薛 童，張日成，閆喜龍

（天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072）

地氯雷他定是治療過敏性疾病的一線藥物[1]，具有很強(qiáng)的抗組胺活性，且無心臟毒性、無中樞鎮(zhèn)靜作用。反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定是地氯雷他定的衍生物，在之前的研究中，Lin Yan等[2]發(fā)現(xiàn)它在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗組胺活性，當(dāng)給藥量?jī)H為地氯雷他定的質(zhì)量的1%時(shí)，就能達(dá)到地氯雷他定的藥效，此外能夠顯著的拮抗由組胺引起的痙攣，具有成為抗組胺新藥的潛質(zhì)。其結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structu re of trans-4-hyd roxycyclohexyl desloratadine

對(duì)于藥物來說，溶解度往往會(huì)直接影響其在生物體內(nèi)的溶出度，進(jìn)而影響到藥物的生物活性，與劑型、制劑的選擇及工藝、處方、質(zhì)量控制等具有密切的關(guān)系。而通過查閱文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，尚未有文獻(xiàn)對(duì)其溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行報(bào)道。因此，測(cè)定反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在不同溶劑中的溶解度就顯得非常重要。

本研究采用高效液相色譜法測(cè)定了反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甲醇-水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 20%的甲醇-水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的乙醇-水和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的乙醇-水中的溶解度，并采用Apelblat方程和λh方程對(duì)所得到的溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)擬合，通過van’t Hoff方程計(jì)算了其在不同溶劑中的溶解焓和溶解熵，來理解反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定的溶解過程。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑

實(shí)驗(yàn)所用反式-4-羥基環(huán)乙基地氯雷他定樣品為實(shí)驗(yàn)室自制，經(jīng)提純后，HPLC檢測(cè)其質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到99%以上，符合溶解度測(cè)定要求。所用水為去離子水，且經(jīng)過兩次重蒸。所用溶劑皆為市售。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及分析方法

溶解度測(cè)試所用儀器列于表1。

表1 實(shí)驗(yàn)儀器型號(hào)及生產(chǎn)廠家Table 1 Types and m anu factu rers of experim ental instrum en t

采用Agilent 1100 Series液相色譜儀來分析樣品濃度。檢測(cè)波長(zhǎng)為256 nm，色譜柱為 C18反相色譜柱（250 mm×4.6 mm I.D.，4 μm，Agilent），流動(dòng)相為 V（甲醇）∶V（水） =1∶4，流速為 0.8 m L/min，進(jìn)樣量為5μL。

1.3 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解度的測(cè)定

在測(cè)試之前，將反式-4-羥基環(huán)乙基地氯雷他定置于真空干燥箱，于60℃下干燥14 h以確保除去樣品中的全部水分，干燥后的樣品置于干燥器中，用時(shí)取出。測(cè)試時(shí)向10 m L塞有玻璃塞的單口燒瓶中加入6 m L左右溶劑和略微過量的樣品，保證測(cè)試過程中燒瓶中始終存在固體。用四氟帶和封口膠密封，以防止溶劑的揮發(fā)。將單口瓶置于恒溫震蕩水浴槽（精確度為 ±0.02℃），在預(yù)設(shè)溫度下以150 r/min振蕩頻率震蕩10 h保證溶解過程達(dá)到平衡，靜置5 h，待固體全部沉淀后，用移液器小心移取一定量的上層清液。移液器預(yù)先加熱，以防止固體在取樣時(shí)析出。將上層清液用對(duì)應(yīng)溶劑稀釋若干倍后，用HPLC分析，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線得出稀釋后的濃度，計(jì)算后得到該溫度下的飽和濃度。在相同實(shí)驗(yàn)條件下，平行測(cè)定3次，取所得平均值作為該溫度下反式-4-羥基環(huán)乙基地氯雷他定的溶解度。

通過配置一系列濃度范圍在3.0×10-7～2.3×10-6mol·mL-1的反式-4-羥基環(huán)乙基地氯雷他定標(biāo)準(zhǔn)溶液，繪制峰面積（mV·s）與濃度（mol·mL-1）關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（見圖2），測(cè)試結(jié)果表明峰面積與樣品濃度呈線性關(guān)系，且回歸結(jié)果良好，相關(guān)系數(shù)R2=0.999。

圖2 反式-4-羥基環(huán)乙基地氯雷他定的濃度與峰面積關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.2 Linear relationship between the concentration of trans-4-hyd roxycyclohexyl desloratad ine and the peak area

2 結(jié)果與討論

測(cè)量了常壓下反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在293.15～323.15 K溫度范圍內(nèi)在水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甲醇-水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的甲醇-水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的乙醇-水和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的乙醇-水中的溶解度，以5 K為1個(gè)間隔取實(shí)驗(yàn)點(diǎn)。溶解度按公式（1）計(jì)算：

式（1）中 m1，m2和 m3分別代表反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定、甲醇或乙醇及水在體系中的質(zhì)量；M1、M2和M3分別指其相應(yīng)的摩爾質(zhì)量；xexp是溶解度的實(shí)驗(yàn)測(cè)量值。

2.1 溶解度數(shù)據(jù)

反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)列于表2，其中 xc，Apelb、xc，λh和 xc，van分別為溶解度數(shù)據(jù)的 Apelblat方程的擬合值、λh方程和van’t Hoff方程的擬合值。實(shí)驗(yàn)值與擬合值的偏差用相對(duì)誤差（relative deviations，RD）來衡量，按公式（2）計(jì)算。

式（2）中xc為溶解度數(shù)據(jù)的計(jì)算值。

表2 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解度數(shù)據(jù)Table 2 Solubility data of trans-4-hyd roxycyclohexyldesloratadine

反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解度隨溫度變化的關(guān)系如圖3所示。

圖3 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在不同溫度下在水和二元溶液中的溶解度數(shù)據(jù)Fig.3 Experim entalm ole fraction solubility（χ） of trans-4-hyd roxycyclohexyldesloratadine in water and binary solvent at d ifferent tem peratures

由圖3可知在實(shí)驗(yàn)溫度范圍內(nèi)，反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定的溶解度在所有溶劑中均隨著溫度的升高而增加，在不同組成的溶劑中其溶解度隨溫度的增長(zhǎng)速率也不相同，且不同組成的溶劑對(duì)其溶解能力也不同?？梢钥闯鰧?duì)反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定的溶解能力是按照水、甲醇、乙醇的順序遞增的，而三者的極性順序大小如下：水＞甲醇＞乙醇，所以我們可以在一定程度上認(rèn)為反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定的溶解度隨著溶劑極性的升高而降低。當(dāng)改變?nèi)芤旱慕M成時(shí)，發(fā)現(xiàn)隨著水中甲醇或乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定的溶解度顯著升高，進(jìn)一步印證了我們的猜想。

從結(jié)構(gòu)上來看反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定雖然帶有1個(gè)羥基使其具有一定的親水性和極性，但三環(huán)酮結(jié)構(gòu)的存在還是使分子整體上來講具有較強(qiáng)的疏水性及較弱的極性，所以根據(jù)相似相溶的原理，溶解度隨著溶液極性的降低而升高。同時(shí)由于分子中含有羥基，使得反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定分子會(huì)與溶劑分子形成氫鍵，在一定程度上有利于其在極性溶劑中的溶解，這也是雖然其分子整體上具有較強(qiáng)的疏水性，但在水-甲醇和水-乙醇混合溶液中仍具有一定的溶解性的原因。

2.2 溶解度數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)與熱力學(xué)計(jì)算

將實(shí)驗(yàn)中反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在不

式（3）中N表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)的個(gè)數(shù)，xexp和 xc為溶解度數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)值和擬合值。

2.2.1 Apelb lat方程

Apelblat方程起源于 W illiamson方程[3-4]，最初由Apelblat提出并用于分析溫度與溶解度之間的依賴關(guān)系。Apelblat方程為一半經(jīng)驗(yàn)方程[5]，其形式簡(jiǎn)單，方程中僅有3個(gè)經(jīng)驗(yàn)常數(shù)，因此常用于溶解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)擬合、內(nèi)插和圓滑，并可在小范圍內(nèi)做簡(jiǎn)單的外推計(jì)算，其具體形式如式（4）。同組成溶劑中溶解度隨著溫度變化趨勢(shì)分別用Apelblat方程、λh方程和 van’t Hoff方程進(jìn)行關(guān)聯(lián)擬合，以驗(yàn)證所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。溶解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)效果用均方根偏差（root-mean-square deviation，RMSD）來衡量，其定義式如下：

式（4）中 A、B、C為 Apelblat方程的經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。其中A和B代表了活度系數(shù)在溶液中的偏離理想狀態(tài)的程度，C代表了溫度對(duì)熔化焓的影響[6-7]。本研究利用Apelblat方程對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)擬合，以溶解度x1對(duì)溫度T作圖，結(jié)果如圖4所示。

圖4 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解度數(shù)對(duì)溫度的Apelb lat方程擬合圖Fig.4 Experim ental and correlated m ole fraction solubility（χ） of trans-4-hyd roxycyclohexyl desloratadine in water and binary solvent at d ifferent tem peratures

通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)回歸計(jì)算出了Apelblat方程3個(gè)經(jīng)驗(yàn)參數(shù)的值，結(jié)果列于表3，Apelblat方程對(duì)溶解度數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)擬合的相關(guān)性系數(shù) R2及均方根偏差RMSD也列于表3。

表3 Apelblat方程對(duì)反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在不同溶劑中溶解度曲線擬合的相關(guān)性系數(shù)和均方根偏差及經(jīng)驗(yàn)參數(shù)值Table 3 Model constants of Apelb lat equation and root-m ean-square deviations for solubility in water and binary solvent

2.2.2 λh方程

λh方程由 Buchowski等首先提出[8-9]，由于具有處理極性體系的能力[10]，被廣泛用于固液平衡的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)[11]。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，若將二元混合溶劑視為一元組分處理，用λh方程關(guān)聯(lián)擬合溶解度數(shù)據(jù)也能得到很高的精度。λh方程形式如下：

式（5）中 λ、h為 λh方程的經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。 λh方程中只有2個(gè)參數(shù)，在用于固液平衡計(jì)算時(shí)具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究利用λh方程對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)擬合，以溶解度x1對(duì)溫度T作圖，結(jié)果如圖5所示。

圖5 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解度數(shù)對(duì)溫度的λh方程擬合圖Fig.5 Experim ental and correlated m ole fraction solubility（χ） of trans-4-hyd roxycyclohexyl desloratadine in water and binary solven t at different tem peratu res

通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)回歸計(jì)算了λh方程中λ和h的值，λ和 h能從微觀上反映締合體系的非理想性[13-14]，結(jié)果列于表4，λh方程對(duì)溶解度數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)擬合的相關(guān)性系數(shù)R2及均方根偏差RMSD也列于表4。

表4 λh方程對(duì)反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在不同溶劑中溶解度曲線擬合的相關(guān)性系數(shù)和均方根偏差及經(jīng)驗(yàn)參數(shù)值Table 4 Model constants ofλh equation and root-mean-square deviations for solubility in water and binary solvent

2.2.3 van’t Hoff方程

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[15-16]可知，在不大的溫度范圍內(nèi)，溶質(zhì)在溶劑中的溶解度與溫度的關(guān)系應(yīng)當(dāng)符合van’t Hoff方程，即式（6）。

式（6）中 ΔHF和 ΔSF分別代表了物質(zhì)的摩爾熔化焓和摩爾熔化熵。理想溶液的溶解過程通常被描述為以下過程：溶質(zhì)從體系溫度T被加熱到其熔點(diǎn)溫度變?yōu)橐后w，然后液相狀態(tài)的溶質(zhì)再同溶劑混合，形成溶液[17]。但由于實(shí)際溶液的非理想性，溶劑效應(yīng)的影響必須被考慮進(jìn)去。依據(jù)文獻(xiàn)[18]，ΔHF和 ΔSF應(yīng)被物質(zhì)的摩爾溶解焓和摩爾溶解熵ΔHd和 ΔSd所替代，因此式（6）轉(zhuǎn)化為：

通過對(duì)反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在不同組成溶劑中溶解度的對(duì)數(shù) ln（x1）對(duì)1/T作圖，來考察所得溶解度數(shù)據(jù)是否符合 van’t Hoff方程，結(jié)果如圖6所示。ln（x1）與1/T呈良好的線性關(guān)系，這表明van’t Hoff方程可用來描述反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在所選溶劑中的溶解過程。曲線關(guān)聯(lián)的相關(guān)性系數(shù)R2及均方根偏差RMSD列于表5。

同時(shí)我們利用van’t Hoff方程計(jì)算了不同組成溶劑中反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解過程的ΔHd和 ΔSd，結(jié)果列于表5。

由表5可以看出反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在所有溶劑中溶解過程的ΔHd和ΔSd均大于0，這定在所有溶劑中溶解過程的 ΔHd和 ΔSd均大于0，這表明其溶解為一吸熱和不可逆熵增過程。

圖6 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解度數(shù)對(duì)溫度的 van’t Hoff方程擬合圖Fig.6 Experim entalm ole fraction and van’t Hoff p lot of logarithm m ole fraction solubility of trans-4-hyd roxycyclohexyl desloratadine in water and binary solvent at d ifferent tem peratures

表5 反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在不同溶劑中ΔHd和ΔSd及van’t Hoff方程對(duì)溶解度曲線擬合的相關(guān)性系數(shù)和均方根偏差Table 5 Dissolution en thalpy，entropy of trans-4-hyd roxycyclohexyl desloratadine and root-m ean-square deviations for solubility calcu lated by van’t Hoff equation in different solvent

3 結(jié)論

1）采用高效液相色譜法測(cè)定了 293.15～323.15 K溫度范圍內(nèi)反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甲醇-水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的甲醇-水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的乙醇-水和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20% 的乙醇-水中的溶解度。

2）溶解度測(cè)定結(jié)果表明，反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定溶解度隨著溫度的升高和溶液極性的降低而升高。

3）采用 van’t Hoff方程、Apelblat方程和 λh 方程對(duì)實(shí)驗(yàn)所得溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)擬合，并計(jì)算了相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。三者均得到了較好的擬合效果，其中Apelblat方程的擬合結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具有更好的一致性。

4）通過van’t Hoff方程計(jì)算了其溶解過程的溶解熵和溶解焓，發(fā)現(xiàn)反式-4-羥基環(huán)己基地氯雷他定在實(shí)驗(yàn)所選溶劑中的溶解過程均為吸熱、熵增過程。

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