胡曉峰++++++武雪亮++++++李磊++++++聶雙發(fā)++++++郭飛++++++楊東東

[摘要] 目的 探討區(qū)域動(dòng)脈灌注化療與全身靜脈化療在進(jìn)展期原發(fā)性胃癌患者中的應(yīng)用效果。 方法 選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院2011年1月～2014年12月收治的進(jìn)展期胃癌患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為區(qū)域動(dòng)脈灌注化療組和全身靜脈化療組，每組60例。均行1個(gè)周期EOF新輔助化療方案（奧沙利鉑+表柔比星+氟尿嘧啶）治療，觀察記錄兩組臨床療效、不良反應(yīng)、術(shù)后并發(fā)癥等。 結(jié)果 區(qū)域動(dòng)脈灌注化療組療效滿(mǎn)意率為63.33%，明顯高于全身靜脈化療組的43.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.304，P=0.008）；兩組患者不良反應(yīng)均集中在0～2級(jí)，區(qū)域動(dòng)脈灌注化療組各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于全身靜脈化療組（P < 0.01）。區(qū)域動(dòng)脈灌注化療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于全身靜脈化療組（P < 0.05）。治療前兩組Survivin蛋白表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P> 0.05）；治療后區(qū)域動(dòng)脈灌注化療組Survivin蛋白表達(dá)水平顯著低于全身靜脈化療組（P < 0.05）。化療方式為影響胃癌患者新輔助治療后療效滿(mǎn)意率的獨(dú)立影響因素。 結(jié)論 區(qū)域動(dòng)脈灌注化療可提高進(jìn)展期原發(fā)性胃癌的療效，具有不良反應(yīng)小，并發(fā)癥少的特點(diǎn)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 新輔助化療；胃癌；區(qū)域動(dòng)脈灌注；全身靜脈化療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）11（b）-0113-04

[Abstract] Objective To investigate the application effect of regional arterial infusion chemotherapy and systemic vein chemotherapy in treatment for advanced primary gastric carcinoma. Methods 120 patients with advanced primary gastric carcinoma received EOF neoadjuvant chemotherapy （Oxaliplatin，Epirubicin，and FU） in the First Hospital Affiliated to Hebei North University from January 2011 to December 2014 were randomly divided into regional arterial infusion chemotherapy group （RAIC group） and systemic vein chemotherapy group （SVC group）， 60 cases in each group. The curative effect， adverse reaction and postoperative complications of two groups were determined. Results The overall satisfactory rate of RAIC group and SVC group were 63.33% and 43.33%， respectively， with significant difference （χ2=5.304，P=0.008）. The adverse effect of two groups were 0 to 2 class. All kinds of adverse effect of RAIC group were significantly lower than that of SVC group （P < 0.01）， the same as postoperative complications （P<0.05）. No significant difference were found between Survivin expression level of two groups before treatment. And it was significantly lower than that of SVC group after treatment （P<0.05）. Chemotherapy method was independent influencing factor of curative effect of advanced primary gastric carcinoma. Conclusion Treatment on advanced primary gastric carcinoma with regional arterial infusion chemotherapy showed specific curative effect， with low toxic and side effect and complications. Regional arterial infusion chemotherapy deserves the clinical expansion.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy； Gastric carcinoma； Regional arterial infusion； Systemic vein chemotherapy

胃癌是臨床最常見(jiàn)的消化道腫瘤，由于早期診斷率低，患者多為進(jìn)展期，手術(shù)切除率低，預(yù)后不良[1]。然而，患者被確診時(shí)多已為進(jìn)展期，早期診斷率不足10%[2]。新輔助化療在進(jìn)展期胃癌患者的治療中因獲得了循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)，被國(guó)內(nèi)外臨床治療指南推薦作為標(biāo)準(zhǔn)治療，以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)受到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的關(guān)注和青睞[3-4]。國(guó)內(nèi)外大量研究顯示，新輔助化療可能會(huì)提高術(shù)后完全緩解率，如全身靜脈化療、區(qū)域動(dòng)脈介入化療和腹腔灌注化療等，但缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。目前，如何通過(guò)新輔助化療提高進(jìn)展期胃癌患者的病理緩解率是研究熱點(diǎn)之一。

據(jù)報(bào)道，區(qū)域動(dòng)脈灌注化療（regional arterial infusion chemotherapy，RAIC）可顯著提高化療藥物在腫瘤局部和區(qū)域引流淋巴結(jié)內(nèi)的藥物濃度，且不良反應(yīng)少[5-6]。本課題對(duì)比分析全身靜脈化療（SVC）方案與RAIC方案治療進(jìn)展期原發(fā)性胃癌患者的臨床效果，旨在探討短程新輔助化療用于進(jìn)展期胃癌的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）2011年1月～2014年12月收治的進(jìn)展期胃癌患者120例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者本人或家屬簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理明確診斷為胃癌；超聲內(nèi)鏡、CT提示腫瘤浸潤(rùn)程度為T(mén)3～T4期；潛在可切除；新輔助治療前血常規(guī)、肝腎功能均正常；既往未接受過(guò)放化療或生物治療；無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；年齡50～70歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：合并嚴(yán)重心、肺、肝腎功能障礙，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，自身免疫性疾?。晃复┛壮鲅?，術(shù)前進(jìn)行放化療等。

按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為RAIC組和SVC組，每組60例，兩組在性別構(gòu)成、年齡分布、臨床分期、微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)分（MNA）[8]等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 治療方案

1.2.1 RAIC組 采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈利用5-F導(dǎo)管對(duì)腫瘤的靶動(dòng)脈進(jìn)行插管造影，確定腫瘤供血?jiǎng)用}后，實(shí)施超選擇性動(dòng)脈插管。腫瘤位于胃體胃竇區(qū)大彎側(cè)者，選用胃十二指腸動(dòng)脈；腫瘤位于胃底賁門(mén)部或胃體小彎側(cè)者，選擇插管至胃左動(dòng)脈；胃竇小彎側(cè)者選用肝總動(dòng)脈和胃左動(dòng)脈。術(shù)前化療1次者38例，2次者22例?；熼g隔時(shí)間為3周?；煼桨福簞?dòng)脈注射氟尿嘧啶750 mg/m2（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：31020593）、表柔比星50 mg/m2（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：201266ZB2）、亞葉酸鈣30 mg/m2（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：131201B）、奧沙利鉑120 mg/m2（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：09122881）。

1.2.2 SVC組 第1～5天，靜脈滴注氟尿嘧啶750 mg/m2；第1～5天靜脈滴注亞葉酸鈣30 mg/m2；第1天靜脈滴注奧沙利鉑120 mg/m2；第1～5天靜脈滴注表柔比星50 mg/m2。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察記錄兩組的臨床療效、不良反應(yīng)、術(shù)后并發(fā)癥等。療效按照胃癌化療組織學(xué)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅲ級(jí)，Ⅰ級(jí)及以上為治療有效，Ⅱ級(jí)及以上為療效滿(mǎn)意[9]。不良反應(yīng)分級(jí)按照WHO抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)[10]。術(shù)前經(jīng)胃鏡采集腫瘤組織標(biāo)本，手術(shù)均為同一團(tuán)隊(duì)手術(shù)醫(yī)師，術(shù)后2 h內(nèi)完成標(biāo)本取材，采用Envision兩步法[11]進(jìn)行Survivin蛋白表達(dá)定位及半定量分析。嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)（武漢博士德有限公司）進(jìn)行操作。每張切片隨機(jī)抽取10個(gè)40倍鏡下視野，結(jié)果以平均光密度值表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后組織病理學(xué)評(píng)估療效滿(mǎn)意率的比較

RAIC組和SVC組療效滿(mǎn)意率分別為63.33%和43.33%，RAIC組療效滿(mǎn)意率顯著高于SVC組（χ2=5.304，P=0.008）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者急性不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者不良反應(yīng)均集中在0～2級(jí)，RAIC組白細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐等各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于SVC組（P < 0.01）。見(jiàn)表3。

2.3兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較

RAIC組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于SVC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療前后Survivin蛋白表達(dá)的比較

RAIC組和SVC組分別有36例和34例Survivin 表達(dá)陽(yáng)性，占60.00%和56.67%。治療前兩組Survivin蛋白的表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后RAIC組Survivin蛋白的表達(dá)水平顯著低于SVC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

目前，手術(shù)治療仍是治療胃癌的主要方法，但存在療效不佳的問(wèn)題。新輔助化療的出現(xiàn)，在提高了胃癌療效的同時(shí)，也存在很多爭(zhēng)議，如延長(zhǎng)體內(nèi)帶瘤時(shí)間，無(wú)效者延誤手術(shù)時(shí)間等[12]。RAIC作為新輔助化療的一種方法，可通過(guò)化療藥物的直接細(xì)胞毒性作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，此外，通過(guò)高濃度化學(xué)藥物作用于小血管，影響腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤缺血和壞死[13-14]。

本課題為探討短程新輔助化療用于進(jìn)展期胃癌的可行性，對(duì)比分析SVC方案與RAIC方案治療進(jìn)展期原發(fā)性胃癌患者的臨床效果。結(jié)果顯示，RAIC組療效滿(mǎn)意率高于SVC組，表明RAIC可明顯提高進(jìn)展期原發(fā)性胃癌的療效。吳震峰等[15]報(bào)道稱(chēng)，RAIC病理緩解率顯著高于SVC，與本研究結(jié)果一致。郜永順等[16]探討局部進(jìn)展期胃癌術(shù)前SVC聯(lián)合RAIC栓塞的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)術(shù)前SVC聯(lián)合RAIC栓塞者效滿(mǎn)意率顯著高于術(shù)前SVC者。

Survivin是細(xì)胞凋亡抑制蛋白家族新成員，有抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂的功能，在腫瘤形成過(guò)程中起重要作用[17]。本組數(shù)據(jù)顯示，治療前兩組Survivin蛋白的表達(dá)水平無(wú)差異，治療后RAIC組Survivin蛋白的表達(dá)水平顯著低于SVC組，表明治療后其增殖能力下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

本組研究顯示，兩組患者不良反應(yīng)均集中在0～2級(jí)，RAIC組各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于SVC組，此外，RAIC組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于SVC組，提示RAIC不良反應(yīng)發(fā)生率更低，并發(fā)癥更少。SVC，藥物在體內(nèi)平均分布，到達(dá)癌腫區(qū)域的有效濃度較低，作用時(shí)間短；而RAIC通過(guò)高濃度化學(xué)藥物作用于小血管，影響腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤缺血和壞死，可使其于腫瘤邊緣濃度是全身化療的9～68倍，降低了藥物對(duì)全身的不良反應(yīng)，減少了全身非靶器官的藥物接觸，這可能是RAIC不良反應(yīng)發(fā)生率更低，并發(fā)癥更少的原因[18-19]。兩組均未發(fā)現(xiàn)新輔助治療相關(guān)死亡病例。夏術(shù)森等[20]報(bào)道表明，胃癌根治術(shù)中RAIC后使胃癌原發(fā)灶在全手術(shù)過(guò)程暴露于化療藥物中，可降低癌細(xì)胞的活性，不良反應(yīng)小。此外，本組研究患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率稍高，考慮與所選患者年齡偏大、基礎(chǔ)病較多且術(shù)前其營(yíng)養(yǎng)及體質(zhì)較差有關(guān)。

總之，RAIC可提高進(jìn)展期原發(fā)性胃癌的療效，具有不良反應(yīng)小、并發(fā)癥少的特點(diǎn)，相對(duì)于靜脈化療優(yōu)勢(shì)明顯，建議臨床推廣應(yīng)用。此外，本研究未對(duì)所選病例行生存期隨訪，未將生存期納入統(tǒng)計(jì)范疇，這將是本課題今后的研究方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孫元水，許曉東，胡俊峰，等.新輔助化療聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持在胃癌伴幽門(mén)梗阻患者的應(yīng)用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014， 94（8）：584-586.

[2] 錢(qián)國(guó)武.局部進(jìn)展期胃癌術(shù)前全身靜脈聯(lián)合區(qū)域動(dòng)脈灌注化療檢塞的療效觀察[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2013：1.

[3] Li ZY，Koh CE，Bu ZD，et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX： improved outcomes in Chinese patients with locally advanced gastric cancer [J]. J Surg Oncol，2012， 105（8）：793-799.

[4] 黃晉熙，楊鐵軍，王程虎，等.多西他賽和順鉑新輔助化療聯(lián)合腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)治療胃癌幽門(mén)梗阻臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（10）：901-903.

[5] Deng JY，Liang H，Sun D，et al. The most appropriate category of metastatic lymph nodes to evaluate overall survival of gastric cancer following curative resection [J]. J Surg Oncol，2008，98（5）：343-348.

[6] Szkandera J，Absenger G，Dandachi N，et al. Analysis of functional germ Line polymorphisms for prediction of response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer [J]. Mol Genet Genomics，2012，287（9）：755-764.

[7] 陸杰.胃癌患者圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持的臨床效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（1）：113-114.

[8] Guigoz Y，Vellas B，Garry PJ. Assessing the nutritional status of the elderly：The Mini Nutritional Assessment as part of the geriatric evaluation [J]. Nutr Rev，1996，54（1 Pt 2）：s59-s65.

[9] 孫震，李雁.新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌療效的Meta分析[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，36（3）：393-398.

[10] Trotti A，Colevas AD，SetserA，et al. CTCAE v 3.0：development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment [J]. Semin Radiat Oncol，2003，13（4）：176-181.

[11] 薛軍，武雪亮，高曉斌，等.結(jié)直腸腺癌組織survivin和Ki-67的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，35（11）：1169-1174.

[12] Moreaux J，Hose D，Kassambara A，et al. Osteoclast-gene expression profiling reveals osteoclast-derived CCR-2 chemokines promoting myeloma cell migration [J]. Blood，2011，117（25）：1280-1290.

[13] 李占武，王利.進(jìn)展期胃癌術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療進(jìn)展[J].中華胃腸外科雜志，2013，16（2）：197-200.

[14] 董立國(guó)，李井泉，呂剛.區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療在不可切除胃腸道腫瘤治療中的應(yīng)用[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011， 36（10）：1101-1103.

[15] 吳震峰，朱文強(qiáng)，曹勤洪，等.區(qū)域動(dòng)脈灌注化療在進(jìn)展期胃癌短程新輔助化療中的應(yīng)用[J].中華胃腸外科雜志，2014，17（11）：1092-1094.

[16] 郜永順，錢(qián)國(guó)武，張?jiān)骑w，等.局部進(jìn)展期胃癌術(shù)前全身靜脈聯(lián)合區(qū)域動(dòng)脈灌注化療栓塞的療效評(píng)價(jià)[J].中華普通外科雜志，2013，28（10）：736-739.

[17] 薛軍，武雪亮，郭飛，等.結(jié)直腸癌組織Survivin表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2015， 38（2）：83-86.

[18] 稅明才，熊林.短程EOF方案區(qū)域動(dòng)脈灌注化療與常規(guī)化療用于進(jìn)展期胃癌的有效性和安全性評(píng)估[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（11）：82-86.

[19] Tian SB，Yu JC，Kang WM，et al. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Treatment on Prognosis of Patients with Advanced Gastric Cancer： a Retrospective Study [J]. Chin Med Sci J，2015，30（2）：84-89.

[20] 夏術(shù)森，王崇樹(shù)，魏壽江，等.胃癌根治術(shù)中區(qū)域動(dòng)脈灌注化療的臨床不良反應(yīng)及病理觀察[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2010，17（1）：17-21.