宋力雯 周 莉 孫祖越

上海市計劃生育科學(xué)研究所，中國生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測中心（200032）

藥源性卵巢功能不全機制的研究進展

宋力雯 周 莉 孫祖越

上海市計劃生育科學(xué)研究所，中國生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測中心（200032）

多種藥物會導(dǎo)致卵巢功能不全（POI），確切的機制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)藥物可直接導(dǎo)致原始卵泡的丟失，并引起卵泡啟動增加，加劇原始卵泡的消耗。此外，藥物也可誘發(fā)非生殖細胞損傷間接地引起卵母細胞的死亡。為了研究藥物對卵巢的直接或間接的影響，本文對于藥源性卵巢功能不全的機制進行綜述。探討保存女性生育力現(xiàn)有和潛在的方法。

1 原發(fā)性卵巢功能不全

女性40歲之前閉經(jīng)，伴有高卵泡刺激素和低雌激素的表現(xiàn)被定義為卵巢早衰（POF）。Kalu［1］報道50%的POF患者有間歇性排卵，其中5%～10%的患者仍可自然妊娠。林蕓報道POF 42例，5例在人工周期治療期間自發(fā)妊娠。潘芳應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療48例POF，妊娠率40%，排卵率由17%增至56%。POF臨床病程漫長，卵巢實際的功能狀態(tài)存在較大差異，故Nelson［2］以原發(fā)性卵巢功能不全（POI）替代POF，能更好的反映卵巢功能的持續(xù)性改變。

POI的特征性表現(xiàn)為卵泡池的儲備減少、卵巢功能失調(diào)，因原始生殖細胞難以再生，故難以進行有效的預(yù)防及治療。然而，手術(shù)、放療、化療及藥物治療等醫(yī)源性因素具有明確的可溯源性，了解其發(fā)病機制，并尋求有效的預(yù)防與治療措施，最大限度減少卵巢的損傷，在治療原發(fā)疾病的同時，盡可能保存女性的生育力，是臨床醫(yī)生的應(yīng)盡職責。

2 藥物治療與POI

2.1 抗腫瘤藥物與POI

近年來，腫瘤的早期診斷及治療手段不斷發(fā)展，腫瘤患者的生存率提高，抗腫瘤治療后患者生活質(zhì)量的保持與改善也日益成為焦點問題?？鼓[瘤治療對于女性生育力的影響取決于患者的年齡及卵巢儲備功能、化療方案、治療持續(xù)時間，以及藥物的累積劑量［3］。接受大劑量化療、骨髓移植前誘導(dǎo)治療以及全身放射治療（TBI）的女性腫瘤患者，超過90%會發(fā)生與治療相關(guān)的閉經(jīng)。

化療導(dǎo)致的POI與多種因素相關(guān)。首先，某些化療藥物被認為具有更強的生殖毒性：以環(huán)磷酰胺為代表的烷化劑具有高度的卵巢毒性，可以造成卵母細胞的破壞、耗竭、血管損害、皮質(zhì)纖維化。Meirow［4］的研究顯示42%接受烷化劑治療的女性會發(fā)生POI，Byrne發(fā)現(xiàn)接受烷化劑治療的20歲以下女性早絕經(jīng)的風(fēng)險是未治療人群的9倍。同時，藥物的劑量也是一項重要的影響因素：早絕經(jīng)的發(fā)生呈劑量依賴的模式，經(jīng)環(huán)磷酰胺治療的小鼠，當藥物劑量增加后，原始卵泡的丟失也隨之增加。另外，治療時患者的年齡也是一項關(guān)鍵問題。年齡較大的女性，在化療中及治療結(jié)束后短期內(nèi)急性POI的發(fā)生率大大增高［5］。誠然，藥物損傷卵泡貫穿于任何年齡段，然而在治療起始時，相對于年輕女性，年長女性的原始卵泡儲備本來就較低，在治療終止時，本已減少的卵泡池疊加化療中遭受的損傷，加速了POI的發(fā)生。

目前罕有研究報道化療后POI發(fā)生率的遠期結(jié)局。一篇兒童癌癥生存者的研究報道了830例曾接受化療的癌癥生存病患發(fā)生POI的風(fēng)險［6］，5～30年長期隨訪證明化療并不增加患者提早絕經(jīng)的風(fēng)險。然而在該研究中，單純接受化療組隨訪時間最短（45%小于10年隨訪期，且研究進行時的年齡＜30歲），化療后卵巢受影響的程度很可能在隨訪期間并未顯現(xiàn)出來。另一項兒童癌癥生存研究隨訪了1970～1986年間確診的患癌兒童，發(fā)現(xiàn)研究組兒童日后發(fā)生POI的幾率比其未患病姐妹顯著升高，隨著隨訪時間延長，發(fā)病率呈進行性增加。

2.2 免疫調(diào)節(jié)劑與POI

雷公藤多苷（TWP）具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等作用，其中的活性成分為環(huán)氧二萜類，臨床應(yīng)用的日益廣泛。林鳳［7］的研究證實，25例患者平均給藥量為53mg／d，有2例總劑量最低于8000mg，閉經(jīng)總發(fā)生率為92%，可見TWP對卵巢功能損害明顯。郝麗［8］觀察接受TWP治療患者36例，月經(jīng)紊亂14例，閉經(jīng)22例，停藥3個月，月經(jīng)自然復(fù)潮率為42%，月經(jīng)未復(fù)潮患者的年齡、用藥療程與劑量均大于自然恢復(fù)者，提示TWP所致生殖細胞的損傷與患者的年齡及服藥療程、劑量有關(guān)。邱勇龍［9］發(fā)現(xiàn)治療起始的年齡、TWP累積劑量是導(dǎo)致卵巢功能損害的兩個獨立危險因素，TWP累積劑量每增加1g發(fā)生卵巢功能損害的概率增加0.32倍。

2.3 精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥與POI

趙燁［10］的研究發(fā)現(xiàn)60%的大鼠皮下注射鹽酸嗎啡7周即發(fā)生動情周期紊亂，用藥10周后，76.7%的大鼠動情周期被抑制，F(xiàn)SH、LH、E2、P基礎(chǔ)分泌較對照組均顯著降低，大鼠性腺軸各組織中ER平均吸光度值顯著降低，顯示長期使用嗎啡對下丘腦－垂體－卵巢軸有不同程度的損傷。鄔靜［11］對未成熟的Wistar大鼠卵巢顆粒細胞進行原代培養(yǎng)，用不同濃度的氯丙嗪治療后，能明顯地抑制卵巢顆粒細胞增殖和E2的分泌，促進顆粒細胞凋亡，呈濃度依賴關(guān)系，提示氯丙嗪可抑制卵巢顆粒細胞增殖、誘導(dǎo)顆粒細胞凋亡并影響細胞甾體激素的分泌，引起卵巢功能障礙。

綜上所述，POI與特定藥物之間存一定的因果聯(lián)系，但其發(fā)生機制尚未闡明，缺乏對這一機制的了解及掌握，就難以制定有效的治療方案來保護卵巢。因此，深入研究藥物引起POI的機制，對避免藥源性卵巢損傷至關(guān)重要。

3 藥物引發(fā)POI的機制

3.1 卵巢中不同細胞均可成為藥物作用的靶點

以化療藥物為例，既往認為藥物可直接損傷未成熟卵泡中的卵母細胞，啟動凋亡程序?qū)е律臣毎膩G失，在卵泡成熟過程中，卵母細胞處于有絲分裂停滯期，而化療藥物常規(guī)作用于分裂期細胞。據(jù)此分析，化療藥物最直接的靶點更可能是卵巢中分裂活躍的體細胞，如顆粒細胞。在卵泡成熟的過程中，顆粒細胞開始增殖并圍繞卵母細胞，卵母細胞與顆粒細胞交互作用調(diào)節(jié)彼此的生長與成熟，破壞顆粒細胞會間接導(dǎo)致卵母細胞的損傷，引起生殖細胞的丟失。任何破壞顆粒細胞的因素都可能對原始卵泡造成潛在的影響。

吡柔比星曾被認為僅有微弱卵巢毒性，而新近的研究證明其能以多種機制作用于有絲分裂旺盛的顆粒細胞。在小鼠卵巢組織中，環(huán)磷酰胺能夠引發(fā)主要是卵母細胞，其次是顆粒細胞中的H2AX（一種DNA雙鏈斷裂的標志物）表達［12］，引起凋亡的級聯(lián)反應(yīng)，提示環(huán)磷酰胺與吡柔比星一樣，優(yōu)先作用于代謝旺盛的顆粒細胞。另外，順鉑的首要效應(yīng)引起DNA損傷，有研究表明，卵母細胞比顆粒細胞對于順鉑的影響更為敏感，在低水平暴露下卵細胞更早死亡［13］。從進化的角度來看，卵母細胞對于DNA損傷更敏感無疑可視為一種保護胚胎的質(zhì)量控制機制。就現(xiàn)有研究看來可以假設(shè)：順鉑優(yōu)先作用的靶細胞為卵母細胞，并具有和吡柔比星及環(huán)磷酰胺相同的、通過線粒體作用來影響顆粒細胞的機制。

3.2 藥物誘導(dǎo)各級卵母細胞及顆粒細胞死亡的機制

絕大多數(shù)的卵泡因發(fā)育過程中的閉鎖最終死亡。大量研究證據(jù)表明化療后的卵泡丟失與凋亡有關(guān)，最主要的問題在于在細胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中解釋其各自詳盡的分子機制。凋亡相關(guān)的特異的信號通路—神經(jīng)酰胺信號通路中的酸性鞘磷脂酶降低，或1－磷酸鞘氨醇（S1P）在細胞中含量上升時［14］，卵泡的凋亡會明顯受到抑制。各種藥物引起的細胞死亡機制可能分為如下幾個方面：

3.2.1 干擾DNA損傷修復(fù) 吡柔比星是蒽環(huán)類藥物，與DNA相互作用阻斷其復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，同時抑制拓撲異構(gòu)酶II。在細胞核中，吡柔比星上調(diào)P53的表達，在DNA損傷嚴重時啟動凋亡程序［15］。吡柔比星還能夠引起DNA雙鏈解聚，導(dǎo)致一種癥突變基因蛋白激酶（ATM）的激活，后者在DNA損傷嚴重時啟動程序性細胞死亡［16］。

順鉑通過在DNA雙鏈間及雙鏈內(nèi)形成加合物造成DNA損傷，從而干擾胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，最終導(dǎo)致凋亡的啟動。研究顯示，一種名為Abl的非受體型氨基酸激酶參與了順鉑導(dǎo)致的未成熟卵母細胞死亡［17］。Abl具有一種DNA損傷感受器的作用，會作用于其下游的TAp63－a，后者表達于卵母細胞，與P53具同等作用。新生鼠的卵巢在給予環(huán)磷酰胺后，Abl與TAp63－a會在卵母細胞中聚集，導(dǎo)致卵母細胞的死亡［18］。而當Abl受到伊馬替尼（一種Abl活性阻斷藥）藥物性抑制時，順鉑致卵母細胞死亡的作用將顯著降低。

3.2.2 線粒體途徑激活凋亡通路 吡柔比星與細胞中的心磷脂具有親和力，其可能通過心磷脂干擾線粒體內(nèi)的電子傳遞鏈，導(dǎo)致細胞色素C被釋放至胞質(zhì)，次第激活caspase蛋白家族，引起細胞凋亡。有研究闡明環(huán)磷酰胺對于大鼠卵巢顆粒細胞具有上述相同的線粒體效應(yīng)，引起線粒體跨膜轉(zhuǎn)運能力的下降，及細胞色素C在細胞質(zhì)的聚集，引發(fā)凋亡［19］。環(huán)磷酰胺還能大幅上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達。此外，順鉑具有與前兩種藥物相同的機制，導(dǎo)致caspase途徑的活化來誘導(dǎo)凋亡。

3.3 損害卵巢功能的其他機制

Wnt信號通路在生物發(fā)育進程中起作用，包括細胞分化、增殖與凋亡，在卵泡發(fā)育和排卵過程中也有重要作用。促性腺激素受體信號通路與Wnt信號通路可以相互作用，以一種細胞環(huán)境依賴與細胞發(fā)育階段特異性的模式來影響女性生育力。在小鼠顆粒細胞中Wnt信號通路可直接影響雌性性腺發(fā)育，在卵泡的形成、生長、排卵和黃素化過程中發(fā)揮潛在的作用［20］。卵泡刺激素（FSH）與Wnt信號通路共同作用可激活小鼠顆粒細胞胞質(zhì)中的β?連環(huán)蛋白，從而增強FSH作用，促進排卵前卵泡的生長和存活［21］。吡柔比星、順鉑及紫衫醇可作用于人類黃素化卵巢顆粒細胞，上調(diào)Wnt4的表達，其中順鉑還上調(diào)Wnt3的表達，而吡柔比星和紫衫醇則對后者起降調(diào)作用［22］。這表明吡柔比星與紫衫醇可能過度激活下游的β?連環(huán)蛋白依賴的信號通路，同時阻斷β?連環(huán)蛋白非依賴性信號通路，導(dǎo)致β?連環(huán)蛋白降解或胞質(zhì)β?連環(huán)蛋白移位至細胞表面，從而誘導(dǎo)細胞死亡。

吡柔比星能導(dǎo)致活性氧的增加［23］，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過啟動caspase 12誘導(dǎo)凋亡。順鉑同樣可以引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來誘導(dǎo)凋亡。有研究［24］顯示，環(huán)磷酰胺能通過激活PI3K／PTEN／Akt信號通路，在直接誘導(dǎo)卵母細胞凋亡的同時，間接加速原始卵泡激活，引發(fā)其加速耗竭來誘導(dǎo)POI的發(fā)生，采用免疫調(diào)節(jié)劑AS101能同時抑制上述兩種破壞機制，有效保護卵巢的功能。

研究表明大鼠服用TWP 10周后，卵巢中抑制血管生成的Endostatin表達升高，血管生成因子（VEGF）及其受體Flk－1表達顯著降低，卵巢血管橫截面積變小，血管壁厚度或面積增大，提示TWP可造成大鼠卵巢血管生成障礙，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙；同時胞內(nèi)的凋亡相關(guān)因子TNF?α和Caspase－3顯著升高，各級卵泡及顆粒細胞的炎性損傷增加，凋亡過程活化［25］。崔瑞琴［26］觀察TWP所致卵巢損傷時發(fā)現(xiàn)，TWP致各級卵泡數(shù)量減少，部分成熟卵泡顆粒細胞層次減少，排列紊亂、疏松，劑量增加時改變更加明顯。王桂玲［27］發(fā)現(xiàn)TWP對各級生長卵泡均有抑制作用，可促使卵泡閉鎖，隨TWP劑量增加作用增強。吳克明［？？］觀察發(fā)現(xiàn)，TWP灌胃5、7周的小鼠卵巢結(jié)構(gòu)基本正常；灌胃10周后卵巢縮小，成熟卵泡數(shù)減少，顆粒細胞層次較少，提示TWP對各級卵泡發(fā)育有抑制且與用藥時間呈正相關(guān)。

4 保護卵巢免受藥源性損傷的藥物

4.1 腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑

4.1.1 伊馬替尼 伊馬替尼作為一種酪氨酸激酶的抑制劑，聯(lián)合順鉑作用于新生小鼠的卵巢組織時，與單用順鉑相比，可使原始卵泡丟失顯著減少［28］。伊馬替尼通過干擾順鉑誘導(dǎo)的細胞死亡機制起效，因此需要明確其是否會削弱順鉑做為抗腫瘤藥物的有效性。

4.1.2 AS101 AS101能減少化療藥物的副作用，而對其抗腫瘤效果具有協(xié)同作用［29］。AS101調(diào)節(jié)PI3K／PTEN／Akt信號通路；在動物實驗中AS101可以顯著降低環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的原始卵泡丟失，環(huán)磷酰胺單藥顯著影響小鼠的生育力，但是與AS101聯(lián)合治療后卻能挽救小鼠的生育力，與未化療組相當。鑒于AS101已進入II期臨床實驗，并具有協(xié)同抗腫瘤作用，其未來在保護卵巢功能免受化療影響方面的臨床價值值得期待。

4.1.3 硼替佐米 硼替佐米作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，是細胞中26S蛋白酶體的可逆抑制劑，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。新近有研究［30］證明：在吡柔比星化療前預(yù)防性使用硼替佐米，能夠顯著抑制吡柔比星在卵巢內(nèi)的聚集，保護卵巢內(nèi)各種類型細胞免受DNA損傷，其機制在于抑制γH2AFX磷酸化，減少竇前卵泡的凋亡。此外，硼替佐米的保護性作用還體現(xiàn)在對于生育能力的保護上：硼替佐米預(yù)防性治療后，小鼠的產(chǎn)仔窩數(shù)、每窩幼仔數(shù)及幼仔的平均體重均明顯增加。4.2抗凋亡制劑－S1P

S1P為一種神經(jīng)酰胺的下游抗凋亡代謝產(chǎn)物，Perez的研究顯示，S1P可以減少吡柔比星誘導(dǎo)的成熟卵細胞死亡。體內(nèi)實驗中S1P治療的嚙齒類動物在接受化療后原始卵泡的死亡減少［31］。接受放射治療的嚙齒類動物，采用S1P做為卵巢保護治療后，其子代未見明顯的基因損傷［32］。一種采用S1P類似物來對抗靈長類動物卵巢放射治療損傷的研究顯示了其對于卵巢功能的保護作用［33］。

4.3 GnRH激動劑

GnRH激動劑可以抑制下丘腦－垂體－性腺軸的功能，使卵巢恢復(fù)到更為靜止的狀態(tài)?；谠谂R床觀察中發(fā)現(xiàn)，青春期前的女孩相比年長女性對化療引起的卵巢損傷易感性更低。目前認為，GnRH激動劑保護下，卵巢對于化療制劑的損害會更為不敏感。GnRH激動劑對于卵巢的具體保護機制可能為限制卵巢的血流，減少化療制劑進入卵巢。使用GnRH激動劑治療后，大鼠卵巢血管密度及血管通透性均降低。此外，GnRH激動劑對于吡柔比星對顆粒細胞的損傷具有保護作用。目前有數(shù)項關(guān)于GnRH激動劑保護卵巢儲備的臨床研究，一項大型隨機對照多中心研究PROMISE－GIM6，發(fā)現(xiàn)使用GnRH激動劑能顯著降低化療導(dǎo)致的卵巢功能衰竭［34］。而另一項多中心實驗卻并沒有發(fā)現(xiàn)GnRH激動劑對于防止化療后的卵巢衰竭發(fā)生率有顯著影響［35］。兩項研究的結(jié)果判定都是根據(jù)女性的月經(jīng)功能以及有限的內(nèi)分泌學(xué)指標，都是在較短的隨訪期內(nèi)評判卵巢功能衰竭的情況（前者研究為1年，后者研究僅為6個月）。一項發(fā)表于2015年新英格蘭雜志的臨床研究顯示，采用GnRH激動劑聯(lián)合化學(xué)治療，能夠顯著降低用藥兩年后卵巢功能衰竭的發(fā)生率，且聯(lián)合用藥組患者顯示出更高的受孕率及無瘤生存率［36］。

5 小結(jié)

多種藥物治療對于年輕女性的生殖潛能具有明確的負面影響，其中以烷化劑為代表的抗腫瘤藥物對卵巢的危害作用最為明顯，藥物損傷卵巢的確切機制目前仍有待進一步闡明。盡管POI是原始卵泡損耗的結(jié)果，但很可能這并非是化療藥物直接作用的結(jié)果，而是由于生長卵泡遭到破壞后原始卵泡啟動增加。研究證據(jù)表明，多種藥物可直接損傷卵母細胞或損害顆粒細胞間接誘導(dǎo)卵母細胞死亡。目前，對于保存生育力和延遲絕經(jīng)的有效治療選擇仍然非常有限，GnRH激動劑作為一種有效的嘗試已經(jīng)取得了初步的臨床證據(jù)。更多的藥物影響卵巢功能潛在細胞機制的研究將有助于制定針對性的治療來防止卵泡的丟失，從而最大限度的保護女性生育力。

［1］ Kalu E，Panay N.Spontaneous premature ovarian failure：management challenges［J］.Gynecol Endocrinol，2008，24（5）：273－279.

［2］ Nelson LM.Primary ovarian insufficiency［J］.N Engl J Med，2009，360（6）：606－614.

［3］ Wallace WH，Kelsey TW.Human ovarian reserve from conception to the menopause［J］.PLoS One，2010，5（1）：e8772.

［4］ Meirow D，Biederman H，Anderson RA，et al.Toxicity of chemotherapy and radiation on female reproduction［J］.Clin Obstet Gynecol，2010，53（4）：727－739.

［5］ Letourneau JM，Ebbel EE，Katz PP，et al.Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer［J］.Cancer，2012，118（6）：1710－1717.

［6］ Chiarelli AM，Marrett LD，Darlington G.Early menopause and infertility in females after treatment for childhood cancer diagnosed in 1964－1988in Ontario，Canada［J］.Am J Epidemiol，1999，150（3）：245－254.

［7］ 林鳳，陳鳳娣，鄭飛云，等.激素治療雷公藤多甙所致閉經(jīng)25例臨床分析［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2008，37（6）：77－78.

［8］ 郝麗，盧文，林輝等.雌孕激素替代治療雷公藤所致卵巢早衰的療效觀察［J］.中華腎臟病雜志，2004，21（3）：143－145.

［9］ 邱勇龍，胡南，溫貴華，等.雷公藤多苷對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者卵巢功能影響因素分析［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（24）：3214－3215.

［10］ 趙燁，吳素慧，程莉，等.長期應(yīng)用嗎啡對雌性大鼠性腺軸功能的影響［J］.中國藥物與臨床，2004，4（7）：518－521.

［11］ 鄔靜，袁慧，彭雙清.氯丙嗪對大鼠卵巢顆粒細胞損傷及其作用機制.毒理學(xué)雜志，2011，25（2）：79－83.

［12］ Petrillo SK，Desmeules P，Truong TQ，et al.Detection of DNA damage in oocytes of small ovarian follicles following phosphoramide mustard exposures of cultured rodent ovariesin vitro［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2011，253（2）：94－102.

［13］ Adriaens I，Smitz J，Jacquet P.The current knowledge on radiosensitivity of ovarian follicle development stages［J］.Hum Reprod Update，2009，15（3）：359－377.

［14］ Morita Y，Perez GI，Paris F，et al.Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine－1－phosphate therapy［J］.Nat Med，2000，6（10）：1109－1114.

［15］ Smith ML，Suresh Kumar MA.The‘two faces’of tumour supressor p53－revisited［J］.Mol Cell Pharmacol，2010，2（3）：117－119.

［16］ Soleimani R，Heytens E，Darzynkiewicz Z，et al.Mechanisms of chemotherapy－induced human ovarian aging：double strand DNA breaks and microvascular compromise［J］.AGING，2011，3（8）：782－793.

［17］ Gonfloni S.DNA damage stress response in germ cells：role of c－Abl and clinical implications［J］.Oncogene，2010，29（47）：6193－6202.

［18］ Gonfloni S，Tella LD，Caldarola S，et al.Inhibition of the c－Abl－TAp63pathway protects mouse oocytes from chemotherapy induced death［J］.Nat Med，2009，15（10）：1179－1185.

［19］ Zhao XI，Huang YH，Yu YC，et al.GnRH antagonist cetrorelix inhibits mitochondria－dependant apoptosis triggered by chemotherapy in granulosa cells of rats［J］.Gynecol Oncol，2010（1），118：69－75.

［20］ Boyer A，Goff AK，and Boerboom D.WNT signaling in ovarian follicle biology and tumorigenesis［J］.Trends Endocrinol Metab，2010，21（1）：25－32.

［21］ Fan HY，O’Connor A，Shitanaka M，et al.Beta－catenin（CTNNB1）promotes preovulatory follicular development but represses LH－mediated ovulation and luteinization［J］.Mol.Endocrinol，2010，24（8）：1529－1542.

［22］ Sanchez AM，Giorgione V，Vigano P，et al.Treatment with anticancer agents induces dysregulation of specific Wnt signaling pathways in hunman ovarianluteinized granulosa cells in vitro［J］.Toxicol Sci，2013，136（1）：183－192.

［23］ Tan X，Wang DB，Wei H，et al.Doxorubicin induces apoptosis in H9c2cardiomyocytes：role of overexpressed eukaryotic translation initiation factor 5A［J］.Biol Pharm Bull，2010，33（10）：1666－1672.

［24］ Kalich－Philosoph L，Roness H，Carmely A，et al.Cyclophosphamide triggers follicle activation and"burnout"；AS101 prevents follicle loss and preserves fertility［J］.Sci Transl Med，2013，5（185）：185－162.

［25］ Fu Y，Zhao Z，Wu Y，et al.Therapeutic mechanisms of Tongmai Dasheng Tablet on tripterygium glycosides induced rat model for premature ovarian failure［J］.J Ethnopharmacol，2012，139（1）：26－33.

［26］ 崔瑞琴，丁櫻.菟絲子黃精顆粒劑對雷公藤多苷所致雌鼠卵巢損傷及smad4mRNA表達的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2009，20（12）：3149－3150.

［27］ 王桂玲，任春娥，王麗.雷公藤多苷對雌性大鼠不良反應(yīng)的實驗研究［J］.河北醫(yī)藥，2009，31（4）：416－418.

［28］ Zamah AM，Maura MJ，Druker BJ，et al.Will imatinib compromise reproductive capacity［J］？Oncologist，2011，16（10）：1422－1427.

［29］ Sredni B.Immunomodulating tellurium compounds as anticancer agents［J］.Semin.Cancer Biol，2012，22（1）：60－69.

［30］ Elon C，Roti R，Ashley K，et al.Bortezomib prevents acute doxorubicin ovarian insult and follicle demise，improving the fertility window and pup birth weight in mice［J］.Plos One，2014，9（9）：e108174.

［31］ Hancke K，Strauch O，Kissel C，et al.Sphingosine 1－phosphate protects ovaries from chemotherapy－induced damage［J］.Fertil Steril，2007，87（1）：172－177.

［32］ Paris F，Perez GI，F(xiàn)uks Z，et al.Sphinogosine 1－phosphate preserves fertility in irradiated female mice without propagating genomic damage in offspring［J］.Nat Med，2002，8（9）：901－902.

［33］ Zelinski MB，Murphy MB，Lawson BS，et al.In vivo delivery of FTY720prevents radiation－induced ovarian failure and infertility in adult female nonhuman primates［J］.Fertil Steril，2011，95（4）：1440－1445.

［34］ Del Mastro L，Boni L，Michelotti A，et al.Effect of the gonadotrophin－releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy－induced early menopause in premenopausal women with breast cancer［J］.JAMA，2011，306（3）：269－276.

［35］ Gerber B，von Minckwitz G，Stehle H，et al.Effect of luteinizing hormone－releasing hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant breast cancer chemotherapy：the GBG 37ZORO study［J］.J Clin Oncol，2011，29（17）：2334－2341.

［36］ Moore HC，Unger JM，Phillips KA，et al.Goserelin for ovarian protection during breast－cancer adjuvant chemotherapy［J］.N Engl J Med.2015，372（10）：923－932.

［責任編輯：王麗娜］

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.05.015

上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”實驗動物研究項目（14140901302）

2016－08－25

2017－03－13

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