陸召輝 楊剛 金炬 袁義

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慢性阻塞性肺疾病急性加重期嗜酸性粒細胞水平與預后關系的分析

陸召輝 楊剛 金炬 袁義

目的 探討慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)急性加重期血嗜酸性粒細胞水平與預后的關系。方法 回顧分析2013年3月至2015年3月在我科住院的慢阻肺急性加重期患者。入院時均進行相關資料登記，出院后對其隨訪1年。對病人的基本情況、血常規(guī)中嗜酸性粒細胞百分比、中性粒細胞/淋巴細胞比值、CRP水平、D-二聚體水平、住院時間(天)、再住院與否、是否死亡進行資料統(tǒng)計。根據(jù)嗜酸性粒細胞水平進行分組：組1(嗜酸性粒細胞組)，嗜酸性粒細胞百分比>2%；組2(非嗜酸性粒細胞組)，嗜酸性粒細胞百分比≤2%。出院后患者生存情況采用K-M生存分析評估。結果 共有1200位慢阻肺急性加重期患者最終入組。35%的患者嗜酸性粒細胞升高。嗜酸性粒細胞組(組1)D-二聚體水平、CRP水平、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、住院時間均較非嗜酸性粒細胞組(組2)低，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。隨訪1年后兩組患者再住院率分別為40.7%、63.7%，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。根據(jù)K-M生存分析發(fā)現(xiàn)兩組隨訪1年病死率無明顯差異(P>0.05)。結論 慢阻肺急性加重期患者非嗜酸性粒細胞組再住院率高、住院時間延長，D-二聚體、CRP、NLR值較高,隨訪1年兩組病死率無明顯差異。外周血嗜酸性粒細胞水平能夠指導臨床判斷預后。

慢阻肺；加重期；C-反應蛋白；嗜酸性粒細胞

慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease)是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，病死率較高。據(jù)“全球疾病負擔研究(The Global Burden of Disease Study)”估計，2020年慢阻肺將居全球死亡原因的第3位[1]。急性加重或反復住院其死亡風險明顯增加，且醫(yī)療費用大大增加。細菌、病毒、非典型病原菌感染、空氣污染、過敏原吸入、吸煙等均可誘發(fā)慢阻肺急性加重，但約1/3的患者急性加重原因尚難以明確[2]。隨著慢阻肺表型研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)一部分慢阻肺急性加重期嗜酸性粒細胞升高，誘導痰嗜酸性粒細胞在慢阻肺中研究較多，但關于外周血嗜酸性粒細胞研究較少。最近國外有個案報道外周血嗜酸性粒細胞在慢阻肺加重期作為一種炎癥標志物，可預測再住院率及死亡風險等，國內(nèi)未見相關報導，故我們進行本研究。

資料與方法

一、臨床資料

2013年3月至2015年3月我科住院慢阻肺(既往或本次依據(jù)肺功能明確診斷為慢阻肺)急性加重期患者共2126位，除外合并肺炎、肺癌、支氣管擴張、間質(zhì)性肺疾病、支氣管哮喘、哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)、活動性肺結核、過敏性鼻炎的患者及失訪者，最終共1200例符合條件的患者。

慢阻肺急性加重：短期內(nèi)患者的呼吸道癥狀加重，超出了其日常的波動范圍，需要更改藥物治療。

二、方法

將符合條件的患者根據(jù)嗜酸性粒細胞百分比分為2組：嗜酸性粒細胞百分比大于2%組(組1)；嗜酸性粒細胞百分比小于等于2%組(組2)。對病人的基本情況、血常規(guī)中嗜酸性粒細胞百分比、中性粒細胞/淋巴細胞比值、D-二聚體水平、CRP水平、住院時間(天)、出院后一年內(nèi)再住院與否(同一患者再住院多次，住院率計算僅算一次)、是否死亡進行資料統(tǒng)計。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學倫理委員會通過并征得患者及家屬同意。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

經(jīng)過篩選最終納入的1200例患者，共420例嗜酸性粒細胞升高(組1，E%>2%組)，780例非嗜酸性粒細胞升高(組2，E%≤2%組)。

嗜酸性粒細胞組及非嗜酸性粒細胞組，兩組間在性別、年齡、吸煙指數(shù)、病程、肺功能、家庭氧療、吸入短效β受體激動劑或吸入LABA/ICS比較差異均無統(tǒng)計學意義，(見表1)。

嗜酸性粒細胞組嗜酸性粒細胞百分比較非嗜酸性粒細胞組明顯升高，嗜酸性粒細胞組NLR、D-二聚體水平、CRP水平均較非嗜酸性粒細胞組低，嗜酸性粒細胞組住院時間較非嗜酸性粒細胞組明顯縮短，以上均有統(tǒng)計學差異，P均<0.05，(見表2)。

表1 嗜酸性粒細胞組及嗜酸性粒細胞非升高組納入對象的基本信息

注：SABA:短效β2受體激動劑；LABA/ICS:長效β受體激動劑/吸入性糖皮質(zhì)激素

表2 嗜酸性粒細胞組及非嗜酸性粒細胞組化驗室檢驗結果比較

注：EOS,嗜酸性粒細胞；NLR,中性粒細胞/淋巴細胞比值；CRP,C-反應蛋白；與組1比較，P<0.05

在患者出院后的一年隨訪中，嗜酸性粒細胞組因慢阻肺急性加重而住院的比例明顯低于非嗜酸性粒細胞組，有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.05)，但隨訪1年中兩組生存率無明顯差異。(見表3、圖1)。

表2中的數(shù)據(jù)，將再住院、NLR、CRP、住院時間作為參數(shù)，采用Cox回歸模型分析，其危險因素(見表4)。

表3 隨訪一年后嗜酸性粒細胞組及非嗜酸性粒細胞組再住院比較

注：P<0.05

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

變量相對危險度95%可信區(qū)間P值再住院1．781．36-2．380．001NLR>5．81．521．21-2．120．001CRP>31．5mg/L1．280．96-1．450．032住院時間1．020．97-1．060．001

注：CI,可信區(qū)間；NLR,中性粒細胞/淋巴細胞比率

討 論

慢阻肺是以持續(xù)的氣道炎癥反應為特征的疾病，表現(xiàn)為中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞浸潤[3]。目前，嗜酸性粒細胞在慢阻肺中的作用并不明確。多項研究表明，部分穩(wěn)定期慢阻肺患者誘導痰中嗜酸性粒細胞的比例及數(shù)量的平均水平并不低于哮喘者。嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)是嗜酸性粒細胞分泌的一種物質(zhì)，提示嗜酸性粒細胞的活化程度。在一些中重度慢阻肺患者的誘導痰中，ECP明顯升高，甚至超過了哮喘患者的水平[4]。我們知道，慢阻肺急性加重的治療常常使用糖皮質(zhì)激素，但有時其療效有限。然而，嗜酸性粒細胞升高的慢阻肺患者使用激素效果較好。這一現(xiàn)象提示，嗜酸性粒細胞在部分慢阻肺患者的發(fā)病過程中起重要作用。

既往發(fā)現(xiàn)在部分慢阻肺急性加重患者中，嗜酸性粒細胞在誘導痰、支氣管活檢中嗜酸性粒細胞升高，但在外周血中情況尚不清楚。本研究顯示慢阻肺急性加重期35%患者嗜酸性粒細胞升高，與一些文獻報道的10%-45%[5-7]相似。本研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞組住院時間較非嗜酸性粒細胞組明顯縮短，通過出院后一年的隨訪，我們發(fā)現(xiàn)慢阻肺急性加重期患者嗜酸性粒細胞組再住院率明顯低于非嗜酸性粒細胞組，病死率無明顯區(qū)別，這與Duman等[8]報道的結果相同。Saltürk等[9]報道慢阻肺加重合并急性呼吸衰竭而入住ICU的患者，嗜酸性粒細胞組住ICU時間明顯短于非嗜酸性粒細胞組，住院期間死亡率明顯低于非嗜酸性粒細胞組。Bafadhel等[10]亦報道重度慢阻肺急性加重患者，嗜酸性粒細胞組住院時間明顯短于非嗜酸性粒細胞組，12個月后兩組病死率無明顯區(qū)別。Mohammad等[11]報道嗜酸性粒細胞減少的重度慢阻肺加重期患者與嗜酸性粒細胞非減少患者相比較，住院時間明顯延長，機械通氣比例更高，住院期間病死率更高。Holland等[12]亦報道重癥慢阻肺急性加重期患者，嗜酸性粒細胞減少組住院時間明顯延長，病死率亦明顯增高。但Mohammad、Holland均分為嗜酸性粒細胞減少組及對照組，這與我們的分組有部分不同。Garcia-Aymerich等研究顯示慢阻肺患者出院后進行13個月的隨訪，再住院率為63%，病死率為29%，但其未根據(jù)嗜酸性粒細胞計數(shù)分組進行預后分析。這些研究結果的不同，可能與隨訪時間長短有關，隨訪時間越長，病死率及再住院率越高，可能差異將逐漸出現(xiàn)；另可能與入組患者病情嚴重程度、入組的時節(jié)(如冬季入組與春季入組可能差別較大)、醫(yī)療水平、治療方案、經(jīng)濟水平、患者的順從性、國內(nèi)近年來嚴重空氣污染、霧霾等有關。臨床中我們亦發(fā)現(xiàn)慢阻肺急性加重期單純嗜酸性粒細胞升高患者住院時間較短，對糖皮質(zhì)激素治療效果較好，提示嗜酸性粒細胞能夠指導全身性糖皮質(zhì)激素的使用。

CRP是一個眾所周知的炎性標志物，在慢阻肺急性加重期，其能夠協(xié)助分析急性加重是否存在細菌感染，并能夠協(xié)助判斷預后[13]。NLR在不同疾病中亦引起關注，但其在慢阻肺急性加重期評估炎癥程度方面知之甚少。Gunay等報道NLR在慢阻肺急性加重期，其值較穩(wěn)定期組及對照組明顯升高，與CRP呈正相關。我們的研究亦發(fā)現(xiàn)非嗜酸性粒細胞組CRP、NLR水平明顯高于嗜酸性粒細胞組，CRP值>31.5mg/L、NLR>5.8時，在出院后隨訪的1年中死亡率明顯增加。

D-二聚體的生成或增高反應了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，可以作為體內(nèi)血栓前狀態(tài)和血栓形成的分子標志物之一。慢阻肺患者處于高凝狀態(tài)，急性加重期患者中無論是否合并深靜脈栓塞，D-二聚體均明顯升高[14-15]，如果合并肺栓塞則更高。程珊珊研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平與慢阻肺嚴重程度分級呈正相關[16]。張明等研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體可能作為慢阻肺的一個炎癥標志物，與CRP呈正相關。Fruchter等研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高組慢阻肺患者無論是近期死亡率還是遠期死亡率均較對照組明顯增加[17]。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)非嗜酸性粒細胞組D-二聚體值明顯高于嗜酸性粒細胞組，與CRP、NLR呈正相關。

慢阻肺急性加重期嗜酸性粒細胞升高最近幾年更常見，考慮可能與近年來空氣污染較重有關，如日益受關注的霧霾等。嗜酸性粒細胞升高主要考慮可能為外界過敏因素刺激、病毒感染等所致可能性大，而NLR、CRP明顯升高可能主要為細菌感染所致，因慢阻肺患者肺組織結構部分改變，故易出現(xiàn)細菌定植，且容易發(fā)生反復細菌感染，故非嗜酸性粒細胞組住院時間更長，更易反復住院。

臨床上能夠根據(jù)嗜酸性粒細胞比例、CRP、NLR、D-二聚體等炎性指標協(xié)助判斷急性加重表型(如嗜酸性粒細胞型、細菌型等)，這些研究有助于指導慢阻肺急性加重的治療，如抗生素使用與否、激素使用與否及使用的劑量、療程等。值得一提的是,在慢阻肺急性加重期，無論是痰液中、BALF中、還是血液標本中得到的生物學標志物，由于缺乏特異性、重復性差等多種因素,并不是個個能夠完全反映慢阻肺的生物標志物。

總之，本研究我們發(fā)現(xiàn)在慢阻肺加重期患者中，非嗜酸性粒細胞組與嗜酸性粒細胞組比較預后較差。非嗜酸性粒細胞組再住院率增加，住院時間延長，隨訪1年病死率與嗜酸性粒細胞組無明顯區(qū)別。外周血嗜酸性粒細胞水平能夠指導臨床判斷預后。由于相關研究極少，故其結論尚需大樣本、多中心地更深入地研究。

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Analysis of the relationship between eosinophil levels and the prognosis of AECOPD

LUZhao-hui,YANGGang,JINJu,YUANYi

DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondPeopleHospitalofWuhu,Wuhu,Anhui241000,China

Objective To probe the relationship between blood eosinophil level and the prognosis of AECOPD. Methods A retrospective observational cohort study was carried out in our department from March 2013 to March 2015. All hospitalized AECOPD patients were enrolled in our department. The related information was registered at their initial hospitalization and followed-up for one year after discharge. Base data were collected from the hospital database. Subject's characteristics, hemogram parameters, C-reactive protein levels, neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), D-dimer level on admission, duration of hospital stay, readmission,and mortality were recorded. They were divided into two groups according to peripheral blood eosinophil (PBE) level: the group 1 with eosinophil percentage >2% and the group 2 (non-eosinophil group, ≤2%). Their survival situation after hospital discharge was evaluated by Kaplan-Meier survival analysis. Results A total of 1200 patients hospitalized with AECOPD were included, and the PBE elevated proportion was 35%. The levels of D-dimer, C-reactive protein, and neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) on admission, and the duration of hospital stay were significantly lower in the group1 than in the group 2 (AllP<0.05). The readmission rate was 40.7% and 63.7% respectively in the group 1 and the group 2 (P<0.05). According to Kaplan-Meier survival analysis, the mortality after discharge was not distinctly different in the two groups. Conclusion the AECOPD patients in the non-eosinophil group have higher readmission rate, longer duration of hospital stay, and high value of CRP, NLR and D-dimer, and the mortality shows no significant difference during the first year of follow-up between the two groups, which means PBE can guide the clinical prognosis.

chronic obstructive pulmonary disease; exacerbation; CRP; eosinophils

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.005

241000 安徽 蕪湖，蕪湖市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2016-07-07]