劉宗一

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究醫(yī)院，天津300193；2.天津市人民醫(yī)院，天津300121）

心房顫動(dòng)的形成機(jī)制與治療研究進(jìn)展

劉宗一

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究醫(yī)院，天津300193；2.天津市人民醫(yī)院，天津300121）

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是一種常見(jiàn)的心律失常，是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，代之以快速無(wú)序的顫動(dòng)波，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂，可引發(fā)腦卒中、心力衰竭等疾病，嚴(yán)重危害人類健康。目前臨床上針對(duì)AF的治療包括藥物治療和手術(shù)治療。本文結(jié)合近些年來(lái)對(duì)于AF的研究，作一關(guān)于AF形成機(jī)制、治療進(jìn)展綜述。

心房顫動(dòng)；形成機(jī)制；治療

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF），是一種常見(jiàn)的心律失常，是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，代之以快速無(wú)序的顫動(dòng)波，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂。AF可見(jiàn)于正常人，亦可發(fā)生于有心、肺及其他基礎(chǔ)疾病的患者。臨床上一般將AF分為首發(fā)AF、陣發(fā)性AF、持續(xù)性AF、長(zhǎng)期持續(xù)性AF及永久性AF。Wilke等［1］的臨床觀察發(fā)現(xiàn)AF的發(fā)生率是2.132%（男：2.369%；女：1.895%），發(fā)病的平均年齡是73.1歲，其中55.5%是男性。我國(guó)AF的總患病率為0.77%，在50～59歲人群中為0.5%，在＞80歲人群中達(dá)7.5%。AF可以增加患者的病死率，并可誘發(fā)心力衰竭、腦卒中及生活質(zhì)量、體力活動(dòng)、精神面貌等［2］?；诖耍珹F的形成機(jī)制與治療已成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

1 心房顫動(dòng)的形成機(jī)制

1.1 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是AF維持的主要原因之一［3］。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要包括心房增大和組織纖維化［4］，還有心房肌超微結(jié)構(gòu)的改變［5］，其中，左心房增大是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。心房增大、組織纖維化和心房肌超微結(jié)構(gòu)的改變都會(huì)導(dǎo)致心肌電活動(dòng)傳導(dǎo)異常，使激動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢、路徑變得曲折，從而誘導(dǎo)AF的發(fā)生和維持。心房大小是維持AF折反持久性的重要因素，而纖維化促進(jìn)AF是因?yàn)槔w維束連續(xù)性的中斷和干擾局部傳導(dǎo)［3］。顧磊等［7］認(rèn)為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的原因包括鈣超載，體液因素（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性升高、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)增加，基質(zhì)金屬蛋白酶升高，人解整合素-金屬蛋白酶升高），炎癥及氧化應(yīng)激等。杜麗根等［8］則提出心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)還可能與微小RNA（miRNA）表達(dá)增多有關(guān)。

1.2 心房電重構(gòu)

心房電重構(gòu)是指AF或快速心房率時(shí)引起心房肌細(xì)胞發(fā)生的電生理改變，主要表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程縮短、傳導(dǎo)速度降低等。目前研究發(fā)現(xiàn)對(duì)心房電重構(gòu)產(chǎn)生影響的離子通道主要包括鉀離子通道、鈉離子通道、鈣離子通道及氯離子通道等。

1.2.1鉀離子通道動(dòng)作電位復(fù)極需要許多離子電流參與，其中鉀離子通道電流是參與其中過(guò)程的重要離子電流之一。Olesen等［9］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)孤立性AF與鉀離子通道β亞單位KCNE1突變有關(guān)。Abraham等［10］認(rèn)為，先天的基因缺陷可以縮短心房動(dòng)作電位時(shí)間，增強(qiáng)鉀電流，進(jìn)而導(dǎo)致AF的發(fā)生。Glasscock等［11］亦發(fā)現(xiàn)，電壓門控Kv1.1通道的改變是AF患者的病因之一。而Ou等［12］則發(fā)現(xiàn)，AF的發(fā)生與電壓門控Kv1.5通道的下調(diào)相關(guān)。王琪瑤等［13］發(fā)現(xiàn)，鉀離子基因多態(tài)性可能既是AF發(fā)生的原因又是AF導(dǎo)致的結(jié)果。蘇昕等［14］則提出了鉀離子通道的重構(gòu)在AF的發(fā)生中起重要作用。

1.2.2 鈉離子通道鈉電流（INa）是形成動(dòng)作電位的主要成分，INa的減少會(huì)使動(dòng)作電位幅度降低和時(shí)程延長(zhǎng)，同時(shí)可使心房?jī)?nèi)的電活動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，這種動(dòng)作電位的波長(zhǎng)縮短、傳導(dǎo)速度減慢可能會(huì)導(dǎo)致多折返的形成，進(jìn)而有利于AF的發(fā)生和發(fā)展。Wang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在快速心房起搏的狗模型中，鈉離子通道電流降低；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，在AF狗模型中，鈉離子通道亞單位mRNA的表達(dá)也降低。Sossalla等［16］發(fā)現(xiàn)AF患者峰INa電流密度較竇性心律者明顯減低，約16%；而在晚期INa電流密度較竇性心律者明顯增加，約為26%；認(rèn)為INa異?？赡芘c心律失常、心肌收縮電重構(gòu)有關(guān)。

1.2.3鈣離子通道 目前認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)鈣超載是AF發(fā)生和維持的主要機(jī)制，是心房電重構(gòu)的中心環(huán)節(jié)。Lenaerts等［17］發(fā)現(xiàn)持續(xù)性AF降低肌漿網(wǎng)鈣離子釋放，同時(shí)每一個(gè)動(dòng)作電位都會(huì)有鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，如此形成細(xì)胞內(nèi)高鈣，導(dǎo)致L型鈣離子通道失活加速，鈣電流下調(diào)；而鈣電流下調(diào)可能與AF有關(guān)。Blayney等［18］亦在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)舒張期細(xì)胞質(zhì)中鈣離子增加可能導(dǎo)致AF的發(fā)生。

1.3 炎癥

目前有多項(xiàng)研究認(rèn)為AF及AF的形成及維持與炎癥反應(yīng)有關(guān)，多種炎癥因子（超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子α等）均與AF相關(guān)。Hermida等［19］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)合并超敏C反應(yīng)蛋白的變化與CHADS2對(duì)AF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)較單獨(dú)使用CHADS2對(duì)AF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)更為有效。Pe?a等［20］亦發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白濃度升高，患AF的風(fēng)險(xiǎn)隨之增大。Gennaro等［21］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)AF患者的糖類抗原125（CA-125）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）濃度均升高，而且提出或許可以將糖類抗原125、白細(xì)胞介素-6作為AF患者的早期危險(xiǎn)分層的假說(shuō)。而Li等［22］的臨床研究數(shù)據(jù)支持白細(xì)胞介素-6-634C/G基因的多態(tài)性與AF的發(fā)生有關(guān)，等位基因G還可以增加中國(guó)漢族中患有原發(fā)性高血壓的老年人患AF的風(fēng)險(xiǎn)。Baris等［23］則提出白細(xì)胞介素-1（IL-1）的基因多態(tài)性可能會(huì)增加孤立性AF的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于腫瘤壞死因子，Dan等［24］曾提出其可能與心肌重構(gòu)關(guān)系密切。而Chen等［25］亦在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)與Dan等［24］相似的結(jié)論。

1.4 其他

目前認(rèn)為，可以觸發(fā)AF的因素尚包括遺傳、氧化應(yīng)激、年齡、糖尿病、吸煙及其他因素。魏玲等［26］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)衰老基因（KLOTHO）在AF的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中可能單獨(dú)或通過(guò)增加心肌纖維化起作用。Olesen等［27］則在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)心臟鈉離子通道β亞單位中SCN3B突變可以擾亂正常鈉離子通道功能，進(jìn)而誘發(fā)AF的發(fā)生。對(duì)于氧化應(yīng)激而言，現(xiàn)在雖不能明確是否為AF發(fā)生的始動(dòng)因素，不過(guò)最近的研究發(fā)現(xiàn)可能是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的亞型（諸如NOX2、NOX4），通過(guò)過(guò)度產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致炎癥、心肌纖維化、心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)、心肌電重構(gòu)等發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致AF［28］。還有報(bào)道提示癌癥尚可增加發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)［29］，尚有報(bào)道提出轉(zhuǎn)氨酶的升高亦可以增加AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）更為敏銳［30］。

2 心房顫動(dòng)的治療

2.1 藥物治療

AF的再就診及再入院率很高［31］，所以對(duì)于AF的防治尤為重要。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)AF治療指南在藥物治療方面聚焦于抗凝、抗心律失常藥物；而中藥在AF防治方面亦有其卓越成效。

2.1.1抗凝藥物凡CHA2DS2-Vasc評(píng)分≥1分的AF患者應(yīng)進(jìn)行抗凝，不過(guò)亦應(yīng)兼顧HAS-BLED評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)以權(quán)衡利弊。對(duì)于抗凝藥物，Ruff等［32］做的薈萃分析表示，新型口服抗凝藥（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班）與華法林（芐丙酮香豆素）相比，有更好的安全性，而且能夠明顯降低全因死亡；不過(guò)也增加了胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。Caterina等［33］亦指出新型口服抗凝藥與華法林相比，能更加降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，與食物沒(méi)有明顯的相互作用，與其他藥物的相互作用更小，不需要頻繁的劑量調(diào)整與實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。而對(duì)于新型口服藥的每日用量的頻次（一次還是兩次），尚要取決于受益（減少血栓事件）與風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生出血事件）［34］。

2.1.2 抗心律失常藥物維那卡蘭是一種選擇性作用于心房離子通道的混合性鈉/鉀通道阻滯劑，2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南頒布后，維那卡蘭被批準(zhǔn)用于AF發(fā)作≤7 d，或心臟外科手術(shù)后AF≤3 d的快速?gòu)?fù)律。Camm等［35］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)對(duì)于AF患者的轉(zhuǎn)律，無(wú)論是安全性、有效性，還是患者自身的癥狀緩解程度上維那卡蘭明顯優(yōu)于胺碘酮。不過(guò)歐洲心臟病學(xué)會(huì)2012仍推薦胺碘酮為AF患者長(zhǎng)期治療藥物。不過(guò)對(duì)于AF患者，決奈達(dá)隆亦是一線抗心律失常用藥，在維持患者竇律方面雖然不如胺腆酮，但是其有效性與其他抗心律失常藥物相仿，而且價(jià)格相對(duì)便宜［36］。而如普羅帕酮、伊布利特，亦是AF患者長(zhǎng)期可以選擇的藥物。

由于過(guò)快的心室率會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)，且縮短心臟供血時(shí)間，造成心肌供血不足，所以對(duì)于AF患者，亦應(yīng)控制其心室率。目前臨床上會(huì)選擇β受體阻斷藥、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、洋地黃類藥物等。對(duì)于AF合并左心室肥厚的患者，亦有研究表明，嚴(yán)格控制心室率則會(huì)給患者帶來(lái)更多益處［37］。

2.1.3中藥目前西藥抗心律失常藥物多存在心臟或其他臟器毒性，而中藥抗心律失常藥物則多以平穩(wěn)、有效、毒副作用小為特點(diǎn)。目前臨床常用的中藥抗心律失常藥物如養(yǎng)心氏、穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊等多療效確切。如張年生［38］曾在臨床觀察中證明養(yǎng)心氏聯(lián)合胺碘酮治療AF患者優(yōu)于單獨(dú)使用胺碘酮；蔡忠生等［39］在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)丹紅注射液聯(lián)合穩(wěn)心顆粒用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┎l(fā)陣發(fā)AF的患者優(yōu)于胺碘酮對(duì)照組；而王越等［40］做的Meta分析則發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊組優(yōu)于單純西藥治療陣發(fā)AF。

2.2 非藥物治療

AF的非藥物治療包括電復(fù)律、導(dǎo)管消融、外科迷宮手術(shù)治療。

2.2.1電復(fù)律對(duì)于有血流動(dòng)力學(xué)障礙或癥狀嚴(yán)重、藥物治療無(wú)效的AF患者及無(wú)明顯血流動(dòng)力學(xué)障礙、復(fù)律后可維持竇律的AF患者，可以行電復(fù)律治療。不過(guò)電復(fù)律不是根治的方法，患者可以復(fù)發(fā)AF。

2.2.2 導(dǎo)管消融導(dǎo)管消融是治療AF的重要手段，其是利用高頻電流在引起心律失常的異常結(jié)構(gòu)處予以損毀，達(dá)到治療目的。2014年英國(guó)國(guó)家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所（NICE）AF治療指南指出，導(dǎo)管消融早期優(yōu)于晚期，陣發(fā)性優(yōu)于持續(xù)性AF。具體細(xì)節(jié)：藥物治療效果不佳或不適合者（對(duì)于陣發(fā)性AF患者，給予左心室導(dǎo)管消融；對(duì)于持續(xù)性AF患者，給予左心室導(dǎo)管消融或手術(shù)消融）；對(duì)于癥狀性AF患者，在其他心胸外科手術(shù)同時(shí)，給予左心室手術(shù)消融；對(duì)于永久性AF伴心室率引起的左心室功能不全的患者，給予房室結(jié)消融并行起搏治療；若行房室結(jié)消融并行起搏治療，需評(píng)估患者癥狀，準(zhǔn)備起搏后后續(xù)消融及優(yōu)化藥物治療。有報(bào)道指出，對(duì)于缺血性或擴(kuò)張型心肌病的AF患者，進(jìn)行導(dǎo)管消融后可明顯減少植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）的治療，并且明顯改善AF患者左心室射血分?jǐn)?shù)［41］。亦有報(bào)道指出，射頻消融對(duì)于左心房嚴(yán)重增大的AF患者是有效的，而且與左心房逆重構(gòu)密切相關(guān)，并且還可改善左心室射血分?jǐn)?shù)［42］。不過(guò)左心房增大的程度愈大，術(shù)后愈有可能再發(fā)AF，而在手術(shù)前行左心房磁共振延遲增強(qiáng)成像（DE-MRI），可更好地指導(dǎo)醫(yī)生的治療取舍（藥物治療還是導(dǎo)管消融治療）［43］。而對(duì)于陣發(fā)AF合并左心房增大的患者，亦有報(bào)道指出，右心房增大可以獨(dú)立預(yù)測(cè)AF術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)［44］。

2.2.3外科迷宮手術(shù) 1987年，Cox等設(shè)計(jì)出了迷宮手術(shù)，并且應(yīng)用于臨床，因?yàn)檫@種手術(shù)可以去除AF病因，并且可以去除左心耳，因此，手術(shù)的AF治愈率高，且術(shù)后腦卒中的幾率低。不過(guò)由于最早的迷宮手術(shù)需要把左心房分割成許多小的部分，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥較多，所以已被“迷宮Ⅲ型手術(shù)”取代。迷宮Ⅲ型手術(shù)是利用雙極射率消融取代切割逢合的方法，在不降低手術(shù)治愈率的同時(shí)，降低了術(shù)后并發(fā)癥。Stulak等［45］在臨床觀察中顯示，與導(dǎo)管消融相比，迷宮Ⅲ型手術(shù)的AF術(shù)后患者擁有更多的自由，包括應(yīng)用更少的抗心律失常及抗凝藥物。不過(guò)對(duì)于瓣膜性AF患者，晚期出現(xiàn)左心房纖維化明顯與不成功的迷宮手術(shù)有關(guān)［46］。

3 小結(jié)

AF是心血管疾病中的常見(jiàn)病，且隨著年齡的增長(zhǎng)，患病率亦相應(yīng)增高。作為臨床醫(yī)生，尤其是心內(nèi)科的醫(yī)生，不但要熟知AF的發(fā)病機(jī)制，更要熟知抗心律失常藥物、抗凝藥物的作用機(jī)理、副作用，并且對(duì)能夠影響AF患者預(yù)后的疾?。ㄈ缭l(fā)性高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等）進(jìn)行積極有效的治療。對(duì)于不能耐受藥物而需行手術(shù)治療的AF患者，應(yīng)該對(duì)其全面評(píng)價(jià)，權(quán)衡利弊，以期獲得最佳的治療方案。AF的治療之路還很長(zhǎng)，需要不斷的進(jìn)步和完善，作為臨床醫(yī)生，亦應(yīng)不斷的探索、進(jìn)取，不辭辛苦，不舍晝夜，以期獲得更加合理的醫(yī)療方案，以解除AF患者的苦痛。

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R541.7

A

1007-9688（2017）06-0807-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.45

劉宗一（1988-），男，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)樾呐K內(nèi)科。

曹月娟，E-mail：drcyj@aliyun.com

2016-11-24）