肖勛立 楊群 郭春花

（1江西省泰和縣人民醫(yī)院藥劑科，泰和343700；2江西省九江市食品藥品檢驗(yàn)所，九江332000）

陳皮口服液制備工藝及其藥效研究※

肖勛立1楊群2郭春花1

（1江西省泰和縣人民醫(yī)院藥劑科，泰和343700；2江西省九江市食品藥品檢驗(yàn)所，九江332000）

目的觀察陳皮口服液制備工藝和防治暈車的臨床療效。方法現(xiàn)代方法制備陳皮口服液，試驗(yàn)組82例采用陳皮口服液，對(duì)照組采用茶苯海明片，給藥方法均為口服。觀察2組暈車相關(guān)癥狀和體征變化。結(jié)果建立橙皮苷含量測(cè)定方法控制質(zhì)量，藥效2組均能有效緩解暈車癥狀。其中試驗(yàn)組總有效率為84.15%，對(duì)照組總有效率為82.61%，2組療效比較，經(jīng)Ridit分析，u=1.486（P＞0.05），治療組療效與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。結(jié)論建立橙皮苷含量測(cè)定方法可以控制質(zhì)量陳皮口服液制備工藝能有效地防治暈車，具有很好開發(fā)價(jià)值。

陳皮；口服液；暈車；臨床試驗(yàn)；茶苯海明片；制備工藝

人們?cè)诔鐾饴眯兄?，有近l/3人因暈動(dòng)?。〞炣?、暈船與暈飛機(jī)等）而嚴(yán)重影響他們?cè)陉懮?、海上及空中的旅行。?jù)流行病學(xué)研究表明，大約80%的人體驗(yàn)過暈動(dòng)病。暈動(dòng)病又稱運(yùn)動(dòng)病(motion Sickness)，是汽車、輪船或飛機(jī)運(yùn)動(dòng)時(shí)所產(chǎn)生的顛簸、搖擺或旋轉(zhuǎn)等任何形式的加速運(yùn)動(dòng)，刺激人體的前庭神經(jīng)而發(fā)生的疾病。常見癥狀：上腹不適、面色蒼白、出冷汗、惡心嘔吐、體位性眩暈、暈車、暈機(jī)、暈輪效應(yīng)、精神萎靡、四肢無(wú)力、旋轉(zhuǎn)性眩暈本病常在乘車、航海、飛行和其他運(yùn)行數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)后發(fā)生。其病機(jī)研究有感覺沖突、神經(jīng)不匹配、前庭器官敏感性過高、血液動(dòng)力學(xué)改變等理論學(xué)說及神經(jīng)遞質(zhì)、耳石失重等假說。

防治暈動(dòng)病的方法有多種，但以藥物防治為主，常用有兩類：一類是中樞抗膽堿藥；另一類是擬去甲腎上腺素藥物。但在臨床上都有嗜睡、乏力等不良反應(yīng)，服藥期間不能駕駛車、船和高空作業(yè)，長(zhǎng)期服用還會(huì)造成記憶損傷。因此開發(fā)能防治暈動(dòng)病且副作用小的藥物是一個(gè)值得研究的課題，從傳統(tǒng)中藥中篩選有效方劑是很好的突破口。醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作《金匱要略》中載有一方“橘皮湯”：橘皮四兩，生姜半斤。主治干嘔噦逆，手足厥冷[1]。本方橘皮理氣和胃，生姜散寒止嘔，和而用之，使陽(yáng)通寒去，胃氣和降，則干嘔、噦及厥冷自愈。在醫(yī)心方《小品方》中也收載了本方。有報(bào)道利用生姜配伍陳皮酊制成口服液具有預(yù)防暈船的作用[2]。陳皮，為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮。藥材分為“陳皮”和“廣陳皮”。采摘成熟果實(shí)，剝?nèi)」?，曬干或低溫干燥。植物的干燥成熟果皮。味苦、辛，性溫。歸肺、脾經(jīng)。理氣健脾，燥濕化痰。用于脘腹脹滿，食少吐瀉，咳嗽痰多。

實(shí)驗(yàn)表明[3]，陳皮可促進(jìn)小鼠胃排空，官福蘭等[4]證實(shí)陳皮水煎劑能顯著抑制家兔離體十二指腸梗阻的自發(fā)活動(dòng)。生姜為姜科植物姜(Zingiber of officinal Rose)的新鮮根莖，其性味辛溫，具有解表散寒，溫中止嘔，行水解毒，化痰止咳之功效。其化學(xué)成分主要含揮發(fā)油類，姜辣素類，二苯基庚烷類。另含蛋白質(zhì)，糖，粗脂肪，維生素A、維生素C和B族維生素及Ca、P、Fe、K、Na、Mg等礦物質(zhì)元素，因此，被我國(guó)衛(wèi)生部列入首批藥食同用的名單。生姜被認(rèn)為是目前防治暈動(dòng)病最有效主藥之一。丹麥與美國(guó)科學(xué)家均證明生姜能避免暈船。由文獻(xiàn)綜述，生姜對(duì)妊娠、婦產(chǎn)科產(chǎn)前腹腔鏡檢后、眼科手術(shù)后、運(yùn)動(dòng)病、硫酸銅引起的惡心嘔吐均具有一定療效。其作用機(jī)理包括：①能刺激胃黏膜合成和釋放內(nèi)源性胃蛋白酶原，保護(hù)胃黏膜損傷；②能保護(hù)胃粘膜及促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)作用，節(jié)律及胃腸蠕動(dòng)增加；③具有很強(qiáng)的末梢性鎮(zhèn)吐作用，姜酚、姜烯酮有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用；④具有抑制消化道(包括膽囊)平滑肌運(yùn)動(dòng)的作用[5]。由于生姜成分幾乎完全作用于消化道而不是腦部中樞神經(jīng)，因此不會(huì)有口干、嗜睡、耳鳴、神經(jīng)緊張、血壓降低等副作用，優(yōu)于一般防暈藥物。

由上述可知，陳皮、生姜不僅可防治暈動(dòng)病，且還可藥食同用，市場(chǎng)應(yīng)用廣闊。因此，根據(jù)運(yùn)動(dòng)病的性質(zhì)及現(xiàn)代人的用藥習(xí)慣，擬將陳皮、生姜制成具有使用方便、起效快的陳皮口服液。梁代的陶弘景在《名醫(yī)別錄》中首次提出“陳久者良”，而現(xiàn)代研究資料也支持這種說法[7，8]。故本課題擬采用貯藏三年的陳皮為原料。

陳皮口服液的研制將具有重要的理論及經(jīng)濟(jì)意義，是中藥劑型現(xiàn)代化的必然要求。陳皮口服液主要有陳皮與生姜組成，對(duì)陳皮口服液進(jìn)行了預(yù)防暈動(dòng)病的臨床觀察，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 工藝研究

陳皮口服液制備工藝研究路線圖。見圖1。

圖1 陳皮口服液研究路線圖

1.1 目標(biāo)采用現(xiàn)代壓片工藝制備陳皮口服液，建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)行臨床初步研究；同時(shí)探討改善口感的方法，為口服液在中藥制劑中應(yīng)用作出嘗試。

1.2 內(nèi)容

1.2.1 提取工藝根據(jù)口服液的特點(diǎn)及陳皮、生姜的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定最佳粉碎、提取工藝，完成成型前的原料準(zhǔn)備工作。

1.2.2 成型工藝口服液精制，解決沉淀問題。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)建立陳皮口服液的崩解度測(cè)定方法；建立橙皮苷含量測(cè)定方法，并按《中國(guó)藥典》2015版一部附錄片劑項(xiàng)下規(guī)定的其他項(xiàng)目進(jìn)行檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

2 制備方法

2.1 處方量的確定《金匱要略》中，載有一方“橘皮湯”：橘皮四兩，生姜半斤。以上二味，以水七升，煮取三升，溫服一升。經(jīng)折算，每天服用量：陳皮18 g，生姜36 g。陳皮以貯藏三年的新會(huì)陳皮投料。

2.2 藥材檢驗(yàn)按《中國(guó)藥典》2015版一部陳皮及生姜項(xiàng)下檢查項(xiàng)目，檢驗(yàn)合格后方可使用。

2.3 藥材提取取陳皮藥材，粉碎成粗顆粒，分別稱取，以橙皮苷量和浸膏收率為指標(biāo)，采用L9（34）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，擬將陳皮提取成浸膏，生姜榨汁或提取揮發(fā)油。

2.4 提取液濃縮采用L9（34）正交試驗(yàn)，以橙皮苷量為指標(biāo)，考察提取次數(shù)，提取時(shí)間和加水量對(duì)處方提取效果的影響，研究結(jié)果確定，最佳工藝為提取時(shí)間每次90分鐘，提取2次，每次加水10倍量，確定的工藝合理，穩(wěn)定可行。

2.5 精制以橙皮苷為含量指標(biāo)，比較不同濃度的乙醇分離雜質(zhì)效果。

2.6 工藝驗(yàn)證以橙皮苷為含量指標(biāo)，按以上優(yōu)化工藝進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)計(jì)算以有效成分含橙皮苷量為指標(biāo)收率與藥材中有效成分的轉(zhuǎn)移率。

2.7 成型工藝以有效成分含橙皮苷量為指標(biāo)，得到精制液。根據(jù)口服液的劑型特點(diǎn)及質(zhì)量控制的要求確定成型工藝。

2.8 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)陳皮與生姜TLC方法定性鑒定；橙皮苷的含量測(cè)定方法測(cè)定立陳皮口服液含量，并確定陳皮口服液的每支的最低含量限量。采用高效液相色譜法（色譜條件：C18柱；檢測(cè)波長(zhǎng)：283 nm；流動(dòng)相：甲醇-醋酸-水(35∶4∶61)）對(duì)陳皮口服液進(jìn)行了含量方法研究。

3 對(duì)象和方法

3.1 病例選擇受試者沒有頭位性眩暈、精神性眩暈者、美尼爾綜合癥病史，乘坐交通工具時(shí)間1小時(shí)以上。

3.2 一般資料對(duì)照組46例，平均19.1歲，年齡最小14歲，最大21歲，男23例，女23例；治療組82例，平均19.6歲，年齡最小15歲，最大22歲男40例，女42例；兩組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無(wú)顯著性差異，有可比性。3.3分組及給藥方法所有觀察對(duì)象均隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組。

3.4 治療標(biāo)準(zhǔn)顯效：無(wú)暈動(dòng)病的癥狀；有效：暈動(dòng)病的癥狀減輕；無(wú)效：暈動(dòng)病的癥狀無(wú)明顯減輕。

4 結(jié)果分析

2組受試者總體療效比較見表1。

表1 2組受試者總體療效比較[例(%)]

由表1可知，經(jīng)Ridit分析，u=1.486（P＞0.05），提示治療組療效與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。

5 討論

陳皮在藥理研究方面研究較多，陳皮具有升壓作用，具有抗血小板聚集作用，具有抗氧化、抗衰老作用，具有強(qiáng)心抗休克作用，具有抗過敏作用，具有抗菌作用，具有抗腫瘤作用，具有避孕作用，具有抗紫外線副射作用，具有殺蟲作用，具有祛痰平喘作用，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)作用，具有促進(jìn)消化系統(tǒng)功能作用，陳皮具有很好藥理作用。但其制劑研究不多，今后本人計(jì)劃將陳皮口服液按新藥研究條例進(jìn)行研究，努力將陳皮口服液研究成為不但防治暈車，而且具有更多臨床用途的新藥。陳皮口服液是在傳統(tǒng)經(jīng)方“橘姜湯”基礎(chǔ)上經(jīng)劑型改進(jìn)而來，且藥食同用，具有散寒理氣，和胃降逆的作用。

陳皮具有很好藥理作用，陳皮對(duì)胃腸平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用[8]；生姜可通過減輕運(yùn)動(dòng)病時(shí)的胃電節(jié)律失常和惡心、嘔吐等癥狀，其效果優(yōu)于暈海寧[9]，因此陳皮口服液可有效防治暈車。但其制劑研究不多，今后本人計(jì)劃將陳皮口服液按新藥研究條例進(jìn)行研究，努力將陳皮口服液研究成為不但防治暈車，而且具有更多臨床用途的新藥。

[1]金匱要略[M].陳紀(jì)藩.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：588-589.

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Study on the Preparation Technology and Effect of Dried Tangerine Peel Oral Liquid

XIAO Xun Li1,YANG Qun2,GUO Chun Hua1
(1.Department of Pharmacy,Taihe County People's Hospital,Jiangxi Province,Taihe 343700,China; 2.Institute for Food and Drug Control of Jiujiang City,Jiangxi Province,Jiujiang 332000,China)

Objective To observe the preparation technology and clinical effect of dried tangerine peel oral liquid on motion sickness prevention.Methods The modern method prepared dried tangerine peel oral liquid.The test group of 82 cases used dried tangerine peel oral liquid.The control group used dimenhydrinate tablets.The method of administration is oral.Motion sickness symptoms and signs of change were observed.Results The hesperidin determination method to control the quality was established.Two groups could effectively relieve the symptoms of motion sickness.The total effective rate of the test group and the control group was 84.15%and 82.61%,respectively,two groups were compared by Ridit analysis,u=1.486(P>0.05),and there were not significant differences. Conclusion The method for the determination of hesperidin can control the quality of oral preparation technology,can effectively prevent motion sickness,and has good development value.

dried tangerine peel;oral liquid;motion sickness;clinical trials;dimenhydrinate tablets;preparation technology

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.02.062

1672-2779（2017）-02-0137-03

：李海燕本文校對(duì)：劉煒

2016-09-08）

江西省吉安市科技局課題【No：[2016]4號(hào)（80）】