文｜馬 迪

噬菌體或?qū)⒋箫@身手

文｜馬 迪

人類與細菌的戰(zhàn)爭曠日持久。青霉素等抗生素幫助人類取得了一次重大勝利，但隨著抗生素濫用頻率的增高，具備多重耐藥性“超級細菌”正在悍然反撲。抗生素是如何漸漸失效的？耐藥菌又是如何誕生的？人類還有什么辦法能對付細菌呢？

1928年，亞歷山大·弗萊明外出度假，歸來后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)皿中的細菌發(fā)了霉，陰錯陽差地發(fā)現(xiàn)了青霉素的妙用。青霉素在二戰(zhàn)末期得到批量生產(chǎn)，橫空出世扭轉(zhuǎn)了盟國的戰(zhàn)局。戰(zhàn)后更是被廣泛應(yīng)用，拯救了數(shù)以億計人的生命。

那之后的年代里，細菌似乎在節(jié)節(jié)敗退。青霉素在很長一段時間里有著近乎神奇的效力：便宜、產(chǎn)量大、易儲存，關(guān)鍵是它總能把病治好。其他新的抗生素也一個個地被發(fā)明出來，一旦有人得病，醫(yī)生就給他開抗生素，工作輕松了許多。

盡管1960年代初，就有人提出了濫用抗生素將會導(dǎo)致抗藥性細菌出現(xiàn)，但全球范圍的抗生素濫用問題依然極為普遍。比如人們在家中常備阿莫西林、羅紅霉素、頭孢等“消炎藥”，每次有點小病就吞兩片的人不在少數(shù)。

抗藥菌問題在2008年終于到了火燒眉毛的地步。研究者從一名瑞典病人身上發(fā)現(xiàn)了任何抗生素都無法殺死的肺炎克雷伯桿菌。一種叫MRSA的“超級細菌”現(xiàn)在已經(jīng)對幾乎所有青霉素類抗生素都具有耐藥性，這使得治療它引起的感染極其困難。

一旦抗生素失去效力、超級細菌占到上風(fēng)，那么無數(shù)種常用的療法，包括器官移植、癌癥化療、甚至基本的牙科手術(shù)，都將面臨極大的感染風(fēng)險。美國醫(yī)學(xué)研究院稱抗藥性細菌將成為“全球公共衛(wèi)生和環(huán)境的大災(zāi)難”。我們眼看著曾經(jīng)的最強武器正在逐漸失效，另一方面，研發(fā)新抗生素可能要花10年至20年。

除了抗生素，人類還有什么可以對抗細菌的手段呢？

“噬菌體”是病毒的一種，其特別之處是專以細菌為宿主，一旦離開了宿主細胞，噬菌體既不能生長，也不能復(fù)制。以普遍性和多樣性論，噬菌體超過地球上的任何生物，凡是有細菌的地方，就有噬菌體存在，甚至基本上是無處不在。問題是，噬菌體的長度不到100納米，如果單個噬菌體有一粒沙子這么大，你就可以用它們填滿1000個地球。

億萬年演化將噬菌體塑造成了無往不利的細菌殺手。它們悄無聲息地狙擊細菌，出手必得。不僅如此，噬菌體往往只感染某一個細菌物種，或者一種細菌中的某幾個菌株。一種噬菌體就像是一把鑰匙，只能插進一種鎖孔，也就是細菌細胞膜上的一種受體。一旦開了鎖，它就把自己的基因組注入細菌體內(nèi)，最后細菌被撐破，釋放出數(shù)百個新的噬菌體。

還有一種方法是將幾種噬菌體混合調(diào)配—即使細菌演化出了對于某種噬菌體的抗性，其他噬菌體也可以繼續(xù)發(fā)揮作用。

噬菌體被發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)早期。在那個DNA尚未發(fā)現(xiàn)、分子生物學(xué)尚未誕生的年代，人們甚至不知道噬菌體的殺菌原理是什么。它顯得反復(fù)無常，偶爾能治好感染，但往往不能。很快，抗生素的到來讓人們欣喜若狂，噬菌體也就被“打入冷宮”了。直到近年來，分子生物學(xué)發(fā)展一日千里，1976年第一個得到測序的基因組就來自一種噬菌體。強大而富于爭議的CRISPR-Cas基因編輯技術(shù)，也是來自細菌防御噬菌體的一種手法。噬菌體研究終于在美國復(fù)興。

與抗生素的作用原理截然不同，噬菌體只感染細菌。抗生素是來者不拒的大胃口，將沿途的一切細菌統(tǒng)統(tǒng)消滅，包括許多使我們保持健康的益生菌。相比之下，噬菌體是一位節(jié)制的美食家，它輕巧地穿過黏稠的菌膜、感染目標(biāo)，干凈地消滅進犯的細菌，完全不會破壞病人的微生物組。這種獨特的作風(fēng)，使它們有希望成為對抗超級細菌的有力武器。

接下來的一道試題就比較難了：細菌會演化出對噬菌體的抗性嗎？畢竟在演化面前，沒有什么療法是一勞永逸的。事實也的確如此?？茖W(xué)家將具有耐藥性的綠膿桿菌和它的“克星”噬菌體放在一起進行了演化試驗，果然，綠膿桿菌很快對噬菌體免疫了。此時再加入頭孢他啶—一種強大的抗生素，綠膿桿菌很快死成一片。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細菌耐藥性的關(guān)鍵是一種很小的雙鏈環(huán)狀DNA分子，名為“質(zhì)?！?。質(zhì)粒具有自我復(fù)制能力，也可以在細菌間交換，正是通過交換，讓更多細菌獲得了耐藥性。在近40多年時間里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些噬菌體專門追逐有攜帶質(zhì)粒的細菌。而細菌的反擊手段是丟棄質(zhì)粒，但同時也丟掉了耐藥基因，自然能被大多數(shù)抗生素殺死。

還有一種方法是將幾種噬菌體混合調(diào)配—即使細菌演化出了對于某種噬菌體的抗性，其他噬菌體也可以繼續(xù)發(fā)揮作用。不過這種策略仍然稱不上完美，不排除有一小部分的細菌既能抵抗噬菌體又能抵抗抗生素。另外，噬菌體要作為臨床使用還面臨一系列新的障礙。首先是噬菌體的特異性，它們是精確的工具，意味著醫(yī)生需要詳細指出病人感染的細菌，這將會改變看病的過程。另外，對噬菌體療法而言，確定劑量也更為復(fù)雜。面對病人，醫(yī)生應(yīng)該開具多少噬菌體？細菌又將在多少時間內(nèi)演化出抗性？即便噬菌體在實驗室的試管中表現(xiàn)優(yōu)異，目前也很難說清它們在錯綜復(fù)雜的人體環(huán)境中會如何表現(xiàn)。

盡管如此，仍有一點是明確的，那就是噬菌體對于人類和環(huán)境都極其重要。被人類發(fā)現(xiàn)已超過100年，噬菌體大顯身手的時期即將到來。