肖一，李作孝

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州646000)

Th17/Treg平衡在腦梗死中的作用及研究進(jìn)展

肖一，李作孝

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州646000)

輔助性T細(xì)胞17(T helper 17 cells，Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cells，Treg)是近年來發(fā)現(xiàn)的兩種新的CD4+T細(xì)胞亞群。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17，引起大量的炎性因子釋放，起到了強(qiáng)大的促炎作用。而Treg細(xì)胞能夠直接或間接的抑制炎癥反應(yīng)。正常情況下，Th17和Treg保持動(dòng)態(tài)平衡。腦梗死后促炎和抗炎因素失衡，是腦梗死進(jìn)行性惡化最主要的原因，甚至可能導(dǎo)致腦梗死后全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生。本文將對(duì)Th17/Treg平衡在腦梗死中的作用做一綜述。

Th17；Treg；腦梗死；細(xì)胞因子

腦梗死常由局部血栓形成或來自遠(yuǎn)隔部位的栓塞所致，引起腦組織缺血、缺氧甚至壞死等障礙，造成缺血性腦損傷，導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)功能下降或缺失[1]。腦梗死有很高的致殘、致死率，腦梗死后引起全身炎癥反應(yīng)綜合征的死亡率更高，因此了解腦梗死后機(jī)體的炎癥反應(yīng)顯得尤為重要，其正受到國內(nèi)外學(xué)者越來越廣泛的關(guān)注。以往通常認(rèn)為機(jī)體腦梗死后主要是Th1/Th2失衡，而近年研究發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg細(xì)胞在腦梗死的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17，引起大量的炎性因子釋放，具有強(qiáng)大的促炎作用，而Treg細(xì)胞能夠直接或間接的抑制炎癥反應(yīng)。本文就Th17/Treg在腦梗死中的作用進(jìn)展做一綜述。

1 Th17和Treg的特點(diǎn)

Th17細(xì)胞最近才被確定為是一個(gè)獨(dú)特的CD4+輔助性T細(xì)胞亞群，已被證明在炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Th17細(xì)胞可分泌IL-6、IL-17、IL-21、IL-22、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，其中最主要的是IL-17[2]。IL-17可作用于中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等不同類型的細(xì)胞，促進(jìn)組織炎癥甚至壞死發(fā)生[3]。特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的Treg細(xì)胞是另一類被證實(shí)的CD4+輔助性T細(xì)胞亞群，包括胸腺來源的CD4+CD25+Treg細(xì)胞和外周誘導(dǎo)的CD4+CD25-Treg細(xì)胞。Treg分泌IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖及合成細(xì)胞因子，發(fā)揮抗炎作用。TGF-β可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的生成，但當(dāng)促炎因子IL-6同時(shí)存在的時(shí)候，TGF-β卻表現(xiàn)為抑制Treg的生成，促進(jìn)Th17的產(chǎn)生[4]。因此，Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的平衡主要取決于這兩個(gè)細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。

2 Th17/Treg在腦梗死中的作用

腦梗死發(fā)生的數(shù)小時(shí)內(nèi)，腦缺血導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞大量壞死并發(fā)生炎癥反應(yīng)，而腦血管再通或側(cè)支循環(huán)的建立均可能引起缺血再灌注損傷，進(jìn)而促進(jìn)活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的釋放，增加促炎因子(如IL-6、NO)生成，激活炎癥反應(yīng)[7]。因此，恢復(fù)及保持腦梗死后機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的正常對(duì)腦梗死患者具有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血組織中有大量的T淋巴細(xì)胞募集，包括CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，其中CD4+輔助性T細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞[5]。國內(nèi)學(xué)者在研究腦缺血大鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，腦缺血大鼠外周血中CD4+CD25+Treg的表達(dá)增加，腦組織中Foxp3表達(dá)也升高[6]。在局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭校o小鼠移植入Treg細(xì)胞，腦缺血小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周血中炎癥因子下降，炎癥減輕；此外，Treg還抑制中性粒細(xì)胞生成基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)，對(duì)腦缺血后的神經(jīng)血管起保護(hù)作用[7]。另有研究證實(shí)，與短暫性腦缺血發(fā)作患者相比，急性腦梗死患者外周血中Treg、TGF-β、IL-10的水平增高，并與腦梗死面積呈正相關(guān)[8]。Th17細(xì)胞與腦梗死之間的關(guān)系也有較多的報(bào)道。大鼠缺血腦組織中IL-17的表達(dá)水平明顯高于正常腦組織，提示IL-17可能參與缺血性腦損傷的發(fā)生發(fā)展[9]。Kostulas等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死患者發(fā)病早期，外周血單個(gè)核細(xì)胞中的IL-17mRNA水平即增高；張立堂等[11]研究表明，急性腦梗死患者和健康體檢者相比，前者外周血中Th17細(xì)胞及IL-17水平均增高，提示Th17細(xì)胞可能在急性腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。劉貴香等[12]還發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞及IL-17與腦梗死患者病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，Treg細(xì)胞與腦梗死患者病情的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，腦梗死患者外周血中同時(shí)存在IL-17A、IL-23、IL-6、RORγt、Th17的增高和IL-10、TGF-β、CD4+CD25+FOXP3+Treg的降低，表明Th17/Treg失衡參與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，并可能引起腦梗死后全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生[13]。

3 Th17/Treg平衡相關(guān)的細(xì)胞因子在腦梗死中的作用

IL-17為Th17細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子。在研究IL-17在缺血性腦損傷中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，IL-17不僅損傷神經(jīng)元，而且損傷程度與IL-17的濃度呈正相關(guān)[14]。另外的研究也發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞數(shù)量和IL-17表達(dá)水平在腦缺血過程中明顯增加，IL-17R在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)也增加[15]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，中重型腦梗死患者較輕型腦梗死患者外周血中IL-17mRNA水平明顯增高，且死亡組患者外周血中IL-17mRNA明顯高于生存對(duì)照組[12]。IL-17在腦梗死中主要通過上調(diào)IL-1β、TNF-α、INF-γ等炎癥細(xì)胞因子基因表達(dá)，增加中性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集，促進(jìn)炎癥進(jìn)一步發(fā)展，引起組織炎癥進(jìn)行性加重[16]。以上研究提示IL-17促進(jìn)腦梗死及腦梗死后炎癥的發(fā)生，IL-17升高程度可反映疾病的嚴(yán)重程度。

IL-21是Th17細(xì)胞分泌的重要促炎因子。已經(jīng)有研究表明IL-21可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞因子的合成和分泌，加重神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[17]。Clarkson等[18]在小鼠腦卒中模型中發(fā)現(xiàn)，在腦缺血發(fā)生的急性期及中晚期，IL-21基因敲除小鼠腦梗死面積均較野生型小鼠明顯減小，且預(yù)先用IL-21受體蛋白處理的野生型小鼠腦梗死范圍較對(duì)照組顯著縮小，說明IL-21在腦梗死早期及晚期的免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，因此可以推測(cè)IL-21與腦梗死后的腦損傷相關(guān)。

IL-6是Th17細(xì)胞分泌的另一細(xì)胞因子。在腦梗死患者外周血和腦脊液中，IL-6的水平均增高[19]。IL-6作為重要的促炎因子，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子C反應(yīng)蛋白(CRP)[20]。CRP能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子(IL-1β、IL-8、TNF-α)及表達(dá)趨化因子(MCP-1)，誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大[21]。然而另有研究發(fā)現(xiàn)，在低體溫條件下，IL-6缺陷小鼠腦梗死面積擴(kuò)大，腦血管再生能力降低，存活率下降，提示IL-6在腦梗死中具有神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)血管再生至關(guān)重要[22]。上述研究結(jié)果的矛盾性還有待進(jìn)一步研究進(jìn)行闡明。

IL-33是IL-1家族新發(fā)現(xiàn)的成員。在對(duì)小鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型研究中發(fā)現(xiàn)，IL-33能減緩短暫性腦缺血后急性期和延遲期的損傷程度，可能與誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答而抑制Th1、Thl7型免疫應(yīng)答有關(guān)[23]。然而另外的研究卻發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，急性腦梗死患者外周血中IL-33水平顯著增高，且與患者腦梗死面積呈正相關(guān)，提示IL-33可能參與腦梗死的發(fā)生發(fā)展[24]。上述研究的不一致性可能與腦缺血時(shí)間不相同有關(guān)。

IL-27是IL-12家族新發(fā)現(xiàn)的成員。研究表明，IL-27能抑制Th17細(xì)胞生成，下調(diào)IL-17A的表達(dá)，并減弱Th0細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，以達(dá)到維持Th17/Treg平衡的作用。Lind等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-27在缺血性腦卒患者外周血中較正常健康對(duì)照組增高，提示檢測(cè)外周血中IL-27有助于預(yù)測(cè)腦梗死，IL-27還可能為腦梗死的治療提供新的靶點(diǎn)。

Treg細(xì)胞分泌的IL-10已被確定為一種抗炎因子，可以抑制包括TNF-α、IL-1β等多種促炎因子的產(chǎn)生[26]。已經(jīng)有研究表明，在腦梗死患者外周血中存在IL-10降低[13]。在腦梗死模型中，與野生型小鼠相比，IL-10基因敲除小鼠腦部炎癥加劇，腦損傷更嚴(yán)重，可能與TNF-α、IL-1β增加有關(guān)[27]。在缺血再灌注動(dòng)物模型中，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，預(yù)先轉(zhuǎn)入IL-10高表達(dá)病毒載體大鼠的腦梗死體積較對(duì)照組明顯縮小，腦損傷減輕[28]，提示IL-10可以減輕腦梗死后炎癥浸潤，減輕腦損傷，對(duì)腦梗死起保護(hù)作用。

TGF-β是Treg分泌的另一種抗炎因子。有研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠予以TGF-β拮抗劑將加重腦缺血引起的腦損傷[29]，而給小鼠鼻內(nèi)滴入TGF-β后，可顯著縮小腦梗死體積，增強(qiáng)腦梗死后小鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)[30]。進(jìn)一步研究證實(shí)，TGF-β可防止大腦血腦屏障的破壞，減少外周血中炎癥因子進(jìn)入腦循環(huán)內(nèi)，從而減輕腦梗死后炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，防止炎癥的進(jìn)一步擴(kuò)大，減輕腦損傷[31]。

4 小結(jié)

Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞通過分泌相關(guān)的細(xì)胞因子，起到促炎和抗炎的作用。急性腦梗死患者外周血中Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-17增加，而Treg細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-10和TGF-β減少，引起Th17/Treg失衡，加重腦梗死后炎癥的發(fā)生發(fā)展，因此Th17/Treg平衡在急性腦梗死中的作用受到越來越廣泛的關(guān)注，及時(shí)糾正急性腦梗死患者體內(nèi)Th17/Treg失衡狀態(tài)將有望成為新的治療靶點(diǎn)。

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2016-02-22)

李作孝。E-mail：lzx3235@sina.com