邱景偉,李靜梅,羅 濤

替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥三例報告

邱景偉,李靜梅,羅 濤

目的探討替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)病機制、鑒別診斷方法及誤漏診原因、防范措施。方法對3例替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果3例均為急性冠狀動脈綜合征常規(guī)抗栓治療后加用替羅非班，使用方法為10 μg/kg負(fù)荷量靜脈推注后以每分鐘0.15 μg/kg持續(xù)靜脈泵入。2例分別于用藥后16 h和1 h出現(xiàn)皮膚淤斑，1例于用藥后10 min出現(xiàn)過敏反應(yīng)，無出血表現(xiàn)；3例均出現(xiàn)血小板迅速下降。經(jīng)分析病情及用藥史，排除其他原因所致血小板減少癥，確診為替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥，停用替羅非班，繼續(xù)其他抗栓藥物治療。3例血小板均在1周左右恢復(fù)正常。結(jié)論臨床上對應(yīng)用替羅非班的患者應(yīng)提高對替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥的警惕性，要動態(tài)監(jiān)測用藥后血小板變化趨勢，以減少或避免替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥誤漏診，確保臨床用藥安全。

血小板減少；替羅非班；誤診；漏診

替羅非班是一種非肽類血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過競爭性抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷血小板交聯(lián)的最后共同通路而抑制血小板聚集[1]。替羅非班半衰期短,起效快,給藥5 min后血小板抑制率達(dá)96%,此過程可逆,停藥2～4 h后血小板功能可恢復(fù)至基礎(chǔ)值的89%,出血時間恢復(fù)正常[2]，安全性好，與其他抗血小板藥物合用時可最大限度地抑制血栓形成，使高危急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome， ACS)患者心血管事件明顯降低，主要不良反應(yīng)是各種出血并發(fā)癥及血小板減少癥[2-8]。本文回顧性分析3例替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥的臨床資料，以提高臨床醫(yī)師對其認(rèn)識，減少誤漏診，保證臨床用藥安全。

1 病例資料

【例1】 男，47歲。因發(fā)作性心前區(qū)疼痛2 h入院。急診心電圖檢查示竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段弓背向上抬高0.3～0.4 mV。入院時患者癥狀緩解,復(fù)查心電圖示Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段回落至基線水平，T波倒置，考慮罪犯血管再通，未行急診冠狀動脈造影檢查。查體：脈搏73/min，血壓132/70 mmHg。皮膚及黏膜未見出血點及淤斑。心和肺部檢查未見陽性體征。查血小板148×109/L，肌酸肌酶75 U/L，肌酸肌酶同工酶2 U/L，肌鈣蛋白I 88.42 ng/L。入院診斷：冠心病、ACS、急性下壁心肌梗死？給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、替米沙坦40 mg每日1次口服，阿托伐他汀鈣20 mg每晚1次口服，單硝酸異山梨酯20 mg每日2次口服；低分子肝素5000 U 12 h 1次皮下注射。入院后復(fù)查心電圖與入院時心電圖比較無明顯演變，肌酸激酶及肌酸激酶同工酶正常，肌鈣蛋白I 972.26 ng/L。入院次日15時患者再次發(fā)作胸痛，含服硝酸甘油緩解，復(fù)查心電圖與入院第1天比較無明顯改變，建議行急診冠狀動脈造影檢查，患者拒絕，加用替羅非班10 μg/kg負(fù)荷量靜脈推注后以每分鐘0.15 μg/kg持續(xù)靜脈泵入,未在24 h內(nèi)查血常規(guī)。入院第3天7時左右(應(yīng)用替羅非班后16 h)患者雙下肢皮膚出現(xiàn)散在淤斑，其他部位未見出血表現(xiàn)，考慮與應(yīng)用替羅非班有關(guān)，停用該藥，但未立即復(fù)查血常規(guī)及凝血功能。入院第4天患者雙下肢淤斑好轉(zhuǎn)，查凝血功能正常，血紅細(xì)胞及白細(xì)胞無明顯改變，血小板19.4×109/L。分析病情：排除假性血小板減少癥，考慮藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥，患者停用替羅非班而繼續(xù)其他抗栓治療后出血表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，考慮替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥可能性大。入院第4天復(fù)查血小板有所恢復(fù)(43.2×109/L)，確診為替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥，繼續(xù)其他抗栓藥物治療。入院第8天血小板恢復(fù)正常。入院第9天冠狀動脈造影檢查明確冠狀動脈無嚴(yán)重狹窄，考慮冠狀動脈痙攣或急性血栓自溶再通引起上述心電圖表現(xiàn)，遂加用地爾硫卓緩釋膠囊口服。入院第12天患者病情緩解后出院。出院后隨訪28個月，患者病情穩(wěn)定，血小板正常。

【例2】 男，52歲。因發(fā)作性胸痛1 d，加重伴大汗2 h急診入院。有冠心病病史3年，長期服用阿司匹林及辛伐他汀。心電圖檢查示竇性心律，II、III、avF導(dǎo)聯(lián)ST段弓背向上抬高0.2～0.3 mV，Ⅰ、avL導(dǎo)聯(lián)ST段水平壓低0.1 mV。查血白細(xì)胞7.28×109/L，血紅蛋白143 g/L，血小板195×109/L；肌鈣蛋白I 152.38 ng/L，肌酸激酶及肌酸激酶同工酶正常。凝血功能及肝腎功能等檢查正常。查體：脈搏83/min，血壓120/80 mmHg。皮膚及黏膜未見出血點及淤斑。心及肺部查體未見陽性體征。入院診斷：冠心病(急性下壁心肌梗死)。入院后約30 min給予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服后急診行冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈近段閉塞，左冠狀動脈主干、前降支及旋支無狹窄；抽吸導(dǎo)管抽吸血栓后右冠狀動脈完全顯影，殘余狹窄85%，門-球時間(D-B)60 min植入支架，無殘余狹窄，血流TIMI Ⅲ級，考慮血栓負(fù)荷重，術(shù)后抗血小板及抗凝治療方案同例1。應(yīng)用替羅非班后1 h患者雙下肢出現(xiàn)散在淤斑，查血小板81×109/L，纖維蛋白原及凝血酶原時間檢查正常，凝血酶時間23.9 s，活化部分凝血活酶時間179.7 s，考慮與術(shù)中應(yīng)用普通肝素(共10 000 U)有關(guān)。9 h后復(fù)查血小板20×109/L。排除了假性血小板減少癥，考慮藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥，替羅非班可能性最大，遂停用。當(dāng)日再次動態(tài)復(fù)查血小板3次，無繼續(xù)下降趨勢，24 h后血小板呈復(fù)升趨勢(40×109/L)，出血未加重，為預(yù)防支架內(nèi)急性血栓形成,加用阿司匹林、氯吡格雷口服及磺達(dá)肝癸鈉皮下注射。入院第6日查血小板112×109/L，停用磺達(dá)肝癸鈉。入院第8日查血小板156×109/L。患者術(shù)后1 h復(fù)查心電圖ST段回落至基線水平，III、avF導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)病理性Q波，T波出現(xiàn)倒置；后連續(xù)復(fù)查未再次出現(xiàn)ST段抬高或壓低表現(xiàn)，T波逐漸倒置呈“冠狀T”。術(shù)后24 h查肌酸激酶1979 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，肌鈣蛋白I 11 084 ng/L，后逐漸回落。入院第7日患者各項實驗室檢查指標(biāo)完全恢復(fù)正常，出院。隨訪14個月，患者無胸痛再次發(fā)作，血常規(guī)及凝血功能檢查均正常。

【例3】 女，60歲。因發(fā)作性胸痛9年余，再發(fā)7 h入院?；颊?年前因心絞痛行經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutanous coronary intervention， PCI)治療后持續(xù)口服阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板藥物，近1年停用。7 h前再次發(fā)作急性胸痛，急診入院。查體：脈搏90/min，血壓136/83 mmHg。皮膚及黏膜未見出血點及淤斑。心及肺部查體未見陽性體征。查血小板219×109/L；心肌酶、肝腎功能及凝血功能檢查正常。入院診斷：冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈支架植入術(shù)后。入院后即刻予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服，繼續(xù)予阿司匹林腸溶片200 mg、氯吡格雷75 mg、瑞舒伐他汀10 mg、琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg每日1次口服；硝酸異山梨酯20 mg每日2次口服；低分子肝素4250 U每12 h 1次皮下注射。經(jīng)上述處理后，患者仍反復(fù)出現(xiàn)胸痛，加用替羅非班(用法及劑量同例1)，用藥后約10 min患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、呼吸困難，考慮替羅非班過敏，立即停用，并給予地塞米松10 mg靜脈注射，病情緩解。查體未見皮膚及黏膜藥疹及淤斑，未即刻復(fù)查血常規(guī)。入院次日查血小板30×109/L，排除假性血小板減少癥，考慮替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥。入院第3天查血小板48×109/L，繼續(xù)其他抗栓治療，血小板逐步回升。入院第6天血小板恢復(fù)正常?；颊卟∏榉€(wěn)定后再次行冠狀動脈支架植入術(shù)，術(shù)后繼續(xù)口服抗血小板藥物治療，住院14 d后出院。隨訪15個月，患者無胸痛發(fā)作，血小板及凝血功能正常。

2 討論

2.1疾病概述 目前，有臨床研究將替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥定義為用藥前最后1次血小板計數(shù)正常或高于正常范圍，應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)血小板計數(shù)<100×109/L，其中(50～100)×109/L為輕度，占2.3%；(20～50)×109/L為重度，占0.3%；<20×109/L為極重度，占0.1%～0.2%[9-12]。替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生的獨立危險因素包括高齡、消瘦及基線血小板<180×109/L[13-15]。替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生的可能機制：①免疫反應(yīng)[10]：藥物與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，提高了對已存在的相關(guān)抗體的親和力，加速了血小板的破壞清除，部分患者可以出現(xiàn)類似過敏反應(yīng)的表現(xiàn)。②血小板轉(zhuǎn)移與再分布[16]：替羅非班與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后，受體空間構(gòu)象改變，被肝脾識別，誘導(dǎo)肝脾攝取血小板，循環(huán)中血小板減少；當(dāng)受體解離了替羅非班后空間構(gòu)象恢復(fù)，被攝取的血小板可快速重新回到循環(huán)中；血小板的恢復(fù)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血小板的更新速度。

2.2診斷及鑒別診斷 替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥的診斷是一個排除性診斷過程：排除假性血小板減少癥[17]；鑒別原發(fā)性及繼發(fā)性血小板減少癥；分析是否由藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生；分析具體哪類藥物所致，如阿司匹林、氯吡格雷、肝素類藥物及替羅非班。氯吡格雷或阿司匹林致血小板減少的發(fā)生率極低(12/1 000 000)，多表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜[18]。肝素類藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率為0.5%～5%[19]，Ⅰ型發(fā)生時間早，但輕微；Ⅱ型多于初次接觸肝素后4～14 d發(fā)生[20-21]，表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減少及廣泛的動、靜脈大血管血栓而非出血[22]。替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥多在用藥后1～24 h發(fā)生[13]，停藥后多可快速恢復(fù)[23]。

2.3處理方法 替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥處理方法：①血小板減少輕微，可不停藥，但應(yīng)縮短復(fù)查間期。②發(fā)生嚴(yán)重血小板減少，應(yīng)立即停用替羅非班,多可自愈；如仍不恢復(fù)，可給予免疫球蛋白[24]及糖皮質(zhì)激素治療[25]。③嚴(yán)重血小板減少出現(xiàn)活動性出血時，輸注血小板；無明顯出血,血小板計數(shù)低于10×109/L時，有學(xué)者不主張輸注血小板[26],因為替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥患者血小板恢復(fù)速度非常快,且多患有ACS，不必要的輸注血小板可能會惡化病情，增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險[27]。④是否停用其他抗栓藥物目前臨床存在爭議。有學(xué)者主張血小板計數(shù)未降至<2×109/L，且無嚴(yán)重出血時，繼續(xù)使用阿司匹林和氯吡格雷[28]，尤其是冠狀動脈病變嚴(yán)重患者。本文3例雖然出現(xiàn)重度及極重度血小板減少，但停藥后繼續(xù)接受其他抗栓治療，血小板均恢復(fù)正常，未發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥。但有文獻(xiàn)報道發(fā)生替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥患者與未發(fā)生患者相比，預(yù)后變差，不良事件發(fā)生率升高[29]。目前國內(nèi)報道的多數(shù)嚴(yán)重替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥病例，無論是否出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀，均停用所有抗栓藥物，僅少數(shù)繼續(xù)應(yīng)用其他抗栓藥物[27，30]。故我們認(rèn)為對此類患者是否停用其他抗栓藥物值得進(jìn)一步商榷。

2.4誤漏診原因分析及防范措施 既往認(rèn)為替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥尤其替羅非班誘導(dǎo)的嚴(yán)重血小板減少癥發(fā)生率較低，但隨著替羅非班在高危ACS患者中的廣泛應(yīng)用，替羅非班誘導(dǎo)的嚴(yán)重血小板減少癥屢有報道。分析替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥誤漏診原因包括：①目前多數(shù)臨床醫(yī)師對替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥臨床特點認(rèn)識不足，對其發(fā)生缺乏足夠警惕性。②替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥除了血小板早期、快速、進(jìn)行性下降外，其他臨床表現(xiàn)如各種出血并發(fā)癥均無特異性，其他抗栓藥物亦可以出現(xiàn)類似表現(xiàn)。③替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥自身也會出現(xiàn)獨立于血小板減少癥的各種臨床出血表現(xiàn)。④替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥血小板減少程度與出血與否及出血嚴(yán)重程度不平行，如果僅根據(jù)有無出血并發(fā)癥及出血嚴(yán)重程度判斷替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥是否發(fā)生，則無法早期發(fā)現(xiàn)替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥，如本文例1、例3。

目前，臨床認(rèn)為應(yīng)用替羅非班后4～8 h是替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥高發(fā)時間窗，特別是合并危險因素的患者，故對此類患者無論有無出血癥狀，均應(yīng)于替羅非班使用前及使用后2、6、24 h檢測血小板，此后每日復(fù)查，同時密切監(jiān)測患者有無出血癥狀，以便盡早發(fā)現(xiàn)替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥。臨床上應(yīng)用替羅非班的患者一旦發(fā)現(xiàn)血小板有嚴(yán)重下降趨勢時應(yīng)考慮到替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥，及時停用替羅非班。本文3例提示臨床上對應(yīng)用替羅非班患者無論有無出血表現(xiàn)，均應(yīng)提高對替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥警惕性，要動態(tài)監(jiān)測用藥后血小板變化趨勢，只有這樣才能及早發(fā)現(xiàn)替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥，從而能夠及時停藥，確保臨床用藥安全。

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300142 天津，解放軍254醫(yī)院干部病房三科(邱景偉),心血管內(nèi)科(李靜梅、羅濤)

R558.2

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1002-3429(2017)11-0039-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.013

2017-07-28 修回時間：2017-08-29)