楊剛剛，陳方，謝華

上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 泌尿外科，上海 200062

生物可降解輸尿管支架管研究進(jìn)展

楊剛剛，陳方，謝華

上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 泌尿外科，上海 200062

輸尿管支架管被用于泌尿外科臨床已有30余年的歷史。由于制成材料本身的不可降解和生物相容性，其在臨床的應(yīng)用存在一些缺點(diǎn)和問題。這也使得人們?cè)诳山到廨斈蚬苤Ъ芄茴I(lǐng)域進(jìn)行了較多地探索。目前，可降解輸尿管支架管的應(yīng)用仍存在一些不安全因素，如降解的無序性、耗時(shí)長(zhǎng)、產(chǎn)物大等。本文主要論述可降解輸尿管在降解材料和制備工藝方面的研究進(jìn)展。

輸尿管；支架管；生物可降解材料；生物可溶性；輸尿管支架管

引言

輸尿管支架管（Ureteral Stents，US）是通過手術(shù)放置在患者輸尿管內(nèi)部的特殊設(shè)計(jì)的中空管狀支架管，是泌尿外科常用的臨時(shí)植入物之一。1978年，F(xiàn)inney等[1]與Hepperlen等[2]報(bào)道了“J”形輸尿管支架管的臨床應(yīng)用，輸尿管支架管已成為泌尿外科臨床工作中不可或缺的工具之一。其主要作用是支撐輸尿管，并保障能將尿液順利引流入膀胱，起到解除梗阻、控制感染、促進(jìn)手術(shù)傷口的愈合以及預(yù)防輸尿管狹窄的作用[3-4]，被用于幾乎所有的上尿路手術(shù)和絕大部分下尿路手術(shù)操作。

然而，目前應(yīng)用于臨床的輸尿管支架管多是由硅樹脂及聚氨酯制成的，其材料本身的性質(zhì)致使臨床應(yīng)用中出現(xiàn)一系列并發(fā)癥：常會(huì)引發(fā)尿路刺激、感染、尿液反流、生物膜形成和結(jié)石沉積等[5]。在治療結(jié)束后，需要膀胱鏡下拔出支架管，兒童則需要在全麻下進(jìn)行膀胱鏡操作。如果在植入體內(nèi)未及時(shí)拔除，可能造成輸尿管梗阻、腎積水、腎功能衰竭等醫(yī)源性損傷，嚴(yán)重者甚至可能危及到患者的生命[6-11]。

因此，近年來已有許多關(guān)于生物可降解輸尿管支架管的報(bào)道。生物可降解輸尿管支架管是一類由生物相容性良好的材料制備成的輸尿管支架管。理想的可降解輸尿管支架管應(yīng)該具備的特點(diǎn)[12]：① 可較好的保留原位置；② 制成材料的軟硬度適中；③ 韌度易于加工；④ 有適中的延展性；⑤ 微生物耐受性；⑥ 生物相容性良好；⑦ 支架管植入過程置管；⑧支 架管的材料不透X線；⑨ 患者舒適度高；⑩ 可以抗細(xì)菌的粘附。然而目前仍未有一種輸尿管支架管滿足這些條件。現(xiàn)將可降解輸尿管支架管的制作材料、制作方法及展望綜述如下：

1 可降解輸尿管支架管制作材料

隨著材料學(xué)的發(fā)展，大量生物可降解材料被用于臨床可降解器械的研究[12]?？山到獠牧嫌捎谄湓隗w內(nèi)可以自行降解，最后分解成為二氧化碳和水，是理想和環(huán)保的支架管材料。根據(jù)可降解材料的來源，分為天然高分子基生物可降解材料和人工合成聚合物基生物可降解材料。

自然界中存眾多的高分子材料，如日常生活中的淀粉、纖維素、海藻酸、甲殼素（殼聚糖）、透明質(zhì)酸等多糖類及明膠、蛋白膠原等蛋白類。他們構(gòu)成自然界生物的機(jī)體結(jié)構(gòu)或者為集體提供能量營(yíng)養(yǎng)。這些材料可經(jīng)過物理化學(xué)處理后，用于生物醫(yī)藥的加工制作，有些已用于植入性醫(yī)療器械的研究。

海藻酸鹽，是一種天然的多糖，主要存在于海洋藻類植物中，分為紅藻綱、綠藻綱、藍(lán)藻綱及褐藻綱，醫(yī)用最廣泛的是褐藻綱，有時(shí)將海藻酸又叫褐藻酸。海藻酸鹽是制作可降解輸尿管支架管最常用的天然高分子材料之一。

Lingeman等[13-14]利用海藻酸鹽制做可溶解的輸尿管支架管，并已經(jīng)進(jìn)行了一期和二期的臨床實(shí)驗(yàn)，二期臨床實(shí)驗(yàn)中納入了來自多中心的共計(jì)88例患者。但結(jié)果不能令人滿意：17例患者輸尿管支架管移位；3例患者手術(shù)3月后仍有支架管殘片梗阻輸尿管，其中2例患者需要以微創(chuàng)下超聲碎石干預(yù)，1位患者接受輸尿管鏡下超聲碎石。支架管溶解完全的中位時(shí)間為8～15天。部分支架管斷裂阻塞輸尿管，引起梗阻癥狀，嚴(yán)重者影響腎功能。

Hendlin等[15]嘗試在脂肪族聚酯高分子材料中加入殼聚糖和淀粉來控制可降解支架管的降解過程，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示該支架管生物相容性差，輸尿管粘膜出現(xiàn)嚴(yán)重的組織學(xué)改變，并且該支架管降解后碎片梗阻輸尿管，引起腎臟功能受損。良好的生物相容性是支架管研究的首要條件，嚴(yán)重的組織學(xué)損傷是不被允許的。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不理想，該研究小組未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

最早在20世紀(jì)60年代，高分子聚酯材料已被用于可吸收縫線的制作。再到后來被廣泛用于藥物傳遞緩釋系統(tǒng)。在可生物降解輸尿管支架的探索方面，可降解材料的應(yīng)用仍處于基礎(chǔ)研究階段，應(yīng)用于輸尿管支架的醫(yī)用可降解高分子材料主要是聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）、聚羥基乙酸（Polyglycolic Acid， PGA）和聚乳酸聚羥基乙酸共聚物（Polyglycolic-Lactic Acid， PGLA）。其他材料還包括PCL、PEEP、PEG、PPA、PPE、PVA。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，聚乳酸作為新型聚合物受到了廣泛關(guān)注。1962年，美國Cyanamid公司首次以PLA制備成了性能優(yōu)異的可吸收縫線，具有良好的降解性能及生物安全性能（生物相容性）。目前，PLA作為醫(yī)用材料得到了美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，被廣泛應(yīng)用于緩釋包被材料、人體植入物材料、涂層材料等。

Lumiaho等[16]用具有自膨特性的PLA（Self-Reinforced PLA，SR-PLA）為材料，制作了一款創(chuàng)螺旋自膨脹的輸尿管支架管。雖然有效降低了尿路感染和膀胱輸尿管反流的發(fā)生率，但是卻存在支架管降解產(chǎn)物大、降解時(shí)間長(zhǎng)、支架管易移位、尿路過狹窄等風(fēng)險(xiǎn)。

PGA與PLA一樣，也屬于聚（α-羥基酸），由于其良好的生物相容性及力學(xué)性能、降解性能，同PLA一樣被廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。加上PGA比PLA有更強(qiáng)的親水性，所以其降解時(shí)間明顯較PLA短，可以滿足臨床上不同降解時(shí)間的實(shí)踐需要。Assimos等[17]就以PGA制備成了一種新型輸尿管支架管，并將其應(yīng)用于輸尿管吻合術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)PGA支架管應(yīng)用于吻合術(shù)中具有優(yōu)越的支撐引流特性：7天降解完全，無結(jié)石殘留，生物相容良好。PGA因其較短的降解時(shí)間，為臨床應(yīng)用提供了較多的選擇性。

聚乙交酯丙交酯（PLGA）是由丙交酯和乙交酯通過酯聚反應(yīng)縮水而成，因此綜合了兩種物質(zhì)各自的優(yōu)缺點(diǎn)。例如PGA在體內(nèi)降解速度快，摩擦因數(shù)較大。通過PLGA分子中LA與GA的構(gòu)成比例、特定結(jié)構(gòu)（二嵌段、三嵌段、多嵌段、星狀、臂狀結(jié)構(gòu)等），可以制備出具有不同親水疏水性、結(jié)晶性、分子量特性的材料，可以進(jìn)一步滿足日益多樣化的臨床要求。

2006年，侯宇川等[18]制備出聚丙交酯乙交酯支架管，并進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示支架管在12周內(nèi)完全降解，輸尿管腔內(nèi)無材料碎片殘留。和對(duì)照組相比其輸尿管保持通暢，沒有腎臟積水發(fā)生。但是該實(shí)驗(yàn)樣本量偏少，樣品降解速度過慢，尚不能達(dá)到臨床醫(yī)用材料的基本要求。

Chow等利用L-乳酸、乙交酯及硫酸鋇合成的輸尿管支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。他們將整個(gè)支架管壁分成3層，分別采用不同材料，以期達(dá)到理想的降解效果[19-21]。該研究小組的第一代產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，前2周支架結(jié)構(gòu)保持完整，可起到良好的引流作用，第3周后開始降解，第7周降解60%，第10周完全降解。通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，支架中下段最先開始降解，腎盂內(nèi)卷曲部分最后降解，無殘留碎片，術(shù)后沒有發(fā)現(xiàn)輸尿管梗阻，支架組織相容性好。經(jīng)過優(yōu)化的第3代產(chǎn)品降解時(shí)間可縮短到4周，顯示了較好的臨床應(yīng)用潛能。但由于該支架管的制備需要利用3種高分子材料制作3層輸尿管結(jié)構(gòu)，制作工藝繁復(fù)，樣品同一性較差。

2013年，Zhang等[22]采用PGLA（GA:LA = 90:10）制備成編制基的可降解輸尿管支架管，該支架管利用了PGA和PGLA的熔點(diǎn)差異，具有“片狀”與“絲狀”兩種結(jié)構(gòu)。在降解過程中，片狀結(jié)構(gòu)先于絲狀結(jié)構(gòu)脫落，剩余的絲狀結(jié)構(gòu)可支撐引流，直至完全降解。但是該絲狀結(jié)構(gòu)具有較高的結(jié)晶度，難以降解且存在梗阻尿路的風(fēng)險(xiǎn)。

Lock等[23]以鎂與鎂合金作可降解材料，成功地制備出可降解輸尿管支架管，并在研究中驗(yàn)證了鎂金屬應(yīng)用于支架管的可能性。金屬鎂可降解輸尿管支架管在力學(xué)性能、抗菌性能方面均具有良好表現(xiàn)。

2 可降解輸尿管支架管的制備方法

輸尿管支架管的管壁結(jié)構(gòu)和理化性能決定于它的制備方法。目前常用的方法有4種：輸擠出成型法、纏繞成型法、紡織成型法和浸涂成型法。

2.1 螺桿擠出法

目前，臨床上常用的輸尿管支架管均以不可降解材料制成，如過聚乙烯、聚氨基甲酸乙酯、硅酮等。螺桿擠出法，對(duì)支架管制備材料的理化性能有特殊要求， 按照擠出成型螺桿的數(shù)量分為：?jiǎn)温輻U擠出成型、錐形雙螺桿擠出成型、同向和異向旋轉(zhuǎn)平行雙螺桿擠出成型、三螺桿擠出成型。目前主要適用于不可降解輸尿管支架管的制備，由擠出成型法制備支架管的管壁厚度均勻。可降解輸尿管支架管由于有降解過程可控、降解產(chǎn)物小的要求，擠出成型制備的支架管為一相膜結(jié)構(gòu)，難以滿足可降解輸尿管支架管的降解要求。目前臨床上常用的輸尿管支架管，如 Percuflex?(Boston Scientific Corporation, Natick, MA), Silitek?(Surgitek, Medical Engineering Corporation, Racine, WI), C-Flex?(Consolidated Polymer Technologies, Clearwater, FL), Tecofex?(Thermedics, Wilmington, MA)，多是經(jīng)此方法制備而成。

2.2 纏繞成型法

纏繞成型法，是指通過溶解揮發(fā)溶劑或靜電紡，將制備管材的材料制備成片狀，通過裁剪形成條狀材料膜片，再將后者纏繞在模具上，通過熱定型最終形成管狀。此方法制作工藝簡(jiǎn)單、步驟少，支架管的同一性較好，但機(jī)械力學(xué)性能差，易變形。管壁結(jié)構(gòu)成分單一，制備成的支架管降解產(chǎn)物難以控制，存在梗阻尿路的風(fēng)險(xiǎn)。Olweny等[24]以PLGA（LA:GA = 80:20）經(jīng)過纏繞制備成的輸尿管支架管，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，降解6周有降解產(chǎn)物嵌頓于組織間隙未排出輸尿管。Li等[25]以PLA經(jīng)纏繞制備成可降解輸尿管支架管，在動(dòng)物模型中，該可降解輸尿管支架管具有良好的支撐引流性能。

2.3 紡織成型法

紡織成型法：首先將制備支架管的絲基材料在模具上編織成型，再根據(jù)需要調(diào)整模具直徑的大小，進(jìn)而得到不同規(guī)格的支架管。紡織成型法分為機(jī)織、針織和編織。機(jī)織成型的支架管，彈性性能較差，且難以在較小直徑的模具上成型。由編織成型法得到的支架管管壁均勻，力學(xué)性能良好、表面性能較好，且可通過二維或多維的材料構(gòu)成比形成復(fù)合材料的輸尿管支架管。但由此制備的支架管機(jī)械力學(xué)性能仍較差，需要進(jìn)一步處理才能應(yīng)用于臨床?？傊?jīng)過紡織成型法制備的輸尿管支架管管壁構(gòu)成材料單一，難以滿足臨床需求。

2.4 浸涂成型法

浸涂成型法是將制備支架管材料的溶液，通過浸提、涂覆在模具上成型管材的方法。該方法制備的支架管管壁薄厚不均，機(jī)械力學(xué)性能較差，但制備過程中可選擇不同的浸提、涂覆順序，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)支架管管壁構(gòu)成材料的特有多位分布，為可降解輸尿管支架管的實(shí)現(xiàn)降解過程可控、降解產(chǎn)物體積小提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3 總結(jié)

臨床上常用的輸尿管支架管存在尿路刺激、感染、尿液反流、生物膜形成和結(jié)石沉積等缺點(diǎn)，并且在治療結(jié)束后，需要麻醉下再次拔除。目前臨床上已有較多的可降解輸尿管的報(bào)道，主要集中在可降解材料的遴選和制備工藝的探索?？山到廨斈蚬苤Ъ芄艿牟牧现饕懈叻肿泳埘ゲ牧项悾捎诟叻肿泳埘ヌ赜械慕到馓攸c(diǎn)，過程中可控性難以實(shí)現(xiàn)。可降解輸尿管支架管的制備方面，主要有纏繞成型法、紡織成型法和浸涂成型法。三種方法尚難以實(shí)現(xiàn)對(duì)于可降解輸尿管支架管的要求。隨著材料科學(xué)和加工制造業(yè)的發(fā)展（如3D打印技術(shù)），有望解決目前存在的問題。

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本文編輯 蘇欣

Research Progress of Biodegradable Ureteral Stent

YANG Gang-gang, CHEN Fang, XIE Hua
Department of Urinary Surgery, Shanghai Children’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200062, China

It has been three decades since the application of ureteral stent in urological clinics. Due to the non-degradability and biocompatibility of the making materials, there exist some defects and problems in its clinical application, which also drives people to devote more efforts in exploring biodegradable ureteral stent. Currently, there are some insecurity factors in the application of biodegradable stents, such as randomness of degradation, long degrading time and too big degrading productions, etc. This article mainly focused on the research progress of biodegradable stent from the aspects of degradable biomaterials and making processes.

ureter; stent; biodegradable material; bio-solubility; ureteral stent

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.02.004

1674-1633(2017)02-0016-04

2017-01-11

上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉項(xiàng)目（YG2013MS77, YG2014 ZD03）；上海衛(wèi)生系統(tǒng)重要疾病聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目（2013ZYJB0018）。

謝華，副教授，主任醫(yī)師。

通訊作者郵箱：drxiehua@163.com