倪瑤 呂文良 李娟梅 張婷婷

·綜述·

粉防己堿防治肝纖維化的作用機(jī)制研究

倪瑤 呂文良 李娟梅 張婷婷

防己最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，并被列為下品。李時(shí)珍的《本草綱目》中記載，防己具有祛風(fēng)止痛、利水消腫的作用。臨床發(fā)現(xiàn)，中藥飲片粉防己中的有效成分粉防己堿對(duì)肝纖維化的治療有著良好的療效，主要從抑制肝星狀細(xì)胞的活性、抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成、抑制膠原合成及減少脂質(zhì)過(guò)氧化損傷等方面達(dá)到治療的目的。本文通過(guò)對(duì)粉防己堿及其配伍用藥等治療肝纖維化的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究提供借鑒。

防己； 粉防己堿； 肝纖維化； 綜述

肝纖維化是指由各種致病因子導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉淀的病理過(guò)程。肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)環(huán)節(jié)，但通過(guò)有效地治療可使肝纖維化的程度明顯減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化屬于“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇，肝血瘀阻是其病理基礎(chǔ)，正氣不足和濕熱疫毒侵襲是其兩個(gè)主要病因。毒、瘀、痰、虛的病理因素相互影響滋生，形成復(fù)雜的病理發(fā)展過(guò)程[1]。研究表明，近年臨床用藥治療肝纖維化中，使用最多的為補(bǔ)虛類藥物，其次為活血類藥物。所以在遵循中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，在使用這兩大類藥物為基礎(chǔ)的同時(shí)，加入一些已經(jīng)被證實(shí)有抗肝纖維化作用的中藥，則能更有效地防治肝纖維化這一病癥。

肝纖維化多以濕熱疫毒貫穿始終[2]，臨床表現(xiàn)也多見(jiàn)濕熱之象。中藥防己，作為祛濕藥的代表藥之一，已被證實(shí)在抗纖維化中具有重要的作用。防己在《本草綱目》中記載：“中風(fēng)濕，不語(yǔ)拘攣，口目斜，瀉血中濕熱?！薄侗窘?jīng)》中記載：“風(fēng)寒溫虐，熱氣諸癇，除邪，利大小便。”粉防己，又名漢防己，為防己科植物粉防己StephaniatetrandraS. Moore的干燥根，味辛、苦，性寒，歸膀胱、肺經(jīng)，具有祛風(fēng)止痛，利水消腫的功效[3]，主要用于風(fēng)濕痹痛，水腫腳氣，小便不利，濕疹瘡毒。現(xiàn)代藥理表明，粉防己具有抗菌、消炎、抗過(guò)敏、抗肝纖維化等作用[4]。

粉防己中的化學(xué)成分比較復(fù)雜，主要含有生物堿、雙黃酮類、糖類、揮發(fā)油等，現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明生物堿類成分為其主要藥效成分。粉防己生物堿類成分為多種異喹啉生物堿，其中含量較高的有防己諾林堿、粉防己堿、二甲基粉防己堿、輪環(huán)藤酚堿以及小檗胺等，而防己諾林堿和粉防己堿為其主要活性成分[5]。本文將粉防己堿(tetrandrine,Tes)(又稱漢防己甲素分子式：C38H42N2O6)防治肝纖維化的既往研究綜述如下。

1 Tet單體抗肝纖維化研究

Tet有著廣泛的藥理作用，其被證實(shí)具有抗風(fēng)濕、降壓、抗氧化、抗癌、抗菌、解熱、鎮(zhèn)痛、松弛肌肉等多種作用[6-7]，抗纖維化是其重要的藥理作用[8]。

1.1 對(duì)細(xì)胞的作用研究

1.1.1 對(duì)肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)活化作用的研究 HSC的活化是導(dǎo)致肝纖維化的重要原因。Tet抑制體外培養(yǎng)大鼠HSC活性可通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)來(lái)完成[9]。觀察低濃度Tet對(duì)培養(yǎng)的大鼠HSC活化和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)促活化作用的影響，并探討該作用與TGF-β1受體后信號(hào)通路的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)低濃度Tet不僅能抑制HSC的活化，還能同時(shí)抑制TGF-β1的促活化作用，該作用與上調(diào)Smad 7的表達(dá)并抑制TGF-β1的促活化作用有關(guān)[10]。低濃度Tet顯著抑制TGF-β1對(duì)靜止期的HSC的促活化作用，同時(shí)抑制活化HSC的維持作用，誘導(dǎo)培養(yǎng)活化的HSC活化逆轉(zhuǎn)，其作用機(jī)制在不同活化狀態(tài)的HSC中存在差異[11]。吳曉寧[12]報(bào)道Tet可通過(guò)阻斷細(xì)胞膜電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子內(nèi)流，從而抑制HSC收縮，降低肝內(nèi)阻力使門脈壓力降低，從而達(dá)到抗肝纖維化的目的。

1.1.2 對(duì)儲(chǔ)脂細(xì)胞影響的研究 Tet可使纖維化肝臟中的儲(chǔ)脂細(xì)胞減少，可抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)化。由于Tet可使纖維化肝臟中的膠原纖維、網(wǎng)狀纖維的平均面積、儲(chǔ)脂細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞及其粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的平均面積減少，從而推測(cè)其抗肝纖維化作用可能與其對(duì)儲(chǔ)脂細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞的影響有關(guān)[13]。王要軍等[14]探討Tet防治肝纖維化的機(jī)理，用CCl4誘導(dǎo)SD大鼠肝纖維化，觀察不同實(shí)驗(yàn)組在不同階段肝組織中結(jié)蛋白細(xì)胞及Ⅳ型膠原的變化，用電鏡觀察儲(chǔ)脂細(xì)胞的形態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)Tet能有效地治療肝纖維化，其機(jī)理在于抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)化，減少Ⅳ型膠原在肝組織中的沉積。

1.1.3 對(duì)細(xì)胞周期影響的研究 在靜止期HSC中，Tet通過(guò)抑制CyclinD1、上調(diào)p21WAF1/CiP1和維持過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated peceptor，PPARγ)表達(dá)使HSC出現(xiàn)G0/G1期停滯和S期向G2/M期轉(zhuǎn)換加速。趙宏賢等[15]探討Tet對(duì)HSC增殖的調(diào)控機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)Tet通過(guò)抑制細(xì)胞周期素CyclinD1、增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，從而發(fā)揮抑制大鼠HSC增殖的作用。陳源文等[16]觀察Tet對(duì)大鼠靜止期HSC細(xì)胞周期的影響及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Tet使G0/G1期和G2/M期細(xì)胞增多，S期細(xì)胞數(shù)顯著減少，抑制TGF-β1介導(dǎo)的G0/G1期細(xì)胞含量下調(diào)和S期細(xì)胞含量升高，上調(diào)p21WAF1/CiP1mRNA表達(dá)，抑制CyclinD1，從而維持PPARγ蛋白在一定水平。

1.2 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)、膠原蛋白、抗氧化作用的研究

1.2.1 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成的抑制作用研究 Tet可保護(hù)肝細(xì)胞，抑制細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的合成，具有防治實(shí)驗(yàn)性肝纖維化和肝硬化的作用[17]。不同劑量的Tet對(duì)CCl4肝纖維化大鼠治療后證實(shí)，小劑量Tet通過(guò)降低單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosidase，NAG)活性，從而抑制ECM的合成[18]。用Tet治療CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，治療組血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、MAO均明顯低于中毒組，ALT在治療14周后與正常組無(wú)差別，MAO在實(shí)驗(yàn)各期與正常組無(wú)明顯差異。而膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)治療8周后明顯高于中毒組，12周后與正常組無(wú)明顯差異。結(jié)果提示，Tet對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用，可以抑制ECM的合成，這可能是防治肝纖維化的機(jī)理之一[19]。

1.2.2 對(duì)膠原蛋白影響的研究 Tet可使Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、肝臟總膠原合成減少，使Ⅳ型膠原沉積和結(jié)蛋白陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)減少。王志榮等[20]探討Tet對(duì)肝纖維化大鼠肝組織基因片段c-fos及c-jun mRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)Tet能有效地在轉(zhuǎn)錄及其上游水平抑制肝臟膠原合成，從而達(dá)到抗肝纖維化的效果。孫自勤等[21]用CCl4造成大鼠肝纖維化模型，用Tet進(jìn)行抗肝纖維化治療觀察結(jié)果顯示，Tet對(duì)血清Ⅲ型前膠原與透明質(zhì)酸、肝內(nèi)炎癥、肝膠原沉積、儲(chǔ)脂細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)化等有明顯抑制作用，抗肝纖維化作用明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的藥物秋水仙堿，比如Tet可抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化，抑制肝膠原沉積，使膠原沉積和結(jié)蛋白陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)減少[22]。臨床研究顯示[23]，肝硬化患者口服Tet 150 mg/d，靜脈色氨酸耐量試驗(yàn)在3個(gè)月后明顯改善；血清Ⅲ型前膠原肽含量也在治療18個(gè)月后明顯下降，提示Tet對(duì)肝硬化患者具有改善肝功能和抗肝纖維化的作用。朱華斌等[24]探討Tet抗血吸蟲病肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)Tet可降低血吸蟲病小鼠肝內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的含量，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。何玉先等[25]發(fā)現(xiàn)Tet能抑制CCl4所誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化膠原蛋白合成的增加，并且可使肝臟總膠原、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原均顯著減少。Tet可通過(guò)對(duì)鈣離子的拮抗作用，抑制膠原酶的活性，減輕肝細(xì)胞內(nèi)線粒體鈣超載程度，阻斷細(xì)胞膜電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子內(nèi)流，起到抗肝纖維化的作用。研究表明，胞漿內(nèi)的Ca2+可通過(guò)與其受體蛋白——鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，激活環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)二磷酸酶，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，從而抑制細(xì)胞內(nèi)膠原基因的表達(dá)，同時(shí)抑制膠原酶的活性。

1.2.3 抗氧化作用研究 研究表明，氧自由基可以通過(guò)觸發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化。而抗氧化劑則具有清除氧自由基的作用，從而保護(hù)肝細(xì)胞。所以，提高抗氧化劑含量、同時(shí)減輕氧自由基對(duì)肝細(xì)胞的破壞，是保護(hù)肝細(xì)胞、防治肝纖維化的重要途徑。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[26]，Tet有降低肝組織、血清脂質(zhì)過(guò)氧化物含量的作用，并且有減輕肝細(xì)胞變性、壞死和膠原纖維增生的作用。研究Tet對(duì)大鼠肝保護(hù)及抗氧化作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)Tet對(duì)大鼠的肝損傷有明顯的減輕作用，對(duì)過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、谷胱甘肽S移換酶(glutathione S-transferase，GST)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等抗氧化指標(biāo)有明顯的改善作用，可有效清除超氧化物離子形成的自由基，可見(jiàn)，Tet對(duì)大鼠肝保護(hù)和抗氧化作用顯著，對(duì)肝纖維化也具有改善作用[27]。研究探討Tet對(duì)膽汁性肝纖維化的保護(hù)作用及其保護(hù)機(jī)理[28]，發(fā)現(xiàn)Tet對(duì)膽汁性肝纖維化有明顯的保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)理可能與其鈣拮抗和抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷作用有關(guān)，可明顯減輕肝細(xì)胞內(nèi)線粒體鈣超載程度，同時(shí)能提高白蛋白(albumin，ALB)、SOD水平，減少肝組織內(nèi)丙二醛和血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)含量，對(duì)膽汁性肝纖維化有明顯的肝細(xì)胞保護(hù)作用。

1.3 其他研究

進(jìn)一步研究提示，Tet除直接抑制細(xì)胞增殖、降低膠原合成外，還可通過(guò)抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子的促細(xì)胞增殖效應(yīng)起到間接的抗纖維化作用[29]。王曉峰等[30]觀察Tet對(duì)脂多糖刺激的大鼠HSC增殖及瘦素表達(dá)的影響，并觀察Ⅰ型膠原表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)Tet可能通過(guò)抑制HSC增殖和抑制瘦素的分泌發(fā)揮抗纖維化作用。樸東明[31]觀察Tet的抗肝纖維化作用，發(fā)現(xiàn)Tet有較好的抗肝細(xì)胞脂肪變性及抗肝纖維化的作用。吳國(guó)棟等[32]發(fā)現(xiàn)Tet能減少膠原在肝臟內(nèi)沉積，免疫熒光半定量分析提示Tet能使肝內(nèi)Ⅰ型膠原含量顯著減少，還在電鏡觀察下發(fā)現(xiàn)Tet組大鼠肝內(nèi)有些纖維母細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)髓鞘樣結(jié)構(gòu)及自噬體，說(shuō)明Tet具有阻抑肝纖維化的作用，其作用機(jī)制可能與纖維母細(xì)胞的致細(xì)胞病變作用有關(guān)。邊城等[33]發(fā)現(xiàn)，Tet可能通過(guò)鈣拮抗作用升高血管內(nèi)皮細(xì)胞的Ca2+濃度，激活內(nèi)皮型NOS，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)抗肝纖維化的一氧化氮(nitric oxide，NO)合成和釋放，提示增加一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性，促進(jìn)NO合成和釋放是Tet抗肝纖維化作用機(jī)制之一。張欣[34]研究Tet對(duì)牛血清白蛋白致大鼠肝纖維化的治療作用，結(jié)果顯示，治療后的Tet高劑量組大鼠血清學(xué)指標(biāo)層黏連蛋白(laminin，LN)、血清HA、III型前膠原及IV型膠原水平均顯著優(yōu)于模型組；病理學(xué)結(jié)果顯示，Tet能顯著減輕大鼠的肝細(xì)胞水腫、變性和壞死情況。金泉[35]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量Tet基于活化NF-κB和磷酸化TAK1/JNK/ERK誘導(dǎo)HSC凋亡，從而逆轉(zhuǎn)肝纖維化；低劑量Tet抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)刺激HSC的NF-κB核轉(zhuǎn)移和TAK1/JNK磷酸化，從而抑制HSC活化，可能經(jīng)細(xì)胞凋亡非依賴途徑。

2 Tet與他藥配伍抗肝纖維化研究

陳錫美等[36]探討聯(lián)合應(yīng)用Tet與甘草酸抗肝纖維化的分子生物學(xué)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用Tet與甘草酸能夠更有效地在轉(zhuǎn)錄及其上游水平抑制肝臟膠原合成，防治肝纖維化。

尤大鈺等[37]在研究維生素E和Tet聯(lián)用防治大鼠肝纖維化的效應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)Tet與維生素E聯(lián)用可降低谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、HA、LN，減輕肝損傷和抑制肝纖維化形成，較維生素E、Tet單獨(dú)應(yīng)用為強(qiáng)。結(jié)論顯示Tet、維生素E兩者聯(lián)合應(yīng)用能有效地保護(hù)肝組織細(xì)胞，防治肝纖維化的形成。

姬成偉[38]用CCl4誘發(fā)大鼠肝纖維化，采用生物化學(xué)、放射免疫學(xué)、病理學(xué)、免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，研究Tet及川芎嗪聯(lián)用對(duì)大鼠肝纖維化的阻抑作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tet與川芎嗪聯(lián)用后，對(duì)于實(shí)驗(yàn)研究中所涉及各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于單獨(dú)用藥組，實(shí)驗(yàn)說(shuō)明Tet與川芎嗪聯(lián)用時(shí)阻抑肝纖維化的作用明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥。從結(jié)果來(lái)看，兩藥在聯(lián)用時(shí)抗纖維化方面相互無(wú)影響，且各自獨(dú)立發(fā)揮出作用。

3 漢防己復(fù)方制劑抗肝纖維化研究

復(fù)方漢防己是由漢防己、丹參、半枝蓮、虎杖、黃芪等藥物組成，具有活血化瘀、清熱利濕、益氣養(yǎng)血的功效，該藥具有抗肝纖維化的作用，有抑制炎癥、保護(hù)肝細(xì)胞、抗損傷等的作用。

研究復(fù)方漢防己抗肝纖維化的療效并探討其機(jī)制，觀察它對(duì)HA、肝組織纖維化及儲(chǔ)脂細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方漢防己治療組肝纖維化評(píng)分明顯低于生理鹽水對(duì)照組，血清HA及結(jié)蛋白陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯減少，抑制了儲(chǔ)脂細(xì)胞的增殖，有良好的抗纖維化作用[39]。馮玉佳等[40]觀察并比較復(fù)方漢防己和干擾素γ對(duì)肝星狀細(xì)胞中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白( transthyretin，TTR)、間-α胰蛋白酶抑制因子重鏈H1(inter-α inhibitor H1，ITIH1)、α-2抗纖溶酶(serpin peptidase inhibitor clade F member 2，SERPINF2)的表達(dá)影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方漢防己可以抑制HSC增殖，上調(diào)TTR、ITIH1、SERPINF2蛋白及mRNA的表達(dá)，可能是該藥抗肝纖維化的機(jī)制之一。

權(quán)源等[41]觀察中藥復(fù)方漢防己沖劑對(duì)肝硬化門靜脈血流量及食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方漢防己沖劑不僅有抗肝纖維化的作用，并有降低門靜脈血流量、門脈高壓及減輕EV的作用。權(quán)啟鎮(zhèn)等[42]觀察復(fù)方漢防己沖劑對(duì)286例患有急、慢性肝炎和肝硬化患者消炎、降酶及抗肝纖維化的療效以及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)治療后患者臨床癥狀93.8%消失，ALT(96.8%)、標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根(sodium bicarbonate，SB)(98.4%)降至正常，ALB(66.8%)升高并接近正常，血清HA及Ⅲ型前膠原肽(procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP)含量明顯降低，肝纖維程度明顯減輕，證明復(fù)方漢防己沖劑對(duì)急、慢性肝炎早期肝硬化有很好消炎、降酶、抗肝纖維化及預(yù)防肝硬化發(fā)生、發(fā)展的作用。權(quán)源等[41]觀察研究82例肝硬化門脈高壓并食管胃底靜脈曲張出血或非出血者，并進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組口服復(fù)方漢防己沖劑6個(gè)月，對(duì)照組口服肝太樂(lè)6個(gè)月后，患者外周血管(peripheral vessel，PV)血管直徑、血流度速、血流量、EV等均有顯著改善，治療效果優(yōu)于西藥。權(quán)華等[43]應(yīng)用復(fù)方漢防己沖劑治療58例乙型肝炎肝硬化患者3個(gè)月，與對(duì)照組28例治療后的肝、腎功能、血清HA、PⅢP、HBV DNA和肝組織病理學(xué)檢查情況進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)復(fù)方漢防己沖劑治療乙型肝炎肝硬化患者有很好的消炎降酶和抗肝纖維化作用。王要軍等[44]觀察復(fù)方漢防己對(duì)培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、白細(xì)胞介素6受體CD126的影響，探討其抗肝纖維化機(jī)制，結(jié)果提示復(fù)方漢防己能抑制人成纖維細(xì)胞ICAM-1、CD126的表達(dá)，可能因?yàn)橐种聘闻K炎癥從而防治肝纖維化。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方漢防己能降低人胚肺成纖維細(xì)胞(human fetal lung fibroblast，HLF)層黏蛋白含量，增加死亡因子表達(dá)率，表明復(fù)方漢防己抗肝纖維化機(jī)制與抑制HLF的增殖、增加HLF凋亡、減少ECM的合成有關(guān)[45]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

Tet對(duì)肝纖維化的防治作用已為眾多的實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，有望被開(kāi)發(fā)研制為不同制劑，而廣泛應(yīng)用于臨床，成為抗肝纖維化的新藥之一。無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床實(shí)驗(yàn)，都證實(shí)Tet對(duì)肝纖維化具有良好的療效，主要從抑制HSC的活性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞增殖及抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成、抑制膠原合成、減少脂質(zhì)過(guò)氧化損傷等方面達(dá)到治療的目的。對(duì)Tet的既往研究雖多，但近年來(lái)臨床對(duì)Tet的關(guān)注度卻越來(lái)越少，即使Tet對(duì)肝纖維化的防治作用效果良好，卻沒(méi)有發(fā)揮出其重要的臨床價(jià)值。本文主要探討Tet對(duì)肝纖維化的可能作用機(jī)制，可為新藥的開(kāi)發(fā)以及臨床的用藥提供新的指導(dǎo)，并為臨床應(yīng)用提供更為豐富堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。雖然臨床上報(bào)道的Tet的聯(lián)合用藥及復(fù)方漢防己制劑的效果一般優(yōu)于Tet的單獨(dú)使用，但是其研究報(bào)告明顯不及Tet對(duì)肝纖維化的研究豐富，甚至缺乏粉防己抗肝纖維化的研究報(bào)道。所以今后可多探討粉防己、復(fù)方漢防己制劑及Tet聯(lián)合用藥的抗肝纖維化機(jī)制，明確用藥的合理劑量，明確在中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下粉防己、復(fù)方制劑及Tet聯(lián)合用藥中的必要性和重要性。

總之，肝纖維化的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，深入對(duì)肝纖維化病因病機(jī)、治療方法的研究對(duì)提高中醫(yī)藥抗肝纖維化的療效是很有必要的。應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)中藥有效成分的選擇、分離和提取，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論與臨床特點(diǎn)，從基因水平和細(xì)胞因子的變化來(lái)闡明中藥的作用機(jī)制。相信從細(xì)胞和分子水平來(lái)開(kāi)展前瞻性的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，并加強(qiáng)藥理、藥效的研究，必將開(kāi)發(fā)出更多理想的、高效的、低毒的、能廣泛用于臨床的抗肝纖維化中藥，取得中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的突破性進(jìn)展。

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(本文編輯： 董歷華)

Researchprogressonthemechanismoftetrandrineinpreventingandtreatingliverfibrosis

NIYao，LVWenliang，LIJuanmei，etal.

DepartmentofInfection，Guang’anmenHospital，ChinaAcademyofChinesemedicalSciences，Beijing100053，China

Correspondingauthor：LVWenliang，E-mail：lvwenliang@sohu.com

Stephaniae tetrandrae radix was first recorded in the “Shen Nong’s Materia Medica”，and it was classified as inferior. “Compendium of Materia Medica” wrote by Li Shizhen recorded that stephaniae tetrandrae radix had the function of expelling wind and alleviating pain, promoting diuresis and detumescence. The clinical findings, tetrandrine from stephaniae tetrandrae radix has a good effect on the treatment of hepatic fibrosis. Stephaniae tetrandrae radix achieves the purpose of treatment mainly from the inhibition of hepatic stellate cell activity, inhibition of the proliferation of fat-storing cells, regulation of cell cycle, inhibition of extracellular matrix synthesis, inhibition of collagen synthesis and reduction of lipid peroxidation injury. This article reviews the mechanism of tetrandrine and its compatibility in the treatment of hepatic fibrosis, so as to provide reference for further research and development.

Stephaniae tetrandrae radix； Tetrandrine； Liver fibrosis； Summarize

北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(7172187)

100053 北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院感染疾病科[倪瑤(碩士研究生)、呂文良、李娟梅]，南區(qū)發(fā)熱門診(張婷婷)

倪瑤(1993- )，女，2016級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科，慢性肝病。E-mail：295947463@qq.com

呂文良(1966- )，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科，慢性肝病。E-mail：lvwenliang@sohu.com

R284

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.08.038

2016-12-05)