顏悅蓉，馮繼紅

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染科，遼寧大連116000)

阿德福韋酯導致范可尼綜合征3例附文獻復習

顏悅蓉，馮繼紅

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染科，遼寧大連116000)

肝炎，乙型;范科尼綜合征;藥物監(jiān)測

阿德福韋酯(ADV)為口服的無環(huán)磷酸鹽核苷酸類抗病毒藥物，最早用于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)治療，后來發(fā)現(xiàn)低劑量(10 mg/d)ADV可以用于治療慢性乙型肝炎(CHB)，主要不良反應是腎毒性［1］，早期容易出現(xiàn)范可尼綜合征，化驗檢查提示蛋白尿、糖尿、低磷血癥、低尿酸血癥、堿性磷酸酶升高、尿β2－微球蛋白升高、腎小管性酸中毒，影像學檢查提示骨質疏松、骨折，往往誤診為骨腫瘤、類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)性骨質疏松、骨髓瘤等疾病或者出現(xiàn)漏診，本文報道3例長期服用ADV而導致范可尼綜合征的CHB患者，以提高臨床醫(yī)師對此病認識。

1 病歷資料

1.1 例1患者，女，62歲，主因雙側大腿痙攣疼痛，活動受限1年半。于2016年6月20日就診于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院關節(jié)外科，一年半前開始出現(xiàn)雙側大腿痙攣疼痛、活動受限，后出現(xiàn)右下肢扭傷，雙側大腿痙攣疼痛、活動受限較前加重，于當?shù)蒯t(yī)院行髖關節(jié)平片示:右股骨頸骨折。既往乙型肝炎病史8年，自服抗病毒藥物ADV 10 mg/d，服用3年。查體:右髖關節(jié)略腫脹，大轉子上移，右下肢短縮外旋畸形，右髖部壓痛明顯，髖關節(jié)屈曲及外展活動受限，右足活動、感覺、血運可，余查體未見異常。輔助檢查:乙型肝炎6項:乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)+，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)+，乙型肝炎病毒核心抗體(抗－HBc)+，HBV DNA＜500 IU/ml，尿液檢查:蛋白質2+，葡萄糖3+，潛血1+，pH 6.5，尿蛋白1 492 mg/24 h(24小時尿量1.5 L)。血液檢查:肌酐57 μmol/L(參考區(qū)間35～71 μmol/L)，尿酸77 μmol/L(參考區(qū)間149～369 μmol/L)，磷0.58 mmol/L (參考區(qū)間0.87～1.45 mmol/L)，鈣1.89 mmol/L(參考區(qū)間2.01～2.60 mmol/L)，鉀3.56 mmol/L(參考區(qū)間3.5～5.3 mmol/L)，堿性磷酸酶589 U/L(參考區(qū)間50～135 U/L)，25羥基維生素D 5.96 μg/L(參考區(qū)間11.1～42.9 μg/L)，余降鈣素、甲狀旁腺激素、本周蛋白、血沉、C反應蛋白、血常規(guī)、性激素、甲狀腺功能、空腹血糖、自身免疫抗體、泌尿系彩色超聲未見異常。雙髖關節(jié)CT:右側股骨頸粉碎性骨折，雙髖關節(jié)退行性變，骨質疏松，雙側恥骨下支及坐骨支骨形態(tài)欠規(guī)整。骨密度檢查提示:重度骨質疏松。診斷考慮右股骨頸骨折、CHB、藥物導致范可尼綜合征伴低磷性骨軟化癥、重度骨質疏松。治療上建議患者多食含磷酸鹽、含鈣食物，予碳酸鈣D3、骨化三醇口服補鈣，阿侖膦酸鈉治療骨質疏松，并行右股骨頭置換術。

1.2 例2患者，男，57歲，主訴為反復腰部疼痛伴右足趾骨骨折2余年，加重1個月，2年前開始出現(xiàn)反復后腰部疼痛，后右趾骨疼痛加重，行X線片檢查提示右趾骨骨折，1年前開始出現(xiàn)右足第2、4趾骨骨折，之后出現(xiàn)周身骨痛，于站立時雙足加重，行走時雙髖關節(jié)加重，體位改變時雙側肋骨及后腰部明顯。3個月前于當?shù)蒯t(yī)院查骨密度測定提示腰椎部及股骨頸T值分別為－2.7，－2.9，按”骨質疏松”予碳酸鈣、阿法骨化醇、阿侖膦酸鈉口服，骨肽靜脈滴注對癥治療好轉。1個月前癥狀再次加重于2016年6月21日就診于大連醫(yī)科大學附屬二院內分泌科。否認藥物及食物過敏史，否認毒物接觸史及家族遺傳史，既往血壓升高2年余，口服美托洛爾降壓，9年前因甲狀腺乳頭狀癌行甲狀腺右葉切除術，術后規(guī)律服用優(yōu)甲樂。既往乙型肝炎6項提示HBsAg+，HBeAg +，抗－HBc+，14年前開始口服拉米夫定(LAM)100 mg/d抗病毒治療，10年前開始加用ADV 10 mg/d。入院查體:雙側肋骨壓痛，脊柱無壓痛及叩擊痛，雙側膝關節(jié)及髖關節(jié)壓痛，四肢肌力及肌張力正常。輔助檢查:電解質:氯111 mmol/L(參考區(qū)間99～110 mmol/L)，鈣2.21 mmol/L(參考區(qū)間2.1～2.6 mmol/ L)，磷0.47 mmol/L(參考區(qū)間0.85～1.51 mmol/L)，腎功能:肌酐112.64 μmol/L(參考區(qū)間59～104 μmol/L)，尿素4.6 mmo/L(參考區(qū)間2.8～7.1 mmol/ L)，血尿酸130.89 μmol/L(參考區(qū)間208～428 μmol/L)，堿性磷酸酶145 U/L(參考區(qū)間45～125 U/L)，血氣:pH 7.33(參考范圍7.35～7.45)，PCO233.8 mmHg(參考區(qū)間35～45 mmHg)，血漿濃度17.2 mmol/L(參考區(qū)間22～26 mmol/L)，尿常規(guī):葡萄糖2+，潛血+，蛋白2+，尿β2－微球蛋白:2.0 mg/L (參考區(qū)間0～0.3 mg/L)。24小時尿蛋白定量11 156 mg/24 h(24 h尿量2 L)，24小時尿鈉122.4 mmo/L(參考區(qū)間130～260 mmo/L)，24小時尿磷25.58 mmol/L (參考區(qū)間12～24 mmo/L)，24小時尿氯160.6 mmol/ L(參考區(qū)間170～250 mmol/L)，余類風濕因子(RF)、甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)、甲狀腺功能、糖耐量試驗、性激素、自身免疫相關抗體、腫瘤標記物、免疫固定電泳陰性。骨密度測定提示骨質疏松癥。全身骨顯像(ECT):額骨、雙側肋骨、雙側骶髂關節(jié)多發(fā)點、片及條狀核素儂聚、增強。骨髓穿刺提示大致正常骨髓象。診斷:范可尼綜合征伴低磷骨軟化癥、CHB、骨質疏松。治療上換用恩替卡韋(ETV)抗病毒治療，予骨化三醇補鈣、果糖二磷酸鹽補磷、碳酸氫鈉堿化尿液等對癥治療。

1.3 例3患者，男，43歲，主因腰痛半年，左髖部疼痛1個月于2016年8月1月就診于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科，半年前出現(xiàn)腰骶部疼痛，伴雙臀部及雙下肢放射痛，近3個月出現(xiàn)晨起、久坐久臥后僵硬不適(1分鐘左右自行緩解)，近1個月左髖及右膝疼痛加重，于外院行骶髂關節(jié)MRI提示早期股骨頭壞死、左髖關節(jié)骨髓水腫，左髖關節(jié)腔內少量積液。雙髖關節(jié)CT:左股骨頭小囊灶，考慮左股骨頭早期壞死可能。既往乙型肝炎病史5年，口服ADV 10mg/d 5年，無糖尿病、高血壓、腎臟疾病等其他病史。主要陽性體征雙腹股溝壓痛(+)，雙髖4字試驗(+)，左側髂前上棘下方壓痛(+)，左髖關節(jié)主動屈曲外展受限，被動活動不受限，右側髖關節(jié)活動良好，雙下肢軸向叩擊痛陰性，右膝部及腰部查體(－)。入院化驗檢查肝生化:堿性磷酸酶279 U/L。腎功:肌酐115.7 μmol/L，尿素4.9 mmol/L，尿酸106.43 μmol/L。電解質:血磷0.55 mmo/L，氯111 mmol/L。血氣7.34，PCO234 mmHg，血漿HCO－3濃度18 mmol/ L，尿β2－微球蛋白2.3 mg/L。24小時尿鈉84.72 mmo/L，24小時尿磷57.74 mmol/L(23～48 mmol/L)，24小時尿氯84.48 mmo/L。尿常規(guī):尿蛋白2+，尿糖+，pH 6.0。24小時尿蛋白定量1 057.50 mg/24 h(24小時尿量4.5 L)，骨髓穿刺術提示正常骨髓象。骨密度檢查密度低于同齡人正常水平。ECT;全身諸骨顯影清晰，對比良好;額骨、右鎖骨、雙側肋骨、胸椎、骶髂關節(jié)、左髖關節(jié)、右脛骨上端多發(fā)放射性核素條、點、片狀濃聚、增強其余諸骨放射性分布左右基本對稱，均勻。雙腎顯影，膀胱內有放射性充盈。結合病史目前診斷:ADV相關性范可尼綜合征、CHB。治療上換用ETV抗病毒治療，予中性磷酸液補磷治療，骨化三醇、碳酸鈣補鈣治療。

2 討論

ADV是CHB的抗病毒藥物，作用機制主要是磷酸化的阿德福韋二磷酸鹽整合到病毒的DNA上來抑制HBV DNA復制。ADV自2002年批準用于治療CHB以來，由于價格低廉、對初治及LAM耐藥患者治療效果都較好，得到了廣泛應用。有臨床研究表明ADV給藥劑量為120 mg/d或60 mg/d時，腎毒性反應常見，當劑量調整為30 mg/d時，腎損害發(fā)生率為22%～50%，劑量為10 mg/d，腎損害5年發(fā)生率降至為3%～8%［2－3］，表明ADV對腎臟損害作用是呈劑量依賴性，在低劑量(10 mg/d)時安全性尚可。但是臨床上關于低劑量的ADV在治療CHB出現(xiàn)的腎損害報道也逐漸增多［4－6］，應當引起臨床醫(yī)師的注意。范可尼綜合征是一種排除原發(fā)性腎小球受損后出現(xiàn)的近端腎小管功能障礙性疾?。?－8］，近端腎小管功能主要是對磷酸鹽、氨基酸、葡萄糖、碳酸氫根、鈉、鉀、水、尿酸、低分子蛋白等從腎小球濾過物質的重吸收。當腎小管功能出現(xiàn)障礙時，尿中大量排泄以上物質，可出現(xiàn)范可尼綜合征，表現(xiàn)為低磷血癥、低尿酸血癥、腎性糖尿、腎小管相關蛋白尿、腎小管酸中毒等，并引起骨質疏松、骨痛、肌痛、骨軟化甚至骨折等癥狀，晚期出現(xiàn)腎衰竭。范可尼綜合征病因可分為遺傳性和和后天獲得性，遺傳性多在兒童時期發(fā)病，成年人則多為后天獲得性，常繼發(fā)于間質性腎炎、干燥綜合征、移植腎、多發(fā)骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進、重金屬腎損害、藥物腎損害等。ADV相關腎小管損害機制目前認為是近端腎小管的有機陰離子轉運蛋白－1(human renal organic anion transporter 1，HOAT－1)對以原型經(jīng)腎臟排泄的ADV有親和作用，主動攝取ADV，使得上皮細胞內的ADV大量濃集［9］，ADV有抑制人類多聚酶γ包括線粒體DNA復制［10］，從而使腎臟上皮細胞線粒體功能受損影響近曲小管吸收功能。有學者指出非甾體抗炎藥物(NSAIDs)與ADV聯(lián)用時，可抑制HOAT－1的活性，減少腎毒性［11］。ETV由于其安全性好及不容易產(chǎn)生耐藥［12］，可以換用ETV，但有文獻報道［13］1例患者將ADV換用ETV并接受磷劑治療，后復查血磷結果不理想，替比夫定(LDT)單用及聯(lián)合ADV均可以改善患者腎功能［14－15］，所以對于有此類患者，可以考慮因此換用LDT，另朱菡等［5］報道的1例范可尼綜合征患者換用拉米夫定(LAM)進行治療，預后也尚可。所以，對于這類患者具體換用或者加用那種抗病毒藥物，臨床尚無大規(guī)模研究，值得進一步深入探討。替諾福韋酯(TDF)由于與ADV結構比較相似，都是單磷酸腺苷類核苷(酸)類藥物，同樣也具有潛在腎毒性［16］，故暫不考慮換用TDF進行抗病毒治療。

本文例1患者使用低劑量ADV治療3年，例2應用ADV治療10年，例3使用ADV為5年，均表現(xiàn)為全身多處反復疼痛，其中服用ADV時間最短的病例1患者出現(xiàn)右股骨頸骨折，并行右股骨頭置換術。例2、3服用ADV時間均長于例1，但臨床表現(xiàn)稍輕，停用ADV改用ETV，予調整鈣磷治療，治療好轉出院。提示服用ADV時間長短與患者臨床癥狀表現(xiàn)不呈正相關，可能存在個體差異。例1血肌酐范圍正常，例2、3血肌酐數(shù)值高于正常。例2、3的血氣分析pH分別為7.32、7.34，提示酸中毒。尿分析中例1、2、3的pH均大于5.5和小于21 mmol/L，提示腎小管性酸中毒?；灆z查3例患者均表現(xiàn)為低磷、低血尿酸、堿性磷酸酶高、尿蛋白陽性、尿糖陽性、尿β2－微球蛋白增多，根據(jù)上述化驗檢查提示腎小管損害，結合患者臨床癥狀及服用ADV史，在排除遺傳性、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、自身免疫疾病、中毒等其他因素后均可診斷為ADV相關性范可尼綜合征。

本文報道的范可尼綜合征患者中例1全身癥狀很重，但是化驗血肌酐處于正常水平，計算腎小球濾過率(eGFR)正常，但是患者已經(jīng)表現(xiàn)為股骨頸骨折。另外，此3例患者腎功能檢查中尿素都正常，由此可見血肌酐、eGFR水平、尿素并不是提示ADV導致腎功能損害敏感指標，這點值得注意，否則容易出現(xiàn)漏診及誤診。后2例患者服用ADV時間分別為5年、10年，時間較長，所以對于長時間用ADV的患者需要進行教育及進行相關不良反應告知，讓患者能夠定期來醫(yī)院隨診以便及時發(fā)現(xiàn)腎損害，早期腎損害在停藥后腎功能尚可逆轉。這2例患者在我院住院后停用ADV，經(jīng)過補磷、糾正酸中毒、補鈣、補充維生素D、止痛等對癥治療后，治療好轉后出院。ADV引起的相關腎損害越來越受到關注，在臨床實踐中，對于有相關用藥史的患者，需要定期檢測血磷、堿性磷酸酶、血氣、尿常規(guī)及腎小管功能檢查，詢問患者是否有肌肉疼痛、肌肉無力、骨痛等癥狀，警惕繼發(fā)性范可尼綜合征、低磷骨軟化癥等發(fā)生，如果出現(xiàn)，需要立即停用ADV，換用其他核苷酸類并給予相應對癥處理。

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R512.6

A

1004－583X(2017)02－0172－03

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.013

2016－11－08編輯:武峪峰

馮繼紅，Email:fengjh63@126.com