萬志榮 高靖 蘇東寧 商夢晴 馮濤

育齡期起病的女性帕金森病患者的臨床特點

萬志榮 高靖 蘇東寧 商夢晴 馮濤

目的 調查育齡期女性帕金森病(PD)患者發(fā)病的相關影響因素。方法 采用調查問卷，連續(xù)選取202例發(fā)病時處于育齡期的女性PD患者，同時收集年齡、文化程度匹配的健康女性208名進行對照比較。分別收集兩組人群的年齡、月經史、生育史、自然絕經年齡、患婦科疾病、婦科手術史、貝克焦慮量表等臨床資料。同時記錄PD組發(fā)病年齡、病程、統(tǒng)一帕金森病評分量表-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ)評分、改良Hoehn-Yahr(H-Y)分級、受經期影響的人數及臨床特征。結果 兩組患者在痛經史、流產史、患婦科疾病及手術、焦慮情緒比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在初潮年齡、月經周期、是否規(guī)律、有無服用避孕藥比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PD組已絕經88例，平均(46.8±3.0)歲，對照組已絕經93例，平均(49.6±2.9)歲，PD組絕經年齡小于對照組(P<0.01)；PD組有54例患者受經期影響，占26.7%，均表現為臨床癥狀的惡化。結論 絕經時間早、流產次數多、有痛經史、既往有婦科腫瘤及相關手術史可能是育齡期婦女患PD風險增多的影響因素。

帕金森病；育齡期；月經史；生育史；絕經年齡；癥狀惡化

Wooten等[1]對來自世界各地經Medline引用的資料進行薈萃分析，結果顯示40～59歲女性帕金森病(Parkinson disease，PD)的發(fā)病率明顯增加。這是因為該處于年齡段處于女性的圍絕經期、絕經期，雌激素水平的突然下降可能是PD發(fā)病的誘因之一[2-4]。目前國內外有關育齡期女性發(fā)生PD的相關因素研究甚少。本研究采用病例對照研究方法對育齡期女性PD發(fā)病的影響因素進行分析，旨在尋找育齡期女性PD發(fā)病的可能高危因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2015-10—2016-09航天中心醫(yī)院及天壇醫(yī)院帕金森專病門診的發(fā)病時處于育齡期(人口學上一般指婦女處于15～50周歲左右[5])PD患者202例，年齡26～64歲，平均(48.5±7.5)歲。患者均符合英國PD協(xié)會腦庫制定的原發(fā)性PD的臨床診斷標準[6]。同時收集年齡、文化程度匹配的健康女性208名進行對照，年齡24～66歲，平均(49.2±6.7)歲。

1.2 方法 (1)由統(tǒng)一培訓的專門從事運動障礙?？漆t(yī)師采用一對一詢問的方式進行調查，同時參考患者病歷提供的資料，調查項目包括[5]：一般社會人口學特點、月經史、生育史、自然絕經年齡、患婦科疾病(卵巢腫瘤、子宮肌瘤、子宮內膜癌、子宮內膜異位癥等)、婦科手術史(人工流產、婦科腫瘤)、貝克焦慮量表。同時記錄PD組發(fā)病年齡、病程、運動癥狀，受經期影響的人數及臨床特征；(2)癥狀評價：采用統(tǒng)一帕金森病評分量表-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ)評分、改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表評價患者的運動癥狀，貝克焦慮量表(Beck anxiety inventory，BAI)評價受調查者情緒障礙，以BAI≥45作為焦慮陽性的判斷標準。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗。計數資料采用卡方檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PD組與對照組臨床特征比較 PD組平均發(fā)病年齡(37.4±7.9)歲，平均病程(8.3±5.8)年，平均H-Y分級2.76±0.71，UPDRS-Ⅲ評分(49.4±12.0)分。PD組已絕經88例，對照組已絕經93名，PD組絕經年齡早于對照組(P<0.01)。兩組在痛經史、流產史、是否置放宮內節(jié)育器、患婦科疾病、是否婦科手術及BAI評分之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05、P<0.01)，而年齡、文化程度、初潮年齡、月經周期、月經是否規(guī)律、有無口服避孕藥及是否生育子女之間比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結果見表1。

2.2 育齡期PD患者臨床特征 202例PD患者中發(fā)生與經期有關的癥狀波動共54例(26.7%)，受經期影響PD患者的臨床特點表現為癥狀惡化，藥物起效慢，藥效時間短。經期影響組與不受經期影響組在年齡、發(fā)病年齡、H-Y分級、UPDRS-Ш評分及BAI評分之間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結果見表2。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：PD：帕金森病，表2同；與健康對照組比較，aP<0.01，bP<0.05；( )內為構成百分比

表2 兩組PD患者臨床特征比較

分組例數年齡(歲)發(fā)病年齡(歲)病程(年)H-Y分級UPDRS-Ш評分BAI評分經期影響組5445.6±6.1a37.4±7.9a8.3±5.82.76±0.71a49.4±12.0a44.2±8.9a不受經期影響組14849.5±7.642.2±6.97.3±4.91.98±0.8235.3±13.937.4±10.6分組例數初潮年齡≤13歲月經周期≤30d月經規(guī)律痛經口服避孕藥未生育子女經期影響組5419(35.2)50(92.6)44(81.5)9(16.7)6(11.1)7(13.0)不受經期影響組14848(32.4)137(92.6)122(82.4)26(17.6)16(10.8)19(12.8)分組例數放置宮內節(jié)育器人工流產史婦科疾病婦科手術經期影響組5420(37.0)37(68.5)31(57.4)33(61.1)不受經期影響組14856(37.8)102(68.9)82(55.4)54(36.5)

注：與不受經期影響組比較，aP<0.01；( )內為構成百分比

3 討論

當前國內外研究較多關注于絕經后女性對PD的影響、雌激素在PD中可能的神經保護作用[2-3]和育齡期女性PD患者受經期影響的臨床特征及處理方法[4,7-9]。本研究采用病例對照研究方法對育齡期女性PD患者發(fā)病影響的因素進行觀察，結果顯示，PD組與對照組在初潮年齡、月經周期及規(guī)律性方面并無統(tǒng)計學差異，而PD組絕經的平均年齡早于健康對照組，痛經、人工流產、置放宮內節(jié)育器、患婦科疾病及行婦科手術者構成比均高于對照組。既往研究表明[2-4]，絕經過早可能是婦女發(fā)生PD的獨立危險因素之一。本研究結果提示，除絕經過早外，痛經史、流產次數多、置放宮內節(jié)育器、患婦科疾病并行婦科手術也可能是育齡期女性發(fā)生PD的危險因子，值得臨床關注。宮內節(jié)育器含銅，在具有較強的抗生育作用同時，對子宮內膜長期機械性壓迫以及炎性刺激因子的產生，導致如異常出血、疼痛和月經紊亂等常見副作用[10]。而經期疼痛可能與前列腺素類物質、白三烯、白細胞介素(IL)和腫瘤壞死因子等炎性反應因子升高有關[11-12]。研究表明，全身炎性反應與PD的發(fā)病和發(fā)展具有相關性，女性人群中IL-6 水平每增加一倍，發(fā)生PD的風險性增加50%[13]。卵巢為女性生殖腺，能產生卵子和性激素，是重要的內分泌器官[14]。各類婦科手術均會不同程度地影響卵巢功能，內分泌功能及儲備能力下降，導致卵巢功能早衰，臨床常見月經紊亂、稀發(fā)、經量減少，甚至早絕經等現象發(fā)生[14-15]。流產后性激素水平下降較快，且術后往往發(fā)生月經量少，出現對性激素反應不良，卵巢儲備功能低下等現象[15]。

研究表明，導致育齡期女性炎性反應因子增加或性激素水平下降的相關因素均可能誘發(fā)PD的發(fā)生[2,13]。性激素在導致PD的過程中扮演著重要的角色，尤其是雌激素對神經細胞的生存具有十分重要的影響[16-17]。雌激素分泌水平可影響多巴胺藥物的治療效果并影響黑質和紋狀體的多巴胺功能[2-3]。雌激素的神經保護作用是女性PD低患病率的原因之一，低雌激素水平與PD呈正相關(如絕經過早)，絕經后雌激素的替代治療可降低女性PD的患病率，亦可推遲PD的發(fā)病年齡[2-3]。雌激素的作用機制包括調節(jié)多巴胺的釋放、攝取及功能、抗細胞凋亡、抗炎性細胞反應、抗氧化和抗自由基作用等[3,17-18]。但也有學者提出經前期緊張生化假說：中樞神經遞質、調質和神經內分泌機制參與了育齡期女性發(fā)生PD[9]。

本研究結果顯示，在202例PD組中，有54例患者存在與經期相關的癥狀波動，占26.7%，臨床特征均表現為不同程度的運動癥狀惡化，藥物起效慢，作用時間縮短，可發(fā)生在月經前、月經期及月經后1～10 d不等。這同以往研究結果類似[4,7-8,19]。Tolson等[19]報道19例發(fā)病年齡34歲至56歲的育齡期女性PD患者，15例存在經期癥狀惡化，占78.9%；而Kompoliti等[8]通過收集126份育齡期女性PD調查問卷，25%患者自述存在與經期相關的癥狀波動，這與本研究結果接近。育齡期女性PD患者發(fā)生與經期相關癥狀波動的患病率不同可能有以下原因有關：(1)調查對象的人種不同及地域差異；(2)收集的病例數存在較大差別；(3)入組PD患者病程、嚴重程度(UPDRS-Ⅲ評分)、平均發(fā)病年齡等不同；(4)目前缺乏關于育齡期女性PD經期惡化的統(tǒng)一臨床診斷標準，調查研究均帶有一定的主觀性。有學者認為女性PD患者工作或照顧家庭壓力在經期也會影響癥狀，認為患病率大概在40%～50%之間[9]。因此，育齡期女性PD患者受經期影響的患病率還有待臨床擴大樣本、規(guī)范診斷標準等進一步驗證。癥狀加重的原因除了與雌激素低水平狀態(tài)以外，還與性激素對絕經前期婦女的胃排空有抑制作用，造成左旋多巴吸收不良[4]。本研究將PD組分為經期影響組與非經期影響組進行比較發(fā)現，經期影響組的UPDRS-Ⅲ、H-Y分級評分更高，更易發(fā)生焦慮，提示其生活質量更差，但兩組間在月經史、生育史、自然絕經年齡、患婦科疾病、婦科手術史等方面比較并無統(tǒng)計學差異。

綜上所述，PD的發(fā)生除與正常的年齡老化因素有關外[1]，本研究結果提示絕經時間早、流產、有痛經史、既往有婦科腫瘤及相關手術史可能是育齡期婦女患PD風險增多的影響因素。除上述因素外，影響吸煙情況(包括被動吸煙)、飲酒、高血壓(妊高癥)、血糖水平、飲食習慣、運動習慣、遺傳因素等亦可能影響PD的發(fā)病，值得以后臨床進一步關注。另外，由于本文研究未能詳細記錄流產次數，對婦科疾病及相關手術并未具體細分并比較分析；未監(jiān)測PD組與健康對照組性激素水平的變化特點。因此，有關育齡期女性PD患者發(fā)病的具體影響因素尚需更加深入的研究。

[1]Wooten GF，Currie LJ，Bovbjerg VE，et e1.Are men at greater risk for Parkinson’s disease than women？[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(4)：637-639.

[2]陳榮杰，張本恕，王世民.帕金森病的性別差異及其原因探討[J].天津醫(yī)藥，2009，37(3)：212-213.

[3]陳煉，陳蕾，張本恕，等.女性生育特點對帕金森病的影響[J].中國現代神經疾病雜志，2006，6(2)：119-123.

[4]Sprenger F，Seppi K，Wolf E，et a1.Perimenstrual fluctuations in two siblings with early-onset Parkinson’s disease [J].Mov Disord Clin Prac，2014，1(2)：125-127.

[5]李琳，吳潔，蔣小青，等.江蘇省婦女絕經相關因素的流行病學調查[J].中華婦產科雜志，2013，48(10)：728-733.

[6]Hushes AJ，Daniel SE，KiIford L，et al.Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinical-pathological study of 100 cases[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，1992，55：181-184.

[7]García-Moreno JM， Páramo L，Chacón J.Oral L-dopa solution therapy of menstrual-related fluctuations in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2003 (10)：53-54.

[8]Kompoliti K， Comella CL， Jaglin JA，et a1.Menstrual-related changes in motoric function in women with Parkinson’s disease [J].Neurology，2000，55：1572-1574.

[9]Quinn NP，Marsden CD.Menstrual-related Parkinson’s fluctuations in disease[J].Mov Disord，1986，1(1)： 85-87.

[10]彭祥熾，楊瑞峰，孟天慶，等.絡合銅宮內節(jié)育器對大鼠子宮內膜形態(tài)學的影響[J].華中科技大學學報(醫(yī)學版)，2015，44(1)：69-73.

[11]謝丹，居明喬，曹鵬，等.炎癥因子和原發(fā)性痛經相關性的研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2014，19(3)：346-350.

[12]王玉華，時興華.炎癥因子與帕金森病幻覺的相關性[J].中國神經精神疾病雜志，2015，43(1)：1-4.

[13]Ton TG，Jain S，Biggs ML，et al.Markers of inflammation in prevalent and incident Parkinson’s disease in the Cardiovascular Health Study[J].Parkinsonism Relat Disord，2011，18(3)：274-278.

[14]程紅，鈕緩緩，藍曉穎，等.和血湯和養(yǎng)精通絡湯序貫治療聯(lián)合雌孕激素周期治療人工流產后月經過少30例[J].安徽中醫(yī)藥大學學報，2016，35(4): 21-24.

[15]殷冬梅，阮祥燕.婦科手術對卵巢功能及女性生活質量影響的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報，2013，18(10)：164-166.

[16]Kuppers E，Lvanova T，Karolczak M，et al.Classical and nonclassical estrogen action in the developing midbrain[J].Horm Behav，2001，40：196-202.

[17]Belcher SM，Zsarnovszky A.Estrogenic actions in the brain: estrogen，Phytoestrogens and rapid intracellular signaling mechanisms[J].J Pharmaeol Exp Ther，2001，299：408-414.

[18]Dluzen D，Horstink M.Estrogen as neuroprotectant of nigrostriatal dopaminergic system：laboratory and clinical studies[J].Endocrine，2003，21：67-75.

[19]Tolson D，Fleming V，Schartau E，et al.Coping with menstruation: understanding the needs of women with Parkinson’s disease[J].J Adv Nurs，2002，40(5)：513-521.

(本文編輯：時秋寬)

The clinical features of women with onset of Parkinsen’s disease at child-bearing age

WANZhirong，GAOJing，SUNDongning，SHANGMengqing，FENGTao*.

*DepartmentofNeurodegenerativeDiseases，CenterofNeurology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China

FENG Tao，Email：happyft@sina.com

Objective To investigate the relevant onset risk factors of women with Parkinson’s disease(PD) at child-bearing age.Methods 202 cases of women with PD diagnosed at child-bearing age were selected continuously.At the same time, 208 cases of healthy women matched by age and education were enrolled as the control group.The age, menstrual history, childbearing history, natural menopause age, history of gynecological disease and surgery, and Beck anxiety inventory of both groups were collected.The onset age, course of disease, Unified Parkinson’s disease rating scale-Ⅲ (UPDRS-Ⅲ), modified Hoehn-Yahr stage(H-Y)and the number and clinical features of patients affected by menstruation were recorded in PD group. Results There were significant differences between the two groups in the history of dysmenorrhea and abortion, the history of gynecological disease and surgery, and Beck anxiety inventory (P<0.05).However, there was no significant difference in the age of menarche, menstrual cycle, regularity and the use of acyeterion (P>0.05).88 cases in the PD group had menopause with an average age of 46.8±3.0,93 cases in the control group had menopause with an average age of 49.6±2.9, the difference was shown in the two groups(P<0.01).54 cases in the PD group were affected by menstruation with a rate of 26.7%, which were presented as the deterioration of clinical features.Conclusions The early age of menopause, numbers of abortion, the history of menarche and the history of gynecological disease and surgery might increase the risk of PD in women.

Parkinson’s disease； child-bearing age； menstrual history；childbearing history； age of menopause；deterioration of symptoms

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-005

100049 北京航天中心醫(yī)院神經內科(萬志榮、高靖、商夢晴)；100050 北京首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經病學中心神經變性病科(蘇東寧、馮濤)

馮濤，Email:happyft@sina.com

R742.5

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1006-2963(2017)01-0017-04

2016-11-30)