被覆正常肺組織的立方上皮細胞。該型CCAM男性多于女性。增大的肺可引發(fā)胎兒縱膈移位，導(dǎo)致對側(cè)肺發(fā)育不全，還可產(chǎn)生由腔靜脈受壓及心臟壓塞引起的胎兒水腫。④Ⅳ型：外周薄壁囊腫，直徑＞7 cm，通常表現(xiàn)為由肺炎或自發(fā)性氣胸引起的肺功能障礙，或是無癥狀的偶然發(fā)現(xiàn)，囊內(nèi)含大量氣體，患病率＜10%。

2.產(chǎn)前超聲分類方法：Stocker的分類方法具有一定的局限性，不能精確描述產(chǎn)前胎兒的囊腫及全身水腫情況。Adzick NS［15］等于1985年依據(jù)產(chǎn)前超聲診斷情況對CCAM進行了新的分型。Ⅰ型：大囊腫型，單腔或多腔囊腫，直徑＞5mm。Ⅱ型：微囊腫型，實性，多發(fā)，直徑＜5 mm。

三、診斷

1.產(chǎn)前診斷：目前大多數(shù)CCAM均可在孕18～22周確診。產(chǎn)前超聲是胎兒CCAM的首選診斷方法，多數(shù)能定性診斷，可通過觀測血供來源鑒別CCAM和葉內(nèi)型BPS，具有無創(chuàng)、簡單、方便、花費少等優(yōu)點，但受操作者主觀影響大，且易受胎兒體位、肋骨影響，尤其是微囊性，表現(xiàn)為邊界不清的回聲略高區(qū)，易漏診，在孕28～37周時很難經(jīng)US檢測到［16-18］。相較于US，MRI具有較高的軟組織分辨能力，其視野較大，同一切面能清晰顯示病變范圍、患側(cè)剩余肺的體積、縱膈及心臟移位程度、對側(cè)肺受壓程度以及是否合并胎兒水腫，而以上指標，尤其是胎兒水腫情況常是CCAM預(yù)后的參考指標，有助于產(chǎn)前對胎兒進行全面評估［17］。

2.產(chǎn)后診斷：雖然絕大多數(shù)CCAM均可經(jīng)產(chǎn)前診斷確診，但仍有少數(shù)被遺漏。大型囊腫產(chǎn)后不久即可出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)，最常見為反復(fù)發(fā)作肺炎、發(fā)紺、呼吸困難、氣胸等［2，19］。而較小的囊腫可暫時無癥狀。不論是否出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，金標準仍為影像學檢查。有文獻報道，X線胸片對產(chǎn)后CCAM的檢出率僅61%，而CT的檢出率可達到100%，因此常將CT作為產(chǎn)后CCAM確診的首選方法［3］。即使產(chǎn)前已確診的CCAM患兒，在產(chǎn)后也應(yīng)行胸部CT掃描，以進一步明確診斷。考慮到兒童可因大劑量輻射而罹患惡性腫瘤的風險，很多人建議可將無輻射，且更加清晰成像的MRI替代CT檢查，但目前新生兒MRI檢查必須對其進行全身麻醉，而該操作對新生兒可產(chǎn)生窒息等嚴重后果，因此，CT仍為產(chǎn)后診斷CCAM的首選方法。

四、治療

1.產(chǎn)前治療：母胎醫(yī)學的發(fā)展使得胎兒期治療CCAM成為可能，主要干預(yù)治療方法包括激素治療、簡單的羊水穿刺術(shù)、胸腔羊膜囊分流穿刺術(shù)、產(chǎn)時子宮外處理技術(shù)（EXIT）及開放性胎兒手術(shù)。而以上方法的治療時機及適應(yīng)證需統(tǒng)一標準進行評估，現(xiàn)在應(yīng)用最為廣泛的是Crombleholme［20］等于2002年提出的CCAM體積與胎兒頭圍比值（CVR）與CCAM水腫的關(guān)系。CVR即腫塊體積與胎兒頭圍的比值，CVR=（長×寬×高×0.523）／胎兒頭圍。

激素治療：當CVR≥1.6，無論伴或不伴大囊腔，胎兒有80%的機會發(fā)生水腫，可對母體進行產(chǎn)前類固醇激素治療，以阻止病灶生長，緩解水腫［22，23］。

分流穿刺術(shù)：如果有大囊腔或胸腔積液，應(yīng)考慮分流穿刺治療，包括簡單的胸腔穿刺術(shù)及胸腔羊膜腔分流術(shù)，雖操作相對簡單，創(chuàng)傷小，但其僅能起到暫時緩解的作用，不能根治，且胸腔羊膜腔分流術(shù)有發(fā)生早產(chǎn)、分流器位移或膿毒癥的風險［21，22］。

胎兒外科手術(shù)：當腫塊巨大，CVR＞1.6，且有明顯壓迫癥狀或縱膈移位，或存在胎兒水腫，不能等到出生后手術(shù)治療時，可考慮進行胎兒外科手術(shù)，主要包括兩種方式，即EXIT與開放性胎兒手術(shù)。EXIT是指在剖宮產(chǎn)時胎兒娩出但不切斷臍帶，在維持胎兒-胎盤循環(huán)狀態(tài)下對胎兒進行瘤體切除后，切斷臍帶讓新生兒開始呼吸，手術(shù)存活率近90%［26］。該手術(shù)避免了嚴重受壓肺因呼氣不暢引起的呼吸窘迫，但也有其不足之處，需要多學科間的周密合作，術(shù)者技術(shù)高超，手術(shù)時間短，手術(shù)期間母體及胎兒并發(fā)癥增多等［24，25］。相較于EXIT，開放性胎兒外科手術(shù)更具有靈活性，但有文獻報道術(shù)后存活率50%［27］。

2.出生后治療：至目前為止，對出生后的CCAM予手術(shù)切除仍是首選治療方式［3］。但手術(shù)時機、手術(shù)方式及手術(shù)切除范圍仍存在爭議。

手術(shù)時機：近年來對于手術(shù)時機的爭議主要在于無癥狀患兒是否需要早期手術(shù)及手術(shù)時間上，Aziz D［28］等認為CCAM有自行消退的可能，加之早期手術(shù)風險大，認為可以隨訪觀察而不手術(shù)。但考慮到隨訪期間無癥狀患兒隨時都有發(fā)生并發(fā)癥的風險，Tsai Y［29］等對105例無癥狀的嬰兒進行手術(shù)，病死率為0，術(shù)后肺漏氣發(fā)生率僅2.9%。一些大型診療中心提出，對無癥狀患兒在生后3～6月齡進行手術(shù)可減少晚期并發(fā)癥及縮短術(shù)后恢復(fù)時間，提高存活率［30-32］。作者認為，產(chǎn)前疑診為CCAM，生后1個月內(nèi)應(yīng)對其進行胸部CT檢查，以便確診及評估病情。確診后患兒如有癥狀，則應(yīng)盡快手術(shù)治療；如無癥狀，可于患兒2至6月齡時擇期手術(shù)治療。

手術(shù)方式：目前手術(shù)分為傳統(tǒng)經(jīng)胸肺葉切除術(shù)及胸腔鏡下肺葉切除術(shù)兩種方式。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的醫(yī)生選擇經(jīng)胸腔鏡手術(shù)，近年來該方面報道也不斷增多。Nasr A［33］等對2004-2009年部分CCAM患兒開放及微創(chuàng)手術(shù)方式進行了Meta分析，認為經(jīng)胸腔鏡手術(shù)是可行及安全的，如果術(shù)者經(jīng)驗豐富，完全可替代開放性手術(shù)，但需要術(shù)者具有較高的腔鏡操作技巧［34］。胸腔鏡手術(shù)也有其局限，由于操作空間小，對大型及粘連重的CCAM仍建議行開放手術(shù)治療［35］。

手術(shù)切除范圍：手術(shù)可分為肺段切除、肺葉切除和全肺切除3種方式。肺葉切除術(shù)是CCAM患兒的首選切除方式，尤其對于新生兒，因為其肺組織尚有較強的生長及恢復(fù)能力。但如果病灶較小，發(fā)生于多個肺葉或患兒年齡過大，則應(yīng)盡量考慮肺段切除術(shù)，以盡量保留正常肺組織及肺功能［35，36］。

總之，雖然CCAM的病因及發(fā)病機制至今未完全闡明，但產(chǎn)前診斷及微創(chuàng)外科技術(shù)在不斷發(fā)展，CCAM患兒存活率也在不斷提升。

鑒于我國人口基數(shù)大，病例數(shù)較多，臨床醫(yī)師應(yīng)抓住這一優(yōu)勢，重視對該病病例資料的收集，對患兒遠期生存質(zhì)量進行隨污及記錄，產(chǎn)科及小兒外科醫(yī)師應(yīng)加強聯(lián)系，以便更好完成CCAM的診療工作。

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2016—12—19）

（本文編輯：王愛蓮）

李景娜，馬麗霜.先天性肺囊腺瘤診療進展［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（2）：194-197.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.02.021.

Citing this article as：Li JN，Ma LS.Clinical progress in diagnosis and treatment of congenital cystic adenomatoid malformation［J］.JClin Ped Sur，2017，16（2）：194-197. DOI：10.3969／j.issn.1671—6353.2017.02.021.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.02.021

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（北京市，100020）

馬麗霜，E-mail：malishuang2006＠sina.com