楊麗梅 岳廣欣

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方學(xué)院2013級中藥制藥專業(yè)本科生，河北 廊坊 065001)

綜 述

白芍總苷及其神經(jīng)精神藥理作用研究概況※

楊麗梅 岳廣欣△

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方學(xué)院2013級中藥制藥專業(yè)本科生，河北 廊坊 065001)

白芍(Paeonia lactiflora)為毛莨科植物芍藥的干燥根，白芍化學(xué)成分大致可分為萜類、苷類、黃酮、鞣質(zhì)、多糖、揮發(fā)油等幾類，其主要藥效成分是白芍總苷(TGP)。白芍在臨床上常用于治療抑郁癥、帕金森綜合征及腦缺血神經(jīng)精神類疾病。白芍總苷能夠通過保護(hù)神經(jīng)元，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)因子及提高腦耐缺氧缺血能力起到治療神經(jīng)精神疾病的作用。白芍-柴胡、逍遙散等藥物配伍方法對神經(jīng)精神疾病有治療藥理作用。

白芍;皂苷類;神經(jīng)；系統(tǒng)作用

白芍(Paeonia lactiflora)為毛莨科植物芍藥的干燥根,性微寒,味苦酸，歸肝、脾經(jīng)，主產(chǎn)于浙江、安徽、四川等地。白芍作為中藥材使用，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽的功能，臨床上廣泛應(yīng)用于胸腹脅肋疼痛、瀉痢腹痛、自汗盜汗、陰虛發(fā)熱、月經(jīng)不調(diào)、崩漏帶下等癥?，F(xiàn)將以白芍的化學(xué)成分及白芍總苷(TGP)在抑郁癥、帕金森綜合征(Parkinson's disease,PD)等神經(jīng)精神疾病的藥理作用綜述如下。

1 白芍化學(xué)成分研究

1.1 單萜及其苷類化合物 Aimi N等[1]首次報道從白芍中分離得到一種單萜苷—芍藥苷(Ⅰ)。后來，Kaneda M[2]確定了其具體結(jié)構(gòu)，確定了羥基芍藥(Ⅱ)、苯甲酰芍藥苷(Ⅲ)和芍藥苷(Ⅳ)的絕對構(gòu)型，芍藥根中還含有新的單萜芍藥苷元(Ⅴ)。郎惠英等[3]分離提取得到了2個單萜苷，分別是β-10-蒎烯基-β-巢菜苷(Ⅵ)和芍藥新苷(Ⅶ)。Kadota S等[4]從芍藥根中分離得到了一個新的單萜palbinone(Ⅷ)，并通過核磁共振技術(shù)確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。Murakami N等[5]從日本芍藥根中提取分離得到了一個新的有生物活性的單萜苷6-O-β-D-glueopyraoosyl-laetinolide(Ⅸ)，同時還從該提取物中分離得到了3個新的單萜lactinolide和paeonilaetinone(Ⅹ)以及新的單萜苷羥基苯甲酰芍藥苷(Ⅺ)。張曉燕等[6]從白芍根中發(fā)現(xiàn)一種新的單萜苷類化合物白芍苷R1(Ⅻ)。

1.2 三萜及其苷類、黃酮、鞣質(zhì)、多糖及揮發(fā)油類化合物 迄今為止，白芍中共發(fā)現(xiàn)10個三萜類化合物與2個黃酮類化合物[7-8]。芍藥根中含沒食子酰鞣質(zhì)類化合物，張繼振等[9]首次從白芍中發(fā)現(xiàn)了沒食子酸，還發(fā)現(xiàn)了β-谷甾醇、苯甲酸等化合物。Tomoda M等[10]從白芍中提取分離得到具有免疫活性的3個多糖，即SA、SB和PA。高小榮等[11]從中藥白芍中分離得到3個多糖分別為BS-1、BS-2、BS-3。白芍中所含的揮發(fā)油中主要成分為苯甲酸、牡丹酚等，還含有32種根基油。另外，還含有神經(jīng)酰胺、神經(jīng)鞘苷、苯甲酸等化合物。

2 TGP的神經(jīng)精神藥理作用

白芍的藥效成分主要為一組苷類物質(zhì)，包括芍藥苷(PF)、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷，統(tǒng)稱為TGP。其中PF占總苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分[12]。現(xiàn)今，帕夫林(白芍總苷膠囊)已經(jīng)上市，芍藥苷為白芍總苷膠囊的主要成分，在治療類風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用較多，對尋常性銀屑病、冠心病、中風(fēng)后遺癥、腸易激綜合征和自身免疫性疾病也具有防治作用。近期有學(xué)者將TGP用于治療抑郁癥、焦慮癥、PD等神經(jīng)精神疾病，發(fā)現(xiàn)有一定療效。

2.1 抗抑郁藥理作用 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與單胺神經(jīng)元功能不足，腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能減退有關(guān)。王景霞等[13]以孤養(yǎng)加慢性輕度不可預(yù)見性溫和應(yīng)激方法建立大鼠抑郁癥模型，用糖水消耗、敞箱行為及跳臺行為進(jìn)行行為學(xué)測試評分，模型組的大鼠質(zhì)量增長緩慢，糖水消耗下降，活動顯著下降，跳臺錯誤次數(shù)增加，而白芍提取物能顯著改善大鼠行為學(xué)變化；同時用高效液相-電化學(xué)方法檢測到白芍提取物能明顯增加大鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素、5-HT含量，說明白芍提取物可能具有抗抑郁作用，對神經(jīng)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)也具有調(diào)節(jié)作用。在利血平誘導(dǎo)小鼠抑郁模型實驗中，與對照組和模型組相對比發(fā)現(xiàn)芍藥苷給藥組能明顯改善眼瞼下垂及運(yùn)動能力，提高抑郁模型小鼠體溫，通過對腦組織中單胺遞質(zhì)含量測定，芍藥苷可明顯提高去甲腎上腺素和5-HT含量[14]。抑郁模型小鼠的單胺氧化性酶活性增強(qiáng)，白芍總苷能降低單胺氧化酶的活性，減少其在腦中的濃度，還能衰減氧化性應(yīng)激在大腦中的作用，從而緩解抑郁癥狀[15]，TGP能顯著縮短小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾不動時間，并能有效抑制單胺氧化酶活性，表明TGP可通過控制單胺氧化酶的活性間接起到抗抑郁的作用[16]。

神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)可塑性及細(xì)胞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，進(jìn)而可以對抑郁癥有治療作用，能夠為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)提供5-HT神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元，對情緒調(diào)節(jié)起到至關(guān)重要的作用。同時，神經(jīng)營養(yǎng)因子對情緒調(diào)節(jié)中樞海馬、下丘腦等部位有營養(yǎng)支持作用，5-HT的耗盡可以引起腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)減少，影響神經(jīng)可塑性，加重抑郁癥。Mao QQ等[17]發(fā)現(xiàn)TGP能增加大鼠腦組織中神經(jīng)生長因子和BDNF的表達(dá)，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的行為和生化指標(biāo)的變化，可以認(rèn)為BDNF的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制起到抗抑郁作用。另一研究，通過反復(fù)注射皮質(zhì)酮誘導(dǎo)下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸)功能失調(diào)形成大鼠抑郁模型，經(jīng)注射皮質(zhì)醇(CORT)的大鼠在海馬和額葉皮層的BDNF顯著降低，經(jīng)TGP治療能顯著抑制抑郁行為，并增加腦內(nèi)BDNF。結(jié)果表明，TGP可能通過增加BDNF在海馬和額葉皮質(zhì)的表達(dá)，對皮質(zhì)酮大鼠產(chǎn)生抗抑郁作用[18]。

抑郁癥的發(fā)病與神經(jīng)內(nèi)分泌有著密不可分的關(guān)系，特別是HPA軸功能異常的居多。抑郁癥患者常出現(xiàn)HPA軸亢進(jìn)，皮質(zhì)醇過度分泌，進(jìn)而傷害患者腦內(nèi)的海馬神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[19]。王景霞等[20]研究發(fā)現(xiàn)，白芍提取物能夠明顯改變嗅球受損大鼠的行為學(xué)活動，并且能明顯降低嗅球受損大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、CORT含量，調(diào)整嗅球受損大鼠亢進(jìn)的HPA軸功能，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用。在研究中發(fā)現(xiàn)，血清皮質(zhì)酮水平在應(yīng)激小鼠顯著增加，TGP可能激活HPA軸進(jìn)而可以發(fā)揮抗抑郁的作用[21]。崔廣智[22]觀察芍藥苷對小鼠游泳不動時間、懸尾不動時間的影響以及對皮質(zhì)酮損傷嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞株(PC12細(xì)胞)存活率的影響，芍藥苷連續(xù)給藥1周后，明顯縮短小鼠在實驗中的不動時間，同時提高了PC12細(xì)胞存活率，說明芍藥苷具有明顯抗抑郁作用，其機(jī)制可能與神經(jīng)保護(hù)和對HPA軸的影響有關(guān)。通過使用2,2'-聯(lián)氮雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺鹽(ABTS)陽離子清除實驗抗氧化自由基，觀察TGP存在或不存在、PC12細(xì)胞在不同濃度皮質(zhì)酮48 h培育的細(xì)胞活力、乳酸脫氫酶(LDH)活性、細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平、丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽(GSH)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性及過氧化氫酶(CAT)活性。結(jié)果表明TGP對皮質(zhì)酮中毒的嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞有保護(hù)的作用，這可能與TGP降低細(xì)胞內(nèi)ROS和MDA水平有關(guān)，并提高SOD和皮質(zhì)醇PC12細(xì)胞CAT活性的抗氧化作用有關(guān)[23]

2.2 TGP對PD藥理作用

2.2.1 神經(jīng)保護(hù)作用 芍藥苷對神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用主要表現(xiàn)在對M膽堿受體、鈣離子通道、腺苷A1受體及核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等的調(diào)節(jié)作用,芍藥苷對紋狀體及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞具有明顯保護(hù)作用，并可改善實驗動物運(yùn)動遲緩等臨床癥狀[24]。此外，芍藥苷還可以減小腦梗死范圍，改善血腦屏障通透性，減少腦蛋白外漏，抑制腦缺血病癥的發(fā)展。在四氫吡啶(MPTP)致PD實驗中，通過對小鼠自主活動、爬桿能力、滾軸能力及懸掛能力的行為學(xué)檢測，經(jīng)白芍提取物處理后，經(jīng)MPTP誘導(dǎo)的小鼠，其自主活動次數(shù)增加，爬桿時間縮短，附著能力評分值顯著提高，說明白芍提取物對神經(jīng)系統(tǒng)的興奮有保護(hù)作用，可提高肢體運(yùn)動協(xié)調(diào)能力。同時對小鼠腦黑質(zhì)中SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性及MDA水平變化進(jìn)行檢測，PD患者腦內(nèi)SOD和GSH-Px活性降低而血清MDA含量增加，TGP給藥15 d可使PD模型腦內(nèi)SOD和GSH-Px活性明顯提高，而血清MDA含量下降，提示白芍提取物保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元可能是通過抑制氧化損傷來起作用的[25]。

2.2.2 離子通道作用 張由美[26]發(fā)現(xiàn)環(huán)境毒素處理PC12細(xì)胞24 h，PC12細(xì)胞存活率明顯降低，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，芍藥苷的干預(yù)，提高了PC12細(xì)胞的存活率，抑制了鈣離子內(nèi)流，同時降低了腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子濃度,抑制了鈣超載，對四氫吡啶離子誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞有保護(hù)作用，還對自噬—溶酶體通路有調(diào)節(jié)作用。大腦缺氧缺血會使細(xì)胞內(nèi)鈉離子聚集，激活鈉鉀離子泵，最終導(dǎo)致鈣離子超載，造成神經(jīng)損傷，所以抑制鈉離子通道可能是芍藥苷保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制之一[27]。

2.3 TGP對腦缺血的作用 劉瑋等[28]通過觀察三血管阻斷全腦缺血再灌損傷大鼠模型，腦缺血大鼠眼球顏色由正常血紅變?yōu)樯n白色、腦組織SOD活性升高、MDA含量明顯降低，實驗結(jié)果顯示TGP能明顯減輕大鼠眼球顏色的變化，同時能提高腦缺血再灌大鼠腦皮層、海馬、紋狀體中SOD活性，降低MDA含量，提示TGP對腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，對腦缺氧缺血的耐受力有所提高并能改善大腦功能。另外，TGP能明顯延長斷顱小鼠的喘息時間[29]。在大鼠三血管阻斷造成完全性腦缺血實驗中，TGP能使腦電波改變明顯減輕，顯示TGP能提高大耐腦缺血缺氧的能力，可降低腦內(nèi)鈣離子、鈉離子及水的含量。TGP在20 mg/kg可明顯減少腦組織細(xì)胞數(shù)凋亡，改善大鼠異常精神癥狀，主要表現(xiàn)在大腦中動脈阻塞大鼠SOD活性明顯提高、MDA含量降低、皮質(zhì)細(xì)胞凋亡數(shù)明顯減少，對大腦中樞動脈阻塞法(MCAO)的大鼠神經(jīng)行為障礙改善程度比桂利嗪稍好，說明TGP可能通過抗自由基、減少細(xì)胞凋亡數(shù)對局灶性腦缺血神經(jīng)元起到保護(hù)作用[30]。

3 藥對配伍及中成藥對神經(jīng)精神疾病的治療作用

單味中藥在臨床上的應(yīng)用較少，療效不顯著，所以在臨床使用上多采用藥物的配對使用或者形成組方應(yīng)用，白芍、柴胡的配伍在臨床上多用，主要是柴胡類藥方對抑郁癥的治療療效顯著，白芍加當(dāng)歸在實驗研究中具有很大參考價值。逍遙散和舒郁膠囊已經(jīng)作為中成藥上市，對神經(jīng)精神類疾病治療療效顯著。

3.1 藥對配伍

3.1.1 白芍、柴胡配伍 白芍、柴胡配伍使用出自《太平惠民和劑局方》，柴胡有疏肝解郁、透表泄熱之功，白芍有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽之功。白芍與柴胡相須為伍，疏肝理氣，在多數(shù)柴胡方中均有白芍作為臣藥出現(xiàn)。研究表明,柴胡、白芍配伍，有利于白芍中芍藥苷的溶出[31]。柴胡對小鼠的抑郁模型有明顯的抗抑郁作用，在小鼠懸尾測試實驗中，柴胡可以明顯縮短不動時間，在自主運(yùn)動測試項中與0.9%氯化鈉注射液對照組并未出現(xiàn)差異，結(jié)果表明，不動時間的縮短并不是由于縮短中樞興奮的原因[32]。戈宏焱[33]通過觀察柴胡總皂苷干預(yù)大鼠抑郁模型實驗，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷治療組與模型組相比大鼠海馬神經(jīng)元數(shù)目增多，神經(jīng)細(xì)胞損傷減小，并且大鼠腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信使核糖核酸(BDNF mRNA)含量增加，BDNF陽性細(xì)胞數(shù)顯著增多，說明柴胡總皂苷對大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)神經(jīng)具有保護(hù)作用，提高BDNF含量，與氟西汀相似，均是通過調(diào)節(jié)BDNF含量起到抗抑郁作用。實驗研究顯示柴胡具有抗抑郁作用，但在中醫(yī)臨床治療研究中認(rèn)為柴胡單用抗抑郁作用不明顯，加入復(fù)方中抗抑郁作用明顯增強(qiáng)[34]。

柴胡、白芍均具有抗抑郁作用，兩藥配伍使用相互促進(jìn)，疏肝解郁作用增強(qiáng)起到更好抗抑郁作用。實驗研究通過絕望抑郁小鼠模型，柴胡、當(dāng)歸加白芍(歸芍)、柴胡加歸芍不同組不同程度的縮減小鼠不動時間，柴胡加歸芍組作用最明顯，說明柴胡、白芍、當(dāng)歸在逍遙散中是發(fā)揮主要抗抑郁作用的藥物[35]。

3.1.2 當(dāng)歸、白芍配伍 逍遙散藥物組成：柴胡、當(dāng)歸、白芍、薄荷、白術(shù)、甘草、茯苓、生姜。研究發(fā)現(xiàn)逍遙散對慢性不可預(yù)見輕度應(yīng)激(CUMS)抑郁模型大鼠的行為活動和學(xué)習(xí)記憶均有改善，觀察逍遙散、疏肝藥(柴胡+薄荷)、養(yǎng)血藥(當(dāng)歸+白芍)、疏肝藥+健脾藥(白術(shù)+茯苓+生姜+炙甘草)、養(yǎng)血藥+健脾藥、阿米替林不同組對模型大鼠體質(zhì)量、糖水偏愛程度、自主活動和Morris水迷宮測試，與模型組相比，不同給藥組均能顯著提高模型大鼠體質(zhì)量增加度、糖水偏愛數(shù)及自主活動量，縮短水迷宮測試中潛伏期。結(jié)果顯示逍遙散對CUMS抑郁大鼠有很好抗抑郁作用，在拆方組中養(yǎng)血藥對抑郁癥的治療發(fā)揮很好的輔助作用[36]。

3.2 中成藥對神經(jīng)精神疾病治療藥理作用

3.2.1 逍遙散 逍遙散具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾功效，前期實驗研究表明逍遙散具有抗抑郁作用，能夠改善抑郁模型動物行為學(xué)、學(xué)習(xí)記憶能力以及腦內(nèi)神經(jīng)單胺遞質(zhì)的異常。逍遙散組與模型組對照，逍遙散對抑郁小鼠攝食潛伏期延長、5 min內(nèi)移動速度及總距離減少和中央停留時間縮短等行為學(xué)均有改善作用，提示逍遙散具有抗抑郁作用，調(diào)節(jié)P450scc蛋白表達(dá)可能是逍遙散治療抑郁癥的具體機(jī)制，進(jìn)一步影響神經(jīng)活性起到抗抑郁作用[37]。彭希等[38]采用CUMS結(jié)合孤養(yǎng)小鼠抑郁模型，對小鼠體質(zhì)量、自主活動及糖水消耗的變化來評價逍遙散的抗抑郁效應(yīng)。與模型組相比較逍遙散給藥組能提高小鼠體質(zhì)量、改善自主活動及糖水消耗量，用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和Western Blot技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，BDNF含量有所提高，CREB mRNA表達(dá)增多，結(jié)果表明逍遙散可能加快應(yīng)激損傷神經(jīng)元恢復(fù)發(fā)揮抗抑郁作用，可能與BDNF及CREB信號通路改變有關(guān)。

3.2.2 舒郁膠囊 舒郁膠囊主要有柴胡皂苷、芍藥苷、香附揮發(fā)油等組成，具有疏肝解郁、調(diào)暢情志的功效，在臨床上用于治療抑郁癥療效顯著。周中流等[39]采用行為絕望小鼠進(jìn)行強(qiáng)迫游泳和尾懸掛實驗檢驗香附提取物抗抑郁活性，香附提取物能明顯縮短小鼠游泳和懸尾不動時間，繼而用反相高效液相色譜法測定小鼠腦內(nèi)額葉皮質(zhì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，香附提取物能明顯提高大腦額葉皮質(zhì)5-HT和多巴胺含量，結(jié)果顯示香附提取物可能有抗抑郁作用，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和多巴胺含量有關(guān)。香附水提取物能夠降低6-羥基多巴胺導(dǎo)致的PC12細(xì)胞線粒體膜電位和半胱氨酸蛋白酶活性的增高，抑制活性氧化自由基和一氧化氮生成，改善腦中多巴胺能神經(jīng)元損傷，表明香附提取物可能是通過抗氧化和保護(hù)神經(jīng)元損傷來發(fā)揮抗抑郁作用。

4 展 望

白芍有多種化學(xué)成分，主要藥效成分為TGP，具有多種生理與藥理活性。白芍具有平肝的作用，以白芍為臣藥的組方逍遙散具有疏肝解郁功效，舒郁膠囊的疏肝解郁、調(diào)暢情志功效，對抑郁癥有明顯改善效果，在臨床上可廣泛應(yīng)用于治療抑郁癥、焦慮癥、PD及腦缺血等神經(jīng)精神疾病。但白芍對神經(jīng)精神疾病中的神經(jīng)元保護(hù)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)因子及大腦缺血缺氧的藥理機(jī)制研究處于起步階段，需進(jìn)一步明確其藥效及作用機(jī)制。白芍的保肝等藥理作用需加以研究開發(fā)，使其在臨床上發(fā)揮更大的治療作用。

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(本文編輯：董軍杰)

國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81573846)；中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項資金中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題項目(YZ-1663)

楊麗梅(1994—)，本科在讀。研究方向：中藥制藥。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.032

R282.71;R284.1;R964

A

1002-2619(2017)04-0614-05

2016-11-26)

△ 通訊作者：中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700