張彬渝，余永莉

(遵義醫(yī)學院珠海校區(qū)人體解剖與組織胚胎教研室，廣東 珠海 519041)

Wnt信號通路在神經發(fā)生中的作用

張彬渝，余永莉

(遵義醫(yī)學院珠海校區(qū)人體解剖與組織胚胎教研室，廣東 珠海 519041)

Wnt信號通路在哺乳動物的生長發(fā)育過程中調節(jié)細胞的增殖、分化、遷移和極化等過程。Wnt信號通路與神經發(fā)生關系密切，大量的研究顯示，該通路突變或異常可產生諸多神經系統(tǒng)疾病。Wnt信號通路的失調還與癌癥、神經退行性疾病的發(fā)生密切相關。研究發(fā)現，成年哺乳動物腦細胞受損后Wnt信號通路會被啟動，從而促進神經干細胞的再生。本文從Wnt信號通路出發(fā)，通過分析Wnt信號通路在神經發(fā)生中的作用，有助于深入理解神經發(fā)育過程中Wnt信號通路的作用機制。

Wnt信號通路；神經發(fā)生；癌癥；神經系統(tǒng)疾病

Wnt信號通路是在通過對致癌逆轉錄病毒的研究中被發(fā)現的。1982年Nusse等發(fā)現并報道了Wnt基因屬于原癌基因，稱之為int-1基因[1]。隨后發(fā)現與int-1基因合稱為wnt基因的同源基因wingless基因[2]。Wnt信號通路編碼的蛋白為分泌型糖蛋白，這些糖蛋白在進化上保持高度保守，通過自分泌或旁分泌等分泌方式與細胞膜上的受體結合從而發(fā)揮作用[3]。它們在哺乳動物不同發(fā)育階段的功能也是不同的。在神經系統(tǒng)中，Wnt信號通路在神經前體細胞增殖、分化以及決定細胞命運的調控中扮演了重要角色[4]。同時還發(fā)現Wnt信號通路的異?；罨瘜е律窠浵到y(tǒng)疾病的發(fā)生。本文就Wnt信號通路在神經發(fā)生中的作用做一綜述。

1 Wnt信號通路

Wnt蛋白啟動Wnt信號通路。研究發(fā)現Wnt信號通路由β連環(huán)蛋白、跨膜受體家族(Frizzled)、散亂蛋白(Dsh)、細胞外因子(Wnt)、共受體低密度脂蛋白相關蛋白5/6、結腸腺腫樣息肉病基因產物(APC)、糖原合成激酶-3β(GSK-3β)、轉錄因子TCF/LEF家族、軸蛋白(Axin)等幾種蛋白組成[5]。研究發(fā)現，Wnt信號通路可分為經典的Wnt/β-catenin通路和非經典的Wnt/ β-catenin通路[6]。

1.1 經典的Wnt/β-catenin通路 Wnt信號通路中研究最為深入及廣泛的是經典的Wnt/β-catenin通路，對細胞的增殖、分化、遷移、極性化和凋亡等過程進行調節(jié)。其中β-catenin蛋白是經典的Wnt信號通路的核心分子，同時也是其重要的調控位點，它在細胞內的數量和狀態(tài)對該通路有決定性影響[7]。

2.2 非經典的wnt/β-catenin通路 非經典的Wnt/β-catenin通路是由其他一些離子或蛋白參與的，而無β-catenin蛋白的參與[8]。依據β-catenin蛋白所激活的各級信號分子可分為Wnt/Ca2+通路和Wnt/pcp通路。Wnt/Ca2+通路作為Wnt信號通路的一個分支，能促進細胞內Ca2+的釋放和對Ca2+依賴性的蛋白激酶II (CaM kinase II)及PKC(protein kinase C)的激活等都是Wnt/Ca2+通路的特征[9]，Wnt/Ca2+通路能抑制經典的Wnt信號通路。散亂蛋白下游區(qū)、小G蛋白(Rho和Rac)等被此通路激活，進而激活末端激酶(JNK)來發(fā)揮作用，參與對細胞骨架分布不對稱的調節(jié)及細胞極性的建立，重排細胞骨架和上皮細胞的協(xié)同極化[10]。

2 Wnt信號通路在神經發(fā)生中的作用

早前研究認為，只有動物胚胎期或出生后的發(fā)育早期才存在神經發(fā)生。然而，近來發(fā)現，動物從胚胎到成體乃至整個生命過程中都有神經發(fā)生[6]。研究顯示哺乳動物胚胎期、成年期的細胞增殖、分化、極性、遷移和凋亡與Wnt信號通路息息相關，并且神經系統(tǒng)的發(fā)育也離不開Wnt信號通路[11]。

2.1 Wnt信號通路在胚胎期神經發(fā)生中的作用 Wnt基因幾乎參與了胚胎發(fā)育的全部過程，如胚胎期的分化、發(fā)育的正常軸向，決定細胞極性，在生長發(fā)育的信息傳遞中起到至關重要的作用[12]。若該通路失調將會導致胚胎發(fā)育缺陷或夭折[13]。研究發(fā)現，小鼠Wnt1與神經系統(tǒng)發(fā)育有關，若該基因異常會導致中腦和小腦的缺失，Wnt7與肢體發(fā)育有關，Wnt7突變會使整個前肢缺陷。Wnt基因在胚胎期神經發(fā)育的各時段和空間上均有特征性的表達，例如，小鼠胚胎于9.5～12.5 d時，在端腦及脊髓中有Wnt-7b表達；而Wnt-3a的表達存在于端腦到脊髓的神經管背方；Wnt-3和Wnt-7a的表達分別存在于間腦到脊髓神經管的背、腹方；間腦、中腦交界區(qū)域及脊髓上Wnt-1特異表達[14]。經典的Wnt信號通路參與哺乳動物耳部的形成，有研究表明，Wnt信號的受體分布在耳杯背內側部分，它不僅有助于衍生背面的內耳結構，還能衍生腹面的內耳結構，包括耳蝸、耳蝸前庭神經、球囊[15]。以上研究顯示在小鼠早期神經系統(tǒng)的發(fā)育過程有Wnt基因的參與。Gulacsi等[16]發(fā)現經典的Wnt信號通路與胚胎時期哺乳動物的神經發(fā)生緊密聯系，它參與了神經干細胞的增殖與分化、皮層模式建立、軸突形成等過程。此外，在胚胎發(fā)育過程中，哺乳動物皮質中神經發(fā)生的啟動和海馬中的細胞類型由Wnt信號通路的動態(tài)變化控制著[17]。在爪蟾早期胚胎中幾乎每個細胞中都有Wnt基因的表達，受精后，母源的Wnt/ β-catenin信號被激活，誘導形成組織中心并決定胚胎的背腹軸向[18]。在原腸胚中，Wnt/β-catenin信號參與頭尾軸向細胞分化[19]。在小鼠胚胎中，若將β-catenin敲除，則會導致胚胎初級體軸的發(fā)育失敗[20]。有研究顯示，β-catenin信號能控制細胞的增殖與分化和神經前體細胞的生長[21-23]。在胚胎中期，Wnt信號活動增強，到后期逐漸減弱。研究表明皮層中的齒狀回和海馬的結構由Wnt信號梯度決定；反之，若異常的Wnt信號被激活，梯度被破壞，則新皮層的正常層狀結構將會被損害。小鼠的Wnt1基因被敲除，中后腦形成嚴重的缺陷[24]。研究胚胎干細胞時，Kielman等[25]用多種方式致使APC基因發(fā)生突變，發(fā)現可使胚胎干細胞維持增殖而抑制其向三胚層組織分化。這主要是通過提高胞內β-catenin的水平實現的。Lobjois等[26]研究運動神經元祖細胞時發(fā)現，神經發(fā)生與神經祖細胞的位置、受激發(fā)的時間相關。同時還發(fā)現影響神經發(fā)生的唯一因素不單只對細胞周期進行調控，還有多種因素能影響神經前體細胞的增殖、分化。最近Willert等[27]發(fā)現將Wnt3a蛋白純化后，骨髓干細胞通過體外培養(yǎng)能大量增殖并顯示β-catenin高表達；反之，干細胞的增殖會因Wnt信號途徑的阻斷則受阻。結果表明，若要使干細胞維持原始增殖狀態(tài)，則需要對Wnt/ β-catenin途徑進行調控。

2.2 Wnt信號通路在成年動物神經發(fā)生中的作用 Wnt信號通路對于成年動物的神經發(fā)生也至關重要，它成為在動物成年期調節(jié)神經發(fā)生的關鍵通路。成年哺乳動物神經發(fā)生存在于海馬齒狀回的顆粒下層(SGZ)和腦室下區(qū)的側腦室外側壁(SVZ)，它在干細胞維持、神經元成熟、軸突重塑、成人組織穩(wěn)態(tài)方面都有重要作用[28]。研究表明，Wnt信號的信號分子表達于成年齒狀回，其表達是隨神經發(fā)生的變化進行調節(jié)的，表明成年海馬神經發(fā)生主要受Wnt信號調節(jié)。成年海馬星形膠質細胞表達Wnt3。Wnt信號的衍生物是星形膠質細胞在孤立的層次分析法中刺激Wnt/ β-Catenin信號以及誘導這些祖細胞向神經元方向分化時產生的[29]。近來研究顯示，在DG肺門細胞核星形膠質細胞中Wnt3高表達，并且GSK3β、β-Catenin信號在成年SGZ和齒狀回顆粒層細胞中十分活躍[30]。有研究表明，Wnt信號能誘導神經元分化，并且能為缺血性損傷后的神經元提供合適的存活環(huán)境[31]。Davis等[32]發(fā)現，小鼠海馬表達Wnt5a、Wnt7a于出生后7 d內，其中Wnt7 b高表達；出生至14 d時Wnt7 b的表達顯著下降。研究同樣表明，星形膠質細胞源性的Wnt信號在成年海馬干細胞中通過β-Catenin信號通路協(xié)調神經母細胞增殖和神經元分化。Mao等[33]研究發(fā)現，激活Wnt/β-Catenin信號通路能促進成年神經干細胞的增殖而非分化。此外，核孤兒受體TIX在成年神經干細胞的增殖中顯示重要作用[34]，它直接誘導Wnt7a的轉錄。同時成年神經干細胞通過經典的Wnt信號通路在成年大腦的神經源性區(qū)域促進增殖和自我更新[35]。雖然這些研究主要集中于Wnt信號在成年海馬神經發(fā)生中的作用，但Wnt信號也顯示對成年SVZ神經發(fā)生的調節(jié)。Wnt3a和Wnt5a的過度表達促進成年SVZ神經祖細胞在體外增殖和分化[36]。Wnt信號通路不僅參與形成神經元連接，同時也對突觸的功能和可塑性進行調節(jié)[37]。

3 Wnt信號通路與疾病

3.1 Wnt信號通路與癌癥 自從Wnt信號通路被發(fā)現以來，它已與癌癥相關聯。Wnt信號通路的異常或突變將會導致惡性腫瘤發(fā)生，如骨肉瘤、結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌等[38]。經典的Wnt信號通路參與良性和惡性乳腺腫瘤的發(fā)展，它的存在是通過提升β-catenin在細胞核或細胞質中的水平來顯現的，它可以通過免疫組織化學染色和免疫印跡來檢測[39]。Wnt3、Wnt5、Wnt10b等陸續(xù)被證實能夠誘導產生腫瘤。Wnt信號通路與其他癌癥的發(fā)展也相關，例如β-catenin水平失調，將會導致直腸癌、結腸癌等疾病的發(fā)生[40]。編碼β-catenin蛋白的基因CTNNBI表達的改變，可以在乳房結、前列腺癌、黑色素瘤、肺癌和其他癌癥中進行測量[41]。并且有報道，活躍的Wnt信號通路使肝癌患者的肝細胞胞漿內堆積β-catenin，甚至積聚在肝癌細胞的胞核中，且明顯高于正常肝組織，提示了活躍的Wnt信號通路在肝癌的發(fā)展中起到一定作用[42]。

3.2 Wnt信號通路與神經退行性疾病 在神經退行性疾病中，經典的Wnt信號通路異常將會使神經元的增殖、分化受影響，同時會對神經元產生毒性作用，導致神經元功能受損。Wnt信號通路可能與神經退行性疾病如阿爾茨海默癥等有關。過度磷酸化的微管相關蛋白tau蛋白和聚集的β淀粉樣蛋白會產生神經毒性[43]，從而導致海馬神經元的大量死亡。有證據表明，Wnt信號通路的激活能阻止β淀粉樣蛋白產生神經毒性，從而增強其保護作用[44]，表明Wnt信號對阿爾茨海默癥中由β淀粉樣蛋白導致的神經損害起重要作用[45]。用糖原合成酶激酶3β抑制劑鋰處理后可以預防tau的過度磷酸化[46]。

4 Wnt信號通路與神經再生

神經損傷后的治療、再生及功能恢復長久以來成為醫(yī)學界的難題之一。研究發(fā)現，成年哺乳動物受到損傷性刺激后Wnt信號通路會被啟動，進而促進神經干細胞再生。David等[47]研究發(fā)現，該通路能對脊髓神經干細胞和前體細胞的增殖分化進行調節(jié)。在治療神經損傷等方面能發(fā)揮一定作用。一些調節(jié)因子通過對Wnt信號通路進行調節(jié)來對神經發(fā)生產生影響。如增加Wnt3a，sFRP3會減少，導致Wnt信號增加、細胞增殖，使神經元復雜性增加[48]。Wnt7a會使細胞發(fā)展和生長的進程加快。抑制神經膠質的再生[49]。Suh等[50]研究發(fā)現，脊髓損傷后，移植分泌Wnt蛋白的成纖維細胞對促進軸突再生和功能恢復十分明顯。還有研究發(fā)現，Wnt信號似乎能夠通過增加在紋狀體的神經或神經元來促進缺血性損傷之后的功能恢復[51]。

5 小 結

Wnt信號通路作為調控細胞增殖、分化、遷移和極性化過程的復雜的開放通路，與神經系統(tǒng)的發(fā)育緊密相關。胚胎期和成年期哺乳動物的神經發(fā)生均有Wnt信號通路的參與。異常的Wnt信號通路會導致許多腫瘤或中樞神經系統(tǒng)疾病。研究發(fā)現，Wnt信號通路還能在大腦的可塑中起重要作用，能促進神經干細胞的再生，對治療神經系統(tǒng)缺陷有一定作用。Wnt信號通路怎樣實現對神經發(fā)生過程的調控是未來的研究熱點。

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Function of WNT signaling pathways in neurogenesis

ZHANG Bin-yu,YU Yong-li.Department of Human Anatomy and Histoembryology,Zhuhai Campus,Zunyi Medical College,Zhuhai 519041,Guangdong,CHINA

WNT(Wingless-type MMTV integration site family member)signaling pathways regulate cellular proliferation,differentiation,migration,and polarization during mammalian growth and development.WNT signaling pathways are closely related to neural genesis and many researches have shown that mutation and anomaly in WNT signaling pathways may lead to many neural-related diseases.Disorders in WNT Signaling Pathways are also closely connected to the genesis of cancer,diabetes,and neuro-degenerative diseases.Researchers have found that WNT signaling pathways will be activated after adult mammalian brain cells are damaged,which will stimulate the regeneration of neural stem cells.In this paper,we analyze the role of WNT signaling pathways in neurogenesis,which contribute to the understanding of the role of WNT signaling pathways in neural development process.

Wnt signaling;Neurogenesis;Cancer;Nervous system disease

R741.04

A

1003—6350（2017）05—0791—04

2016-06-13)

余永莉。E-mail：627639159@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.035