林楚佳　郭佩湘　林嘉慧　林少達(dá)

【摘要】 目的：調(diào)查和分析本院住院糖尿病足患者臨床特點(diǎn)與周圍神經(jīng)病變、下肢血管病變的關(guān)系；觀察糖尿病足潰瘍傷口皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)改變。方法：對(duì)2014年6月-2016年5月在本院住院的糖尿病足患者進(jìn)行調(diào)查分析，并觀察糖尿病足病潰瘍邊緣皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。結(jié)果：納入統(tǒng)計(jì)糖尿病足患者227例。糖尿病足患者227例中，合并高血壓病122例（53.7%），合并血脂異常147例（64.8%），存在下肢血管病變144例（63.4%），存在周圍神經(jīng)病變150例（66.1%），空腹血糖達(dá)標(biāo)率僅15.4%，餐后血糖達(dá)標(biāo)率12.8%，HbA1c達(dá)標(biāo)率僅8.4%，TC達(dá)標(biāo)率23.3%，未合并冠心病糖尿病足患者LDL-C達(dá)標(biāo)率12.2%，合并冠心病患者達(dá)標(biāo)率16.7%。糖尿病足病患者多合并高血壓、血脂異常；且存在外周血管病變及周圍神經(jīng)病變；具有年齡大、病程長(zhǎng)及血糖血脂水平控制不佳的特點(diǎn)。多元逐步回歸分析顯示年齡、糖尿病病程、HbA1c為顯示影響足部潰瘍程度Wagner分級(jí)的顯著因素；其中HbA1c的影響最大（OR=1.278）；Hb為T2DM發(fā)生糖尿病足的保護(hù)因素（OR=0.960）。HE染色光鏡下觀察到糖尿病足病組皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。結(jié)論：糖尿病足病患者多合并高血壓、血脂異常；且存在外周血管病變及周圍神經(jīng)病變；具有年齡大、病程長(zhǎng)及血糖控制不佳的特點(diǎn)。糖尿病足病組皮膚與正常皮膚比較具有典型組織學(xué)改變。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病足； 周圍神經(jīng)病變； 下肢血管病變； 危險(xiǎn)因素； 皮膚組織學(xué)改變

Clinical Characteristics and Ulcer Marginal Changes in the Structure of Skin of Diabetic Foot Patients/LIN Chu-jia，GUO Pei-xiang，LIN Jia-hui，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：053-057

【Abstract】 Objective：To study the relation between clinical characteristics of the diabetic foot patients and peripheral neuropathy and peripheral artery disease.And to observe the ulcer marginal histological changes in the skin of the diabetic foot.Method：Patients with diabetic foot were surveyed from June 2014 to May 2016 hospitalized in our hospital，including demographic data，history of the foot，the classification and phases of the foot ulcers based on the Wagner system，the peripheral artery disease characteristics，the peripheral nerologic disorder characteristics and other relative risk factors.Then we observed the structure of skin in the diabetes foot ulcer marginal changes with HE staining.Result：227 diabetic patients with foot problems were analyzed.There were

122 cases（53.7%） with hypertension，and 147 cases（64.8%） with dyslipidemia.There were 144 cases（63.4%） with peripheral artery disease（PAD），and there were 150 cases（66.1%） with peripheral neuropathy.The diabetic foot patients had the characteristics of old age，long duration and poor control of blood glucose and blood lipid.Stepwise regression analysis revealed that age，the duration of diabetes and HbA1c were the most significant agents affecting the degree of ulcer（OR=1.278）.The level of Hb was the protective factor of T2DM diabetic foot（OR=0.960）.And there were typical histological changes in the skin of the diabetic foot disease patients with HE staining.Conclusion：This study shows that diabetic foot patients have the characteristics of old age，long duration and poor control of blood glucose and blood lipid.Most of them have peripheral vascular disease and peripheral neuropathy.There are typical histological changes in the skin of the diabetic foot disease patients with HE staining.

【Key words】 Diabetic foot； Peripheral neuropathy； Peripheral artery disease； Risk factor； Histological change

First-authors address：The First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College，Shantou 515041，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.014

糖尿病足病是糖尿病最嚴(yán)重的和治療費(fèi)用最高的慢性并發(fā)癥之一[1]，是發(fā)生在糖尿病患者的與局部神經(jīng)異常和下肢遠(yuǎn)端外周血管病變相關(guān)的足部感染、潰瘍和/或深層組織破壞[2]。在足部潰瘍形成后，創(chuàng)口往往遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，部分進(jìn)展迅速，嚴(yán)重時(shí)常導(dǎo)致截肢或死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，皮膚局部高糖環(huán)境、局部生長(zhǎng)因子表達(dá)失調(diào)、皮膚組成細(xì)胞學(xué)行為改變、炎癥反應(yīng)等原因在糖尿病皮膚病變中也發(fā)揮了重要作用[3]。對(duì)本院住院糖尿病足患者繼續(xù)進(jìn)行登記調(diào)查，對(duì)足潰瘍進(jìn)行分類分期及相關(guān)因素進(jìn)行分析，另外在骨科及整形外科收集非糖尿病患者作為正常對(duì)照組，在外科手術(shù)時(shí)取下肢多余的皮膚，HE染色觀察并比較糖尿病足病潰瘍邊緣皮膚結(jié)構(gòu)的改變?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月-2016年5月在本院住院及門診就診糖尿病足潰瘍患者227例。本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年世界衛(wèi)生組織WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有典型糖尿病癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）；②無(wú)典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），再重復(fù)一次仍達(dá)到上述指標(biāo)；③75 g葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

空腹的標(biāo)準(zhǔn)是在采血標(biāo)本前至少禁食8 h以上。

（2）足部出現(xiàn)潰瘍和/或深層組織破壞。（3）自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并慢性腎功能衰竭（尿毒癥前期或尿毒癥期）；（2）合并肝功能不全和/或急慢性活動(dòng)性肝炎；（3）合并其他內(nèi)分泌或代謝性疾病；（4）合并自身免疫性疾病、血液疾病或惡性腫瘤；（5）存在免疫缺陷；（6）需要口服或吸入性糖皮質(zhì)激素治療；（7）存在重大創(chuàng)傷；（8）妊娠、哺乳患者。

1.2 方法

1.2.1 病史回顧調(diào)查 包括患者的性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、冠心病病史、高脂血癥病史。

1.2.2 入選后檢查 患者足部潰瘍的嚴(yán)重程度按Wagner分級(jí)法進(jìn)行。足局部檢查包括足局部皮膚顏色、胼胝、潰瘍。周圍神經(jīng)檢查內(nèi)容為膝、踝反射，音叉振動(dòng)覺(jué)、10 g尼龍絲檢查、震動(dòng)感覺(jué)閾值（VPT）測(cè)定：使用Semsiometer A200數(shù)字震動(dòng)感覺(jué)閾值檢查儀對(duì)患者雙足大腳趾前端（趾腹中心距前端趾甲2.5 cm處）進(jìn)行VPT檢查，VPT結(jié)果在10～15 V為病變臨界區(qū)域，16～24 V為輕中度病變，>25 V為嚴(yán)重病變。雙下肢動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查：包括雙下肢股總動(dòng)脈、股深動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈結(jié)、腘動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈及足背動(dòng)脈。下肢血管病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)脈內(nèi)膜厚度≥1 mm；（2）動(dòng)脈內(nèi)膜不厚但回聲增強(qiáng)；（3）斑塊形成（單發(fā)、多發(fā)、彌漫）；（4）管徑狹窄。滿足以上4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中任一標(biāo)準(zhǔn)即可診斷下肢動(dòng)脈硬化。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 收集患者入院前最后一次門診靜脈血檢查結(jié)果，或入院后首次靜脈血檢查結(jié)果，記錄血常規(guī)、空腹血糖（FPG）、空腹C肽（fasting C peptide）、餐后2 h C肽，糖化血紅蛋白（HbAlc）、總膽固醇TC）、總甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、尿酸（UA）、超敏C反應(yīng)蛋白 （hs-CRP）。估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）：采用MDRD公式計(jì)算，eGFR=186×（SCr）-1.154×（年齡）-0.203×（×0.741女性）×（×1.233中國(guó)人）。

1.2.4 分組 糖尿病足組：調(diào)查期間共227例糖尿病足患者，隨機(jī)抽取20例，取糖尿病足潰瘍邊緣皮膚做皮膚組織學(xué)觀察。正常對(duì)照組：在骨科及整形外科收集非糖尿病外傷10例患者作為正常對(duì)照組，在外科手術(shù)時(shí)取下肢多余1 cm×1 cm大小的皮膚。

1.2.5 皮膚組織標(biāo)本的采集、處理及HE染色 使用無(wú)菌手術(shù)刀或手術(shù)剪對(duì)糖尿病足病皮膚潰瘍邊緣部分正常皮膚組織行皮膚全層取材，約0.5 cm×1 cm，去除皮下脂肪組織，立即放入4%多聚甲醛中固定，于48 h內(nèi)制成蠟塊保存，用于HE染色；取非糖尿病外傷患者在外科手術(shù)時(shí)取下肢多余1 cm×1 cm大小的皮膚組織，去除皮下組織后同上保存。固定好的皮膚組織經(jīng)全自動(dòng)脫水機(jī)脫水后，石蠟包埋，切成4 μm厚的組織切片，HE染色，Nikon顯微數(shù)碼系統(tǒng)拍照觀察皮膚結(jié)構(gòu)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料，以Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布用（x±s）表示，組間比較比較采用t檢驗(yàn)。不服從正態(tài)分布以中位數(shù)M（25%-75%）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。足部潰瘍程度Wagner分級(jí)與其他測(cè)定參數(shù)間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析及多元逐步回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病足病患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 本研究共納入糖尿病足患者227例，糖尿病足病患者一般情況，見(jiàn)表1。根據(jù)（2013年）中國(guó)2型糖尿病防治指南建議的糖尿病患者控制目標(biāo)[1]，納入研究的糖尿病足患者中收縮壓達(dá)標(biāo)159例（70.0%），舒張壓達(dá)標(biāo)103例（45.4%），BMI達(dá)標(biāo)139例（61.2%），空腹血糖達(dá)標(biāo)35例（15.4%），餐后血糖達(dá)標(biāo)29例（12.8%），HbA1c達(dá)標(biāo)19例（8.4%），TC達(dá)標(biāo)率53例（23.3%），TG達(dá)標(biāo)134例（59.0%），男性患者HDL-C達(dá)標(biāo)47例（51.1%），女性患者HDL-C達(dá)標(biāo)64例（47.4%），未合并冠心病糖尿病足患者LDL-C達(dá)標(biāo)率12.2%，合并冠心病患者達(dá)標(biāo)率16.7%。見(jiàn)表2。

2.2 糖尿病足發(fā)生的Logistic回歸分析 對(duì)單因素分析中與糖尿病足潰瘍可能相關(guān)的因素，性別、年齡、糖尿病病程、DM家族史、合并高血壓病、收縮壓、HbA1c、Hb、eGFR、紅細(xì)胞壓積、尿蛋白進(jìn)行多因素二項(xiàng)Logistic逐步回歸分析，表明年齡、糖尿病病程、HbA1c為顯示影響足部潰瘍程度Wagner分級(jí)的顯著因素；其中HbA1c的影響最大（OR=1.278）；Hb為T2DM發(fā)生糖尿病足的保護(hù)因素（OR=0.960）。見(jiàn)表3。

2.3 皮膚HE染色觀察 糖尿病足病組皮膚與正常皮膚比較具有典型組織學(xué)改變，光鏡下可見(jiàn)糖尿病足患者潰瘍傷口邊緣皮膚真皮乳頭層內(nèi)血管數(shù)量明顯減少，成纖維細(xì)胞數(shù)量減少且方向紊亂，膠原稀少且排列紊亂，部分變形、斷裂，部分可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，見(jiàn)圖1。

3 討論

目前研究已證實(shí)，年齡、病程及血糖是糖尿病足病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Hasan等[4]研究表明，血糖控制不良與糖尿病足病密切相關(guān)。提示良好血糖控制對(duì)預(yù)防糖尿病足病有積極作用。本研究資料顯示，糖尿病足患者227例中，合并高血壓病122例（53.7%），合并血脂異常147例（64.8%），存在下肢血管病變144例（63.4%），存在周圍神經(jīng)病病變150例（66.1%）。根據(jù)（2013年）中國(guó)2型糖尿病防治指南建議的糖尿病患者控制目標(biāo)[2]，該組糖尿病足患者空腹血糖達(dá)標(biāo)率僅15.4%，餐后血糖達(dá)標(biāo)率12.8%，HbA1c達(dá)標(biāo)率僅8.4%，TC達(dá)標(biāo)率23.3%、未合并冠心病糖尿病足患者LDL-C達(dá)標(biāo)率12.2%，合并冠心病患者達(dá)標(biāo)率16.7%?？梢?jiàn)，糖尿病足病患者多合并高血壓、血脂異常；且存在外周血管病變及周圍神經(jīng)病變；具有年齡大、病程長(zhǎng)及血糖血脂水平控制不佳的特點(diǎn)。糖尿病下肢血管病變患者由于組織灌注不良、發(fā)展導(dǎo)致缺血性潰瘍和壞疽，超過(guò)1/3的患者最終需要截肢（趾）。下肢動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病足發(fā)生發(fā)展有關(guān)，下肢動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致管腔狹窄或阻塞，進(jìn)而引起缺血性潰瘍、局部感染和微循環(huán)障礙。同時(shí)，神經(jīng)病變則導(dǎo)致肢體末梢的保護(hù)感覺(jué)減弱或喪失及足部生物力學(xué)改變，易引起機(jī)械或溫度性損失，一旦受損后因血管病變，肢端循環(huán)障礙等又使其不易修復(fù)[5]。

本研究中年齡是T2DM發(fā)生足潰瘍的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增大，因衰老、凋亡機(jī)制，機(jī)體整個(gè)生理儲(chǔ)備和循環(huán)功能將逐漸衰退。Imai等[6]對(duì)周圍神經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，老年較中青年周圍神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏時(shí)間延長(zhǎng)，傳導(dǎo)速度減慢，波幅逐漸降低，提示老年神經(jīng)傳導(dǎo)功能減退。本研究中HbA1c是T2DM發(fā)生糖尿病足潰瘍深度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，67.8%入組的糖尿病足患者HbA1c>7.0%，可見(jiàn)長(zhǎng)期持續(xù)的血糖升高是DPN發(fā)生是危險(xiǎn)因素。已有研究表明波動(dòng)性高血糖增加糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，且在高HbA1c水平使表現(xiàn)更為明顯[7]。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，神經(jīng)細(xì)胞因滲透壓改變而腫脹，容易在解剖狹窄部位發(fā)生卡壓，從而發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞變性[8]。高血糖可通過(guò)多元醇通路損傷神經(jīng)纖維，也可通過(guò)肌醇途徑損傷神經(jīng)纖維，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖堆積使?jié)B透壓升高，神經(jīng)纖維發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性壞死。高血糖狀態(tài)下，葡萄糖分子的羧基與蛋白質(zhì)的氨基通過(guò)一系列的反應(yīng)形成復(fù)雜的糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）。AGEs廣泛沉積于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管，使管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血、缺氧；局部血流灌注不足和神經(jīng)缺氧，打破了神經(jīng)微循環(huán)血管舒縮功能的平衡，導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血、缺氧以及神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能損傷[9]。

多因素二項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示Hb是T2DM發(fā)生糖尿病足潰瘍的保護(hù)因素，DM合并貧血時(shí)，血管發(fā)生選擇性收縮，血流出現(xiàn)再分布，加重原來(lái)的神經(jīng)纖維低灌注和缺氧，加快神經(jīng)變性壞死。貧血促進(jìn)氧化應(yīng)激，可能是由于貧血導(dǎo)致紅細(xì)胞抗氧化物質(zhì)缺失，包括超氧化歧化酶、過(guò)氧化氫酶和其他抗氧化蛋白產(chǎn)生減少[10]，而氧化應(yīng)激可通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)組織細(xì)胞凋亡而對(duì)神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)功能造成損傷[11]。Hokkam[12]研究300名糖尿病患者發(fā)生糖尿病足病的危險(xiǎn)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)貧血是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病皮膚軟組織并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，而缺血缺氧是其共同特點(diǎn)[13]。缺血缺氧誘導(dǎo)后新生血管生成障礙是糖尿病皮膚軟組織再生修復(fù)障礙的主要原因之一[14]?？梢?jiàn)糖尿病足患者預(yù)防治療過(guò)程中應(yīng)重視血紅蛋白水平的影響。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者足部潰瘍形成后，創(chuàng)口往往遷延不愈，反復(fù)發(fā)作。近年研究發(fā)現(xiàn)病程長(zhǎng)的糖尿病皮膚在足部潰瘍發(fā)生細(xì)胞、基質(zhì)、組織等改變，在此期間，諸多細(xì)胞因子失衡，從而引發(fā)一系列皮膚“隱形損害”[15]。糖尿病皮膚“隱形損傷”是指一種未造成皮膚結(jié)構(gòu)完整性及連續(xù)性破壞的損傷，這種損傷是內(nèi)源性的組織學(xué)和細(xì)胞功能學(xué)的改變，雖不引起皮膚破損或斷裂的可見(jiàn)性損傷，但可增加對(duì)外源性損傷的易損性。本研究通過(guò)HE染色光鏡下觀察到糖尿病足病組皮膚與正常皮膚比較具有典型組織學(xué)改變。光鏡下可見(jiàn)糖尿病足潰瘍傷口邊緣皮膚真皮乳頭層內(nèi)血管數(shù)量明顯減少，成纖維細(xì)胞數(shù)量減少且方向紊亂，膠原稀少且排列紊亂，部分變形、斷裂，部分可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。這些組織結(jié)構(gòu)的改變與正常皮膚相比有顯著不同，這提示糖尿病足病患者足部皮膚存在組織結(jié)構(gòu)的異常改變，導(dǎo)致糖尿病足病患者皮膚抗張力下降而容易損傷，損傷后愈合困難。

糖尿病足病患者多合并高血壓、血脂異常；且存在外周血管病變及周圍神經(jīng)病變；血糖血脂控制達(dá)標(biāo)率低?；颊吣挲g大、病程長(zhǎng)、血糖控制不佳及貧血與糖尿病足潰瘍的發(fā)生相關(guān)。糖尿病足病組皮膚與正常皮膚比較具有典型組織學(xué)改變導(dǎo)致潰瘍傷口難愈合。

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（收稿日期：2016-09-20） （本文編輯：程旭然）