任金海，郭曉楠

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，河北省血液病研究所，河北石家莊050000)

多發(fā)性骨髓瘤診斷與治療的研究進(jìn)展

任金海，郭曉楠

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，河北省血液病研究所，河北石家莊050000)

本文主要介紹多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)等的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)、冒煙型多發(fā)性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)、活動(dòng)性多發(fā)性骨髓瘤(MM)以及孤立性漿細(xì)胞瘤(solitary plasmacytoma);同時(shí)介紹MM維持治療和鞏固治療的必要性以及新藥聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效。

多發(fā)性骨髓瘤;副蛋白血癥;漿細(xì)胞瘤;診斷;臨床方案

最近多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了改變;維持治療和鞏固治療進(jìn)一步提高了MM的療效，延長了患者生存期;新藥聯(lián)合方案可以獲得更快和更深層次的緩解。本文就上述內(nèi)容做一綜述。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂及依據(jù)

國際骨髓瘤工作組(IMWG)于2014年修訂了意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)、冒煙型MM(SMM)、MM及孤立性漿細(xì)胞瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并提出了高危SMM的標(biāo)準(zhǔn)。分述如下。

1.1 非IgM型MGUS診斷需符合下述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn):①血清單克隆免疫球蛋白(非IgM)＜3 g/dl;②骨髓中克隆性漿細(xì)胞＜10%;③臨床上無高鈣血癥、腎功能損傷、貧血和骨骼破壞(CRAB)表現(xiàn)。

1.2 SMM診斷需符合下述2條標(biāo)準(zhǔn):①血清免疫球蛋白(IgG或IgA)≥3 g/dl或尿中免疫球蛋白≥500 mg/24 h或骨髓中克隆性漿細(xì)胞10%～59%;②無骨髓瘤相關(guān)的事件(MDE)或淀粉樣變。

1.3 MM診斷需符合下述標(biāo)準(zhǔn):①骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10%或活檢證實(shí)骨或髓外漿細(xì)胞瘤;②下列標(biāo)準(zhǔn)≥1項(xiàng):A.高鈣血癥:血清鈣超出正常高限＞0.25 mmol/L或血清鈣水平＞2.75 mmol/L;B.腎功能損傷:肌酐清除率＜40 ml/min或血清肌酐水平＞177 μmol/L;C.貧血:血紅蛋白低于正常值下限＞2 g/dl或血紅蛋白＜10 g/dl;D.骨骼破壞:骨平片、CT或PET－CT發(fā)現(xiàn)1處或多處溶骨性損害;E.骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥60%;F.涉病與非涉病血清游離輕鏈的比值≥100(涉病血清游離輕鏈水平必須≥100 mg/ L);G.磁共振檢查發(fā)現(xiàn)1處以上直徑至少5 mm的骨骼破壞。

1.4 IgM型MGUS診斷需符合下述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn):①血清單克隆IgM＜3 g/dl;②骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞＜10%;③無貧血、體質(zhì)性癥狀、高粘血癥、淋巴結(jié)病或脾大。

1.5 輕鏈型MGUS診斷需符合下述全部標(biāo)準(zhǔn):①異常游離輕鏈比值＜0.26或＞1.65;②異常輕鏈水平升高(升高的Kappa輕鏈伴比值＞1.65;升高的Lambda輕鏈伴比值＜0.26);③免疫固定電泳無免疫球蛋白重鏈表達(dá);④臨床上無器官損傷表現(xiàn);⑤骨髓中克隆性漿細(xì)胞＜10%。

1.6 孤立性漿細(xì)胞瘤診斷需符合下述標(biāo)準(zhǔn):①活檢證實(shí)由克隆性漿細(xì)胞所致的骨或軟組織損傷;②骨髓中無克隆性漿細(xì)胞;③X線、CT或MRI證實(shí)脊椎和骨盆(除孤立性損傷部位外)正常;④臨床無CRAB表現(xiàn)。

1.7 孤立性漿細(xì)胞瘤伴最低限度骨髓侵犯需符合下述4條:①活檢證實(shí)由克隆性漿細(xì)胞所致的骨或軟組織損傷;②骨髓中克隆性漿細(xì)胞＜10%;③X線、CT或MRI證實(shí)脊椎和骨盆(除孤立性損傷部位外)正常;④臨床無CRAB表現(xiàn)。

1.8 修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)與以往的變化①除CRAB屬于MM活動(dòng)指標(biāo)外，下列3項(xiàng)亦屬于活動(dòng)性指標(biāo): A.骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥60%;B.涉病與非涉病血清游離輕鏈的比值≥100(涉病血清游離輕鏈水平必須≥100 mg/L);C.磁共振檢查發(fā)現(xiàn)1處以上直徑至少5 mm的骨骼破壞。②CT或PET－CT可用于檢測MM的溶骨性破壞;③除血清肌酐水平外，可用肌酐清除率＜40 ml/min判定腎功能損傷;④只有輕鏈型腎病被認(rèn)定為腎臟的骨髓瘤相關(guān)事件;⑤M蛋白不是診斷MM的必備條件，但可用來區(qū)別分泌型或非分泌型MM;⑥骨質(zhì)疏松、壓縮性骨折、感染、高粘血癥和單獨(dú)外周神經(jīng)病變未被認(rèn)定是骨髓瘤相關(guān)事件(MDEs)。⑦M(jìn)GUS被分為3種類型:非IgM型、IgM型和輕鏈型。⑧孤立型漿細(xì)胞瘤被分為2個(gè)類型:骨髓無克隆性漿細(xì)胞和骨髓有克隆性漿細(xì)胞但＜10%。⑨診斷SMM需要做MRI(全身或脊椎)，全身CT或PET－CT;若MRI可疑結(jié)果，需3～6個(gè)月重復(fù)檢查。⑩骨髓中漿細(xì)胞比例可用骨穿或活檢判定，二者有矛盾時(shí)以最高值計(jì)算;不推薦用流式細(xì)胞術(shù)估計(jì)骨髓漿細(xì)胞比例。

1.9 部分診斷條件修訂的依據(jù)①為何將骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥60%做為活動(dòng)性MM的臨床證據(jù):在來自梅奧診所、希臘骨髓瘤研究組以及賓夕法尼亞大學(xué)的3個(gè)研究報(bào)告中［2－4］發(fā)現(xiàn)既往診斷為SMM的患者中2%～5%骨髓中漿細(xì)胞≥60%，這些SMM患者幾乎均在2年內(nèi)進(jìn)展為活動(dòng)性MM，中位進(jìn)展時(shí)間7～15個(gè)月。②為何將輕鏈比值≥100做為活動(dòng)性MM的臨床證據(jù):輕鏈比值異常的SMM易進(jìn)展為活動(dòng)性MM［5］。Larsen等［6］研究了586例SMM患者，其中90例(15%)輕鏈比值≥100，72%于2年內(nèi)進(jìn)展為MM，加上淀粉樣變者可達(dá)79%。Kastritis等［3］研究了96例SMM，7%輕鏈比值≥100，幾乎所有此類患者在18個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為MM。在賓夕法尼亞大學(xué)的研究［4］中也發(fā)現(xiàn)輕鏈比值≥100的SMM患者64%于2年內(nèi)進(jìn)展為MM。IMWG為了減少診斷誤差，除規(guī)定輕鏈比值≥100外，增加了涉病輕鏈至少≥100 mg/L的標(biāo)準(zhǔn)［1］。③MRI評(píng)估SMM骨病的意義: Hillengass等［7］研究了149例SMM，應(yīng)用全身MRI評(píng)估骨病，23例(15%)發(fā)現(xiàn)大于1處的骨損害，這些患者中位進(jìn)展時(shí)間13個(gè)月，70%于2年內(nèi)進(jìn)展為MM。Kastritis等［8］證實(shí)了上述結(jié)果，65例SMM患者中，9例(14%)MRI發(fā)現(xiàn)大于1處骨病，中位進(jìn)展時(shí)間15個(gè)月，2年內(nèi)69%進(jìn)展為MM。IMWG要求骨損至少大于5 mm，且隨訪3～6個(gè)月，以除外模棱兩可的病變或彌漫性浸潤［1］。

1.10 SMM的相關(guān)問題①SMM分為3類:IgA、IgG和輕鏈型。3型進(jìn)展的危險(xiǎn)度不同，中位進(jìn)展時(shí)間分別為27個(gè)月、75個(gè)月和159個(gè)月［9］。②SMM依據(jù)遺傳學(xué)異常的預(yù)后分類:伴t(4;14)、1q+和(或)17p－屬高危SMM，中位進(jìn)展時(shí)間24個(gè)月;伴3體異常屬中危SMM，中位進(jìn)展時(shí)間34個(gè)月;伴t(11;14)屬標(biāo)危SMM，中位進(jìn)展時(shí)間54個(gè)月;無遺傳學(xué)異常屬低危，中位進(jìn)展時(shí)間101個(gè)月［10－11］。③高危SMM的標(biāo)準(zhǔn)［12］:骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10%+以下條件≥1條:A.血清M蛋白≥30 g/L;B.IgA型SMM;C.未涉病的另2類免疫球蛋白減低;D.血清涉病/未涉病輕鏈比值≥8(但＜100);E.M蛋白水平進(jìn)行性升高(6個(gè)月內(nèi)2次評(píng)估增高≥25%);F.骨髓中克隆性漿細(xì)胞50%～59%;G.異常的漿細(xì)胞免疫表型(骨髓中漿細(xì)胞≥95%為克隆性)以及1種或多種未涉病免疫球蛋白減低;H.t(4;14)或del17P或1q+;I.外周血漿細(xì)胞增多;J.MRI發(fā)現(xiàn)彌漫性骨異?；?處局限性損害;K.PET－CT發(fā)現(xiàn)骨破壞部位攝取增高，但無溶骨性損傷。④SMM的管理:低危SMM:前5年每3～4個(gè)月隨訪1次，此后每6個(gè)月隨訪1次;高危SMM:可3～4個(gè)月隨訪1次或進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有多個(gè)高危因素時(shí)可考慮按MM治療。

2 新藥時(shí)代MM的維持治療和鞏固治療

MM難免復(fù)發(fā)，原因在于難以徹底根除微小殘留病(MRD)，持續(xù)維持治療可抑制MRD，提高疾病控制率［13－14］。

2.1 適合移植患者的維持治療①沙利度胺維持治療可以提高無進(jìn)展生存期(PFS)以及總生存期(OS)［15］。但沙利度胺具有累積毒性，尤其是外周神經(jīng)毒性，影響患者生活質(zhì)量［16－17］。在具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，影響其總生存［15］。②來那度胺每日10～15 mg維持治療直至疾病進(jìn)展，耐受性較好，可延長PFS近2年，但血液學(xué)不良反應(yīng)及第二腫瘤的發(fā)生率高于安慰劑對(duì)照組［18－19］。③以硼替佐米為基礎(chǔ)的維持治療有2個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的報(bào)道［20－21］。其一，兩組誘導(dǎo)治療分別采用硼替佐米+阿霉素+地塞米松(PAD)方案和長春新堿+阿霉素+地塞米松(VAD)方案，自體移植后，PAD組應(yīng)用硼替佐米每2周一次維持治療2年;VAD組應(yīng)用沙利度胺維持治療2年。兩組完成率分別為47%和27%。前者PFS和OS有優(yōu)勢。但本臨床試驗(yàn)不能除外在誘導(dǎo)治療時(shí)PAD組已顯著獲益。其二，誘導(dǎo)治療兩組方案相同，自體移植后，一組應(yīng)用硼替佐米每3個(gè)月一次聯(lián)合每天口服沙利度胺維持治療2年;另一組僅用每天口服沙利度胺維持治療。前者PFS延長，但兩組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 自體移植后的鞏固治療自體移植后，除維持治療外，也有許多短程鞏固治療的報(bào)道。主要包括如下方案:①2個(gè)療程的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案;②2個(gè)療程來那度胺;③每周一次硼替佐米×6周;④2個(gè)療程硼替佐米+來那度胺+地塞米松(VRD)方案。其中VRD方案的療效較好，可使50%患者獲得完全緩解(CR)，58%MRD陰性，3年P(guān)FS77%［22］。

2.3 不適合移植患者的持續(xù)治療持續(xù)治療比固定療程的治療顯著獲益［14］。持續(xù)來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松治療直至疾病進(jìn)展，與傳統(tǒng)的馬法蘭+潑尼松+沙利度胺(MPT)方案比較，進(jìn)展和死亡的比例下降28%，PFS和OS均獲益，且耐受性好，感染、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)較少。以硼替佐米為基礎(chǔ)的持續(xù)治療也是可行的［23］。硼替佐米+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺(VMPT)和硼替佐米+沙利度胺(VT)方案交替治療2年，同標(biāo)準(zhǔn)硼替佐米+馬法蘭+潑尼松(VMP)方案9療程后無維持治療相比，CR率分別為38%和24%，PFS為別為35個(gè)月和25個(gè)月，至下次治療時(shí)間分別為47個(gè)月和28個(gè)月，5年OS分別為61%和51%。

3 新藥聯(lián)合治療方案

誘導(dǎo)治療后取得更深層次的治療反應(yīng)是提高PFS和OS的關(guān)鍵因素［24］。新藥聯(lián)合方案可以獲得更好的治療反應(yīng)，取得嚴(yán)格完全緩解(sCR)的患者其5年OS可達(dá)91%，而未取得sCR的患者其5年OS僅53%。治療后MRD轉(zhuǎn)陰也是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素［25］。

3.1 硼替佐米可克服t(4;14)的不良預(yù)后VTD方案對(duì)比沙利度胺+地塞米松(TD)方案誘導(dǎo)治療后行自體移植的效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，首次移植后CR率分別為38%和23%;≥非常好的完全部分緩解(VGPR)率分別為79%和58%;VTD方案可克服t (4;14)的不良預(yù)后，t(4;14)陽性和陰性者的3年P(guān)FS分別為69%和74%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;TD方案不能克服t(4;14)的不良預(yù)后。

3.2 新藥聯(lián)合方案進(jìn)一步提高療效卡非佐米+沙利度胺+地塞米松(CTD)誘導(dǎo)治療后CR率25%，≥VGPR率68%，≥PR率90%;自體移植后≥VGPR率增至76%;再行4療程鞏固治療后≥VGPR率增至89%［26］。VRD方案誘導(dǎo)治療后≥VGPR率67%，≥PR率100%［27］?？ǚ亲裘?來那度胺+地塞米松(CRD)方案誘導(dǎo)治療后接近完全緩解(nCR)率62%，且神經(jīng)毒副作用輕微［28］?；谀壳暗呐R床研究資料顯示，VRD方案誘導(dǎo)治療后行自體骨髓移植，然后VRD方案鞏固治療，再然后應(yīng)用來那度胺進(jìn)行維持治療，可以獲得較深層次的分子學(xué)反應(yīng)和更長的PFS［22］。CRD方案也有類似效果。4藥聯(lián)合方案如硼替佐米+環(huán)磷酰胺+來那度胺+地塞米松(VCRD)和硼替佐米+來那度胺+阿霉素+地塞米松(VRDD)并未進(jìn)一步提高療效且增加了治療相關(guān)毒性［29－30］。

3.3 復(fù)發(fā)后聯(lián)合治療方案復(fù)發(fā)后采用VRD方案仍可獲得≥VGPR率28%，≥PR率64%，PFS 9.5個(gè)月［31］。泊馬度胺+硼替佐米+地塞米松(PVD)方案VGPR率43%，PR率70%［32］。CRD方案≥VGPR率22%，PFS 15.4個(gè)月［33］。VTD方案≥VGPR率56%，PFS 18.3個(gè)月，2年OS 71%。其他新的治療方法包括:組蛋白去乙?；敢种苿?HDACIs)，KSP抑制劑，AKT抑制劑，抗CD38單克隆抗體，免疫檢查點(diǎn)抑制劑，細(xì)胞治療及腫瘤疫苗等。

4 結(jié)語

MM、SMM及MGUS等的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了較大變化，預(yù)后判斷也更加注重分子和遺傳學(xué)標(biāo)志的意義。需要廣大血液學(xué)工作者盡快學(xué)習(xí)和適應(yīng)并應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，盡快與國際接軌。治療方面新藥層出不窮，但鑒于我國國情，許多高效的新藥聯(lián)合方案尚不能被多數(shù)患者接受，仍需探索適合國情的治療方案或自主生產(chǎn)出高效且價(jià)廉的新藥以惠及更多的患者。

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R733.3

A

1004－583X(2017)02－0177－04

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.015

2017－01－06編輯:張衛(wèi)國

任金海，Email:jinhai1966@sina.cn