菅瑩瑩 王 瑜 李姝汶 何榮霞

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院產(chǎn)科（730030）

心臟絲氨酸蛋白酶、內(nèi)皮因子在妊娠期高血壓疾病中作用的研究進(jìn)展

菅瑩瑩 王 瑜 李姝汶 何榮霞＊

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院產(chǎn)科（730030）

妊娠期高血壓疾?。℉DCP）是妊娠期特有的一組疾病，主要病理變化為全身小血管痙攣，內(nèi)皮損傷及局部缺血，發(fā)生率約5%～12%，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。目前分為五類，即妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓疾病并發(fā)子癇前期及慢性高血壓合并妊娠［1］。HDCP的發(fā)病機(jī)制尚不確切，學(xué)說眾多，其中胎盤淺著床及血管內(nèi)皮損傷學(xué)說被大多數(shù)學(xué)者所接受［25］。大量研究表明促血管內(nèi)皮生成因子，主要有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF），抗血管內(nèi)皮生成因子和可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（sFlt－1）之間平衡失調(diào)與HDCP病理機(jī)制密切相關(guān)［45］；近來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)特異性表達(dá)于心臟的心臟絲氨酸蛋白酶（Corin）表達(dá)異常及基因突變與子癇前期的發(fā)生有關(guān)［6］。本文就Corin及VEGF在HDCP中發(fā)生發(fā)展的作用及研究進(jìn)展做一綜述。

1 Corin與HDCP的相關(guān)性

1.1 Corin的分布、生理功能

Corin屬于Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶家族中的一員，高度特異性分布于心臟。近年來發(fā)現(xiàn)，Corin不僅表達(dá)于心臟，也可在腎臟、血漿、骨骼、皮膚、腦、妊娠子宮以及一些腫瘤細(xì)胞系中檢測(cè)到［79］。Corin含有1個(gè)N端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、2個(gè)卷曲結(jié)構(gòu)域（Fz）、8個(gè)低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)構(gòu)域、1個(gè)清道夫樣受體（SR）結(jié)構(gòu)域和1個(gè)C端蛋白酶（Protease）區(qū)域，因N端跨膜結(jié)構(gòu)域缺乏信號(hào)肽，屬于非分泌型跨膜蛋白［7］。Corin的生理作用是將心房鈉尿肽前體（pro－ANP）和腦鈉尿肽前體（pro－BNP）轉(zhuǎn)化為具有生物活性的心房鈉尿肽（ANP）和腦鈉尿肽（BNP）。ANP和BNP是維持血壓和改善心功能的肽類激素，與其特異性受體結(jié)合，通過抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)，促進(jìn)腎臟排鈉及舒張血管等途徑發(fā)揮維持水鹽平衡、血壓穩(wěn)定和心臟功能的作用。因此Corin作為它們的轉(zhuǎn)換酶，對(duì)血容量和血壓的維持起到重要作用［911］。所以當(dāng)Corin活性的改變及基因表達(dá)異常將會(huì)引起ANP和BNP水平的改變，從而導(dǎo)致機(jī)體一系列的病理變化。在Corin基因敲除的小鼠身上易發(fā)生水鈉平衡障礙及鹽敏感性高血壓疾病［1214］。有研究者［15］發(fā)現(xiàn)中國(guó)高血壓患者的血漿可溶性Corin水平比正常人顯著降低，且女性低于男性。

1.2 Corin與HDCP

HDCP發(fā)生的主要機(jī)制與滋養(yǎng)細(xì)胞功能浸潤(rùn)不足、子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不良以及蛻膜功能受損等導(dǎo)致胎盤灌注減少有關(guān)［1617］。Cui等［6］發(fā)現(xiàn)在妊娠小鼠的妊娠過程中Corin和ANP在滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)和子宮螺旋動(dòng)脈的重塑中發(fā)揮重要作用，且在妊娠小鼠子宮局部的Corin水平明顯高于未妊娠組。因此有學(xué)者［18］提出對(duì)孕早期Corin的生物學(xué)作用的研究，有助于發(fā)現(xiàn)因胎盤植入不足引起的并發(fā)癥（如子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和流產(chǎn)等）的治療方法。研究者［6，19］發(fā)現(xiàn)在Corin或者ANP基因敲除的妊娠小鼠中表現(xiàn)出典型的子癇前期的癥狀，如高血壓、蛋白尿等，且在這些小鼠中發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵潤(rùn)和子宮螺旋動(dòng)脈的重塑嚴(yán)重受損，因此提出Corin和ANP在維持正常妊娠的子宮胎盤表面功能的重要作用以及子宮局部Corin和ANP功能缺陷可能會(huì)導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。近期Khalil等［20］發(fā)現(xiàn)在正常妊娠孕婦血漿中Corin的水平與孕周相關(guān)，在妊娠20周之前，早發(fā)型子癇前期患者血漿中Corin的水平低于正常妊娠組，因此提出母親血漿中Corin的水平可能是預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期發(fā)生的有可靠利用價(jià)值的生物學(xué)指標(biāo)。

2 VEGF、PLGF、sFlt－1與HDCP的相關(guān)性

2.1 VEGF、PLGF、sFlt－1的產(chǎn)生與生物特性

隨著妊娠的進(jìn)行，早期胎盤及母胎血液循環(huán)的建立對(duì)正常妊娠的維持至關(guān)重要，其中新生血管的生成是基礎(chǔ)，而促血管生成因子與抗血管生成因子之間的平衡是促進(jìn)新生血管的生成和維持內(nèi)皮細(xì)胞功能的必要前提。VEGF具有促進(jìn)新生血管的形成和維持內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用［21］，在正常未孕婦女體內(nèi)含量很低。正常妊娠婦女體內(nèi)，孕＜10周VEGF較穩(wěn)定，10周之后隨孕周逐漸升高，至16周左右達(dá)高峰，隨后逐漸下降［22］。PLGF屬于VEGF家族的一員，孕早期分泌較穩(wěn)定，孕30周后其血漿濃度高于0.5μg／L，26～30周時(shí)達(dá)到高峰，其與特異性受體Flt－1結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)血管生成及滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)［23］；VEGF和PLGF是孕早期促進(jìn)胎盤血管生成及子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄最主要的血管生成因子，VEGF與其受體Flt－1結(jié)合，在妊娠早期參與胎盤血管網(wǎng)的形成而在妊娠晚期主要調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，有利于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，而VEGF表達(dá)減少可影響滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與分化，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)母體蛻膜侵入不足，從而影響子宮血管重鑄，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能［24］。sFlt1是Flt1的剪接變異體，在正常未孕婦女血清中一般沒有sFlt1的表達(dá)，而妊娠婦女體內(nèi)血清sFlt1濃度隨孕周的增加由胎盤組織分泌而大量表達(dá)，當(dāng)胎盤胎兒娩出后，其濃度迅速下降。sFlt－1因缺乏跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，雖能與VEGF和PLGF相對(duì)應(yīng)受體結(jié)合域結(jié)合，但不能轉(zhuǎn)錄VEGF和PLGF所表達(dá)的信號(hào)，而成為VEGF和PLGF強(qiáng)力拮抗劑，導(dǎo)致其促進(jìn)血管生成和維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失，從而引起一系列病理變化［45］。

2.2 VEGF、PLGF、sFlt－1與HDCP

VEGF、PLGF是妊娠期重要的促血管生成因子，當(dāng)它們表達(dá)異常時(shí)會(huì)引起一系列妊娠疾?。?5］。研究發(fā)現(xiàn)［26］妊娠期高血壓疾病組的患者血清中VEGF、PLGF含量顯著低于正常妊娠組，且含量與其血壓水平負(fù)相關(guān)。程妤奮等［27］采用ELISA法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在妊娠期高血壓患者組中血清sFlt－1水平在各個(gè)孕周內(nèi)均明顯高于對(duì)照組，而血清PLGF水平明顯低于對(duì)照組，且sFlt－1／PLGF兩組對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。近來有學(xué)者指出［2829］，評(píng)估sFlt－1／PLGF值的高低可以對(duì)分娩時(shí)間、妊娠合并癥的發(fā)生及新生兒結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)。研究［30］發(fā)現(xiàn)血清sFlt－1、sFlt－1／PLGF的水平在正常妊娠組、妊娠期高血壓組、子癇前期組逐漸升高，產(chǎn)后48h其值都有顯著的下降。且在子癇前期產(chǎn)婦組中合并胎死宮內(nèi)、胎盤早剝、前置胎盤、HELLP綜合征和胎兒宮內(nèi)窘迫的產(chǎn)婦與沒有不良妊娠結(jié)局的產(chǎn)婦相比sFlt－1、sFlt－1／PLGF的水平更高；重度子癇前期產(chǎn)婦血清PLGF平均濃度（47pg／ml）較正常妊娠組（337pg／ml）明顯降低，且在正常妊娠組sFlt－1與PLGF濃度呈負(fù)相關(guān)［31］。有學(xué)者［32］通過對(duì)在孕35周前確診為子癇前期的患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)有不良妊娠結(jié)局組與沒有不良妊娠結(jié)局組的患者相比sFlt1／PLGF比值為227.614.4，進(jìn)而提出sFlt－1／PLGF值早發(fā)型子癇前期患者中對(duì)預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局具有重要意義。近來有研究者發(fā)現(xiàn)［33］，sFlt－1／PIGF＜38的孕婦在1周內(nèi)發(fā)展為子癇前期的可能性不大；sFlt－1／PLGF＞85（早發(fā)型子癇前期）或sFlt－1／PLGF＞100（晚發(fā)型子癇前期）很可能會(huì)發(fā)展為子癇前期或者具有其它胎盤功能不良的表現(xiàn)；當(dāng)sFlt－1／PLGF值介于38～85或者38～110的孕婦，即使臨床沒有確診為子癇前期的依據(jù)，但在4周內(nèi)極有可能發(fā)展為子癇前期。

3 展望

對(duì)HDCP發(fā)病機(jī)制的研究雖然已有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和大量的科研數(shù)據(jù)，但具體的病理機(jī)制并不十分清楚。雖然目前臨床上有許多用來預(yù)防和治療HDCP的藥物，但實(shí)際上并沒有確切安全和有效的治療方案?？煽康脑缙谠\斷及預(yù)測(cè)指標(biāo)有利于早期發(fā)現(xiàn)病情，及時(shí)干預(yù)，改善母兒預(yù)后。HDCP為多因素發(fā)病，并且有較大的個(gè)體差異性，使得單獨(dú)某一預(yù)測(cè)指標(biāo)不能對(duì)所有HDCP患者均奏效，而聯(lián)合檢測(cè)多種有效指標(biāo)，可以提高對(duì)預(yù)測(cè)HDCP發(fā)生的敏感性和特異性，為早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療提供更為可靠的依據(jù)。Corin的發(fā)現(xiàn)為HDCP病理機(jī)制的研究提供了一個(gè)新的研究方向，其與妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞侵潤(rùn)和子宮螺旋動(dòng)脈的重塑有密切關(guān)聯(lián)，而內(nèi)皮因子在早期胎盤形成、母兒間血液循環(huán)的建立及后期胎盤血供的維持中也起到至關(guān)重要的作用。兩者在早期胎盤形成及后期妊娠維持過程中都發(fā)揮重要的作用，但兩者之間發(fā)揮的作用是否有關(guān)聯(lián)性及相互作用仍需進(jìn)一步研究。

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［責(zé)任編輯：王麗娜］

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.05.016

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