馬永慧，楊云生

(1 廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心，福建 廈門 361102,yhma@xmu.edu.cn；2 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院消化科，北京 100853)

人體微生態(tài)研究倫理：生命倫理學(xué)的新領(lǐng)域*

馬永慧1，楊云生2

(1 廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心，福建 廈門 361102,yhma@xmu.edu.cn；2 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院消化科，北京 100853)

近些年人體微生態(tài)(或稱人體微生物組)研究的迅猛發(fā)展為揭示微生物和人類健康與疾病的密切關(guān)系開(kāi)辟了新的醫(yī)學(xué)前景。作為人的第二基因組，人體微生物與宿主的特殊關(guān)系和重要功能也給研究帶來(lái)了新的倫理、社會(huì)問(wèn)題，需要對(duì)現(xiàn)有的倫理規(guī)范做出反思和變革。將側(cè)重從“身份”、所有權(quán)、知情同意、風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估、隱私、商業(yè)化、公共衛(wèi)生七個(gè)視角探討，論證構(gòu)建微生態(tài)研究倫理的重要性，在理論上將豐富和拓展生命倫理學(xué)的內(nèi)涵，在實(shí)踐中更好保證微生態(tài)研究的良性發(fā)展。

人體微生態(tài);腸道菌群;倫理;風(fēng)險(xiǎn);知情同意

有關(guān)微生物的研究在當(dāng)今解決各類危機(jī)中扮演著重要的角色——從污水處理到氣候變暖，從環(huán)境污染到慢性病流行，從能源短缺到食品安全，都少不了微生物的參與。日新月異的微生物研究為人類解決以上問(wèn)題提供了全新的視角，也誕生了新的人體、植物、動(dòng)物、土壤和海洋等微生物組學(xué)的深入研究。搞清楚這些微生物組的功能和作用，會(huì)極大地幫助人類克服目前遇到的種種環(huán)境、健康和社會(huì)危機(jī)。然而這項(xiàng)事業(yè)同時(shí)也帶來(lái)并可能引發(fā)各種新的倫理、社會(huì)問(wèn)題，這亟須我們做出新的哲學(xué)概括與反思，并超越性地洞見(jiàn)潛在的問(wèn)題，從而指導(dǎo)并引領(lǐng)微生態(tài)研究的發(fā)展，使其在解決人類當(dāng)前危機(jī)中發(fā)揮積極作用。

1 概念界定與研究動(dòng)態(tài)

1.1 什么是人體微生態(tài)

人類自出生起就注定要和數(shù)以百萬(wàn)億計(jì)的微生物(主要是細(xì)菌)共處一生，它們主要集中在人的口腔、胃腸道、生殖泌尿道、皮膚和呼吸道，共同組成了人類不可或缺的微生態(tài)系統(tǒng)，也被統(tǒng)稱為人體微生物組(Human Microbiome)。其復(fù)雜性和多樣性猶如體內(nèi)的“熱帶雨林”[1]，其重要性和功能堪稱人類的“被遺忘的器官”[2]。其中以腸道菌群數(shù)量最多、種群最豐富(占人體正常菌群總量的78%)，構(gòu)成人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，稱為“腸道微生態(tài)”(或稱“腸道菌群”)。人體微生物與機(jī)體在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸發(fā)展為一種相互適應(yīng)、互利共生的關(guān)系。人體的微生態(tài)平衡與人的健康狀況密切關(guān)聯(lián)，比如，腸道菌群不僅影響人體的消化過(guò)程，還與人的肥胖、代謝性疾病(如糖尿病)、結(jié)腸直腸腫瘤及肝癌、炎癥性腸病、免疫系統(tǒng)疾病(如哮喘)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如阿爾茨海默病)、心血管疾病等都存在直接或間接的關(guān)系[3]。

研究人體微生態(tài)是了解健康與疾病機(jī)制的關(guān)鍵[4]。然而，由于絕大部分人體細(xì)菌不能被體外培養(yǎng)，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界對(duì)人體微生態(tài)的認(rèn)識(shí)非常有限。

近年來(lái)，蓬勃發(fā)展的宏基因組測(cè)序技術(shù)及16SrRNA測(cè)序使得對(duì)人類微生態(tài)的研究成為可能，這一領(lǐng)域迅速成為生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)，特別是對(duì)以腸道菌群為代表的人體微生物組與健康和疾病關(guān)系的研究已經(jīng)成為國(guó)際學(xué)術(shù)前沿的重大科學(xué)問(wèn)題。

人體微生態(tài)研究的目的是揭示人體內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的變化對(duì)人類健康和疾病的影響，以及試圖通過(guò)干預(yù)人體微生物、調(diào)節(jié)菌群的平衡來(lái)改善人類健康狀態(tài)(如益生菌、益生元制品)或?qū)膊∵M(jìn)行治療(如腸微生態(tài)移植(FMT)技術(shù))。

人體微生態(tài)研究大致可分為兩個(gè)領(lǐng)域：一是建立人體微生物樣本庫(kù)(Biobank)及開(kāi)展基礎(chǔ)或轉(zhuǎn)化研究；二是臨床應(yīng)用和治療(微生物干預(yù))。其中，人體微生物樣本庫(kù)的建立是人體微生態(tài)研究的重要基礎(chǔ)。目前的人體微生態(tài)研究至少有三種研究路徑，其所涉及的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)也各有不同。第一種研究是從大樣本的人群身上采樣，以研究一些普遍性的問(wèn)題，如是否有“核心菌群”是不同地區(qū)、不同環(huán)境、不同種族的人所共有的，受試者主要是健康人群。第二種研究對(duì)照某一特定菌群對(duì)于某種疾病的發(fā)生發(fā)展的作用，研究菌群與疾病的關(guān)聯(lián)性。第三種研究常常是通過(guò)臨床試驗(yàn)的方式，調(diào)查益生菌、益生元等微生物制劑或其他微生態(tài)干預(yù)手段(如腸微生態(tài)移植)在治療或緩解疾病方面的潛在作用，以研發(fā)更有效的微生物療法。

1.2 人體微生態(tài)研究的發(fā)展

人體微生態(tài)研究是近些年生命科學(xué)中最激動(dòng)人心和蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，國(guó)際、國(guó)內(nèi)范圍有越來(lái)越多的科研項(xiàng)目致力于研究人體微生態(tài)與人類健康和疾病的關(guān)系。較大規(guī)模的人體微生態(tài)國(guó)際研究一是在2008年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health, NIH)正式啟動(dòng)的為期5年的“人類微生物組計(jì)劃(Human Microbiome Project， HMP)”，共投入經(jīng)費(fèi)1.15億美元。該計(jì)劃目標(biāo)是通過(guò)繪制人體不同器官中微生物元基因組圖譜，解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對(duì)人類健康的影響。該計(jì)劃研究了 300 名健康美國(guó)成年人的微生物組的結(jié)構(gòu)功能和多樣性，以及飲食年齡和微生物組成不同之間的關(guān)系。值得注意的是，美國(guó)人類微生物組項(xiàng)目有一個(gè)子課題就是“人類微生物組研究的倫理、法律、社會(huì)問(wèn)題”。二是同年歐盟也建立的胃腸道元基因組計(jì)劃(MetaHIT)，耗資2770萬(wàn)美元，該計(jì)劃的目標(biāo)是研究腸道菌群基因與人類健康和疾病的關(guān)系。2016年5月，美國(guó)白宮科學(xué)和技術(shù)政策辦公室(OSTP)與聯(lián)邦機(jī)構(gòu)、私營(yíng)基金管理機(jī)構(gòu)等共同宣布啟動(dòng)一項(xiàng)旨在推進(jìn)微生物組研究及相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新的“國(guó)家微生物組計(jì)劃”，這項(xiàng)計(jì)劃有望共投入5.21億美元啟動(dòng)一系列微生態(tài)科學(xué)領(lǐng)域新的研究項(xiàng)目。研究關(guān)注的主要方向包括：鼓勵(lì)學(xué)科交叉，解決不同生態(tài)系統(tǒng)微生物的基本問(wèn)題；開(kāi)發(fā)平臺(tái)技術(shù)以增加對(duì)微生物組的認(rèn)識(shí)和知識(shí)的積累，并提高微生物數(shù)據(jù)訪問(wèn)；通過(guò)公民科學(xué)、廣泛參與，擴(kuò)大微生物研究的影響力。近期，又有德國(guó)、美國(guó)和中國(guó)的科學(xué)家聯(lián)合在《自然》雜志上撰文提議啟動(dòng)一個(gè)《國(guó)際微生物組計(jì)劃》，以協(xié)調(diào)、整合、比較、規(guī)范各國(guó)的微生物組研究，更好地揭示微生物對(duì)人類和地球的影響(如在氣候變暖中的作用等)。

較小規(guī)模的、區(qū)域性的人體微生態(tài)研究更是在全世界許多國(guó)家蓬勃開(kāi)展(如英國(guó)、澳大利亞、加拿大等)。國(guó)內(nèi)人體微生態(tài)研究還處于起步階段，中國(guó)科學(xué)院和上海交通大學(xué)參與了美國(guó)的人類微生物組計(jì)劃，并建立了中國(guó)微生物與病毒主題數(shù)據(jù)庫(kù)。深圳華大基因研究院參與了歐盟的胃腸道元基因組計(jì)劃，且已發(fā)表了近乎完整的人類腸道微生物參考基因集數(shù)據(jù)庫(kù)。此外還有2007年啟動(dòng)的中國(guó)-法國(guó)人體腸道元基因組科研合作計(jì)劃。讓人欣喜的是，2016年12月，以“中國(guó)微生物組研究計(jì)劃”為主題的第582次香山科學(xué)會(huì)議上，形成了“國(guó)家需求導(dǎo)向，科學(xué)假說(shuō)驅(qū)動(dòng)，技術(shù)創(chuàng)新支撐”的共識(shí)，為中國(guó)微生物組計(jì)劃的組織和實(shí)施奠定了基本原則。

2 人體微生態(tài)研究的倫理和社會(huì)問(wèn)題

人體微生態(tài)研究帶來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域新的認(rèn)識(shí)手段和干預(yù)手段，在改善人類健康和福利的同時(shí)，還將會(huì)嚴(yán)重沖擊傳統(tǒng)文化、倫理價(jià)值、宗教觀念、法律規(guī)范和社會(huì)生活的各個(gè)領(lǐng)域。這一新興且龐大的科學(xué)研究勢(shì)必會(huì)帶來(lái)醫(yī)學(xué)的變革和治療的創(chuàng)新，注定會(huì)改變我們對(duì)“健康”“疾病”“正?！焙汀白晕摇钡恼J(rèn)識(shí)，還會(huì)帶來(lái)生活方式和理念的革新。比如，“健康”的含義是否還應(yīng)該包括微生物(或腸道菌群)的健康？可否通過(guò)檢測(cè)菌群標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)疾??？過(guò)度清潔的生活環(huán)境和生活方式，如久坐、高脂飲食、城市化、濫用抗生素、使用殺菌洗手液等，導(dǎo)致“消失的微生物”，這些是否是人類自身免疫性疾病的根源？總之，人體微生態(tài)研究的開(kāi)展不僅加劇了傳統(tǒng)的倫理問(wèn)題，使其更復(fù)雜、更尖銳、更迫切，還將引發(fā)新的倫理問(wèn)題，這促使我們對(duì)已建立的價(jià)值體系和倫理規(guī)范進(jìn)行調(diào)整和變革。綜合來(lái)看，大致可以歸納七個(gè)方面的倫理問(wèn)題：

2.1 “自我(self)”和“身份(personal identity)”概念的重新思考

人體微生態(tài)研究挑戰(zhàn)著我們對(duì)“自我”，“身份”，“個(gè)人同一性”，甚至“主體”和“客體”等概念的傳統(tǒng)理解。人體微生態(tài)研究使我們認(rèn)識(shí)到人是一個(gè)由人體細(xì)胞和10倍于人體細(xì)胞的腸道微生物細(xì)胞組成的超級(jí)有機(jī)體(superorganism)[5]，包括人體基因組和微生物基因組(微生物基因是人體基因的150倍)。而并非傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)下的人是一個(gè)單一的有機(jī)體(single organism)。研究還發(fā)現(xiàn)人的“微生物指紋(microbiome fingerprint)”[6]存在類似于人體DNA或真實(shí)指紋等個(gè)體特征，可就某一特定個(gè)體身份進(jìn)行識(shí)別確認(rèn)。這就帶來(lái)“人體共生微生物是否是組成人的自我和身份的一部分”的問(wèn)題。

人體微生物組與人的身份和個(gè)體的特殊關(guān)系，不僅體現(xiàn)在其固有的與人體共生共存的層面，還體現(xiàn)在微生物組“塑造”和“改變”人的層面。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)微生物組動(dòng)態(tài)影響著人的性格、偏好、情緒、行為方式、甚至人格。比如，一項(xiàng)研究揭示腸道菌群“操縱”著人的飲食偏好和習(xí)慣[7]。來(lái)自加拿大的研究人員發(fā)現(xiàn)一種特別膽小含羞的小鼠品種在接受了另外一種小鼠的腸道菌群移植以后會(huì)變得更加活躍也更具有好奇心。還有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變與焦慮、抑郁等精神心理疾病相關(guān)[8]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)“治療”腸道菌群可以有效地改善慢性疲勞綜合征(Chronic Fatigue Syndrome)患者的睡眠質(zhì)量[9]?？傮w來(lái)說(shuō)，我們逐漸揭示一些腸道細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生影響神經(jīng)系統(tǒng)的化合物，比如說(shuō)神經(jīng)遞質(zhì)或者改變血腦屏障的代謝產(chǎn)物,從而會(huì)影響情緒和行為模式。

這些研究的結(jié)果促使我們重新思考一個(gè)哲學(xué)、倫理學(xué)上的重要概念：自主性，即人的自治，行使自主意愿，有目的、有意圖且不受其他因素制約地作出判斷、選擇和決定。在臨床醫(yī)療和研究中，人們或因疾病、疼痛，或年幼等脆弱性或無(wú)法獲得和理解信息，或因身份和地位處于依賴地位，如學(xué)生、監(jiān)獄里的犯人而無(wú)法完全自愿，這些人的自主性都被減弱而受到局限。那么，基于腸道菌群對(duì)人的種種影響，是否應(yīng)將其算作一個(gè)限制人的自主性或自由意志的因素[10]？那么，算是外因，還是內(nèi)因？算是人體自身的一部分，還是算環(huán)境的一部分？進(jìn)而，我們或許會(huì)碰到如下問(wèn)題，“我”作為主體的外延究竟有多大？人的生命整體性究竟是一個(gè)預(yù)先決定的實(shí)體?還是一個(gè)在生命過(guò)程中不斷發(fā)展的時(shí)空綜合體？

另外，或許也有疑問(wèn)，微生物組研究的成果文獻(xiàn)中充斥了菌群如何“操縱”“塑造”“控制”人體的各個(gè)方面等用詞，一方面吸引了我們對(duì)微生物組研究的關(guān)注，另一方面是否從語(yǔ)言上、修辭上過(guò)度夸大了微生物對(duì)人體的影響(hype，exaggerated，rhetoric，or metaphorical) 這些引人注目的用詞可能會(huì)帶來(lái)不良影響，誤導(dǎo)民眾、誤導(dǎo)媒體[10-11]。

2.2 對(duì)人體微生物的所有權(quán)和財(cái)產(chǎn)問(wèn)題

建立人體微生物樣本庫(kù)需在大規(guī)模人群中采集與人體共生的微生物，采集來(lái)源來(lái)自口腔、腸道、皮膚、泌尿生殖道、糞便等，這些人體微生物與宿主(人體)互利共生但并非人體組織。采集一些部位的菌群(如陰道)不僅會(huì)帶來(lái)侵犯隱私及與某些宗教信仰或文化傳統(tǒng)的沖突難題，還引發(fā)人體微生物(如來(lái)源于糞便)是誰(shuí)的財(cái)產(chǎn)的問(wèn)題。比如，我對(duì)糞便和其中的菌群是否擁有所有權(quán)？當(dāng)我捐贈(zèng)給生物樣本庫(kù)或者糞菌庫(kù)的時(shí)候，所有權(quán)是否完全讓渡給了庫(kù)的所有者？一份具有商業(yè)價(jià)值的完美腸道菌群，誰(shuí)可以參與利益分配？對(duì)所有權(quán)的界定將極大影響到糞菌產(chǎn)生商業(yè)利益的分配公正和受益公正問(wèn)題。Hawkins 等[12]從人類尊嚴(yán)和經(jīng)濟(jì)利益角度重點(diǎn)討論了人是否對(duì)源自體內(nèi)的微生物(或糞便)擁有所有權(quán)及回報(bào)公正的問(wèn)題，他認(rèn)為目前應(yīng)將人體共生菌群視作人體的組織一樣，歸屬于來(lái)源的個(gè)體，并且適用于目前對(duì)于人體組織的保護(hù)規(guī)范。但是，由于人體微生物極易受到飲食、藥物、生活方式和環(huán)境的影響，其穩(wěn)定性、可靠性、與宿主的相關(guān)性也處于動(dòng)態(tài)變化中，這為所有權(quán)的鑒定和考證增加了難度。

專利權(quán)的獲得是一個(gè)生物技術(shù)公司在某一領(lǐng)域取得排他性權(quán)利的先決條件，無(wú)數(shù)的生物技術(shù)公司都在搶先將研究成果申請(qǐng)專利。一份“優(yōu)秀”的腸道菌群的基因信息可否申請(qǐng)專利?或者是一種“最佳”的選擇供體的檢測(cè)方式可否專利化?抑或是某種特殊的移植途徑可否專利化?專利問(wèn)題與所有權(quán)密切相關(guān)。與基因?qū)＠啾?，腸微生態(tài)移植相關(guān)的問(wèn)題更為復(fù)雜。雖然移植的是一個(gè)完整的有功能的腸道微生態(tài)環(huán)境，但是重建和修復(fù)微生物穩(wěn)態(tài)所需要的菌群的組成和比例仍未知且無(wú)法復(fù)制。此外，參考美國(guó)2012年駁回Myriad Genetics公司和Utah大學(xué)研究基金會(huì)的一項(xiàng)專利訴訟案申訴，正式打破該公司壟斷十年的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)基因BRCA1與BRCA2的專利權(quán)。而取消專利的理由是BRCA1/BRCA2的專利獲得并不符合專利法要求，因?yàn)榛蚴亲匀坏漠a(chǎn)物，而并非由Myriad Genetics公司創(chuàng)造而來(lái)，該公司僅僅是發(fā)現(xiàn)了這種自然產(chǎn)物的存在，并不能擁有對(duì)這種自然產(chǎn)物的專利權(quán)。由此，假設(shè)一份理想的“完美”糞菌樣本作為天然產(chǎn)物的存在，是否可以被專利化？如果不可，那基于此糞菌標(biāo)本特征開(kāi)發(fā)出工業(yè)化人工合成菌群(非天然產(chǎn)物)，是否就可以申請(qǐng)專利呢？

2.3 知情同意問(wèn)題

生物樣本庫(kù)涉及樣本采集(知情同意過(guò)程)和對(duì)樣本的實(shí)際研究的分離，未來(lái)的研究在取樣的時(shí)候不可預(yù)見(jiàn)也無(wú)法確定。而傳統(tǒng)的知情同意模式要求在取樣的時(shí)候即需告知參與者一項(xiàng)具體研究的相關(guān)信息和要素，這導(dǎo)致了知情同意程序完整性及研究受試者權(quán)益保護(hù)的困難。人體微生物樣本庫(kù)使得知情同意問(wèn)題更為復(fù)雜，因研究常常需要跨國(guó)、跨地區(qū)、跨種族、民族的大樣本采集，而不同地區(qū)有關(guān)知情同意的倫理規(guī)范均存在差異。McGuire 等[13]指出人體微生態(tài)研究在知情同意、數(shù)據(jù)共享和隱私保護(hù)、所有權(quán)、參與的公正性方面帶來(lái)的新問(wèn)題迫切需要我們對(duì)現(xiàn)有生物樣本庫(kù)相關(guān)的倫理規(guī)范進(jìn)行修訂。

Rhodes則指出目前生物醫(yī)學(xué)研究的倫理規(guī)范大多建立在以尊重和保護(hù)受試者自主性和個(gè)人權(quán)利基礎(chǔ)上，如《紐倫堡法典》《赫爾辛基宣言》《貝爾蒙公告》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》，以及美國(guó)的CommonRule，這類研究倫理規(guī)范更適用于臨床研究的情境，因可能會(huì)給個(gè)體受試者權(quán)益帶來(lái)較大傷害。這種基于保護(hù)個(gè)人權(quán)利的研究倫理傳統(tǒng)忽視了公民參與研究的責(zé)任和社會(huì)的團(tuán)結(jié)共濟(jì)，不利于當(dāng)今的生物樣本庫(kù)和微生態(tài)研究的發(fā)展[14]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式和微生態(tài)研究常常需要采集大規(guī)模人類樣本才有研究?jī)r(jià)值、而相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)又相對(duì)較小(如口腔、鼻腔拭子、糞便)，這與臨床試驗(yàn)的情境顯著不同，風(fēng)險(xiǎn)受益應(yīng)該用新的視角評(píng)估，倫理的討論應(yīng)該從個(gè)人的權(quán)利保護(hù)轉(zhuǎn)向到個(gè)人是否有義務(wù)為醫(yī)學(xué)發(fā)展這一“公共福利”作貢獻(xiàn)上面來(lái)。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估

人體微生態(tài)的研究要求我們重新認(rèn)識(shí)醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐領(lǐng)域的生理、心理、和社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)。有研究證實(shí)腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向作用對(duì)應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁、認(rèn)知功能等情緒和行為的調(diào)控功能[15]，也有研究指出益生菌不僅可以改善健康，還預(yù)測(cè)其可以用來(lái)治療人們的心理疾病，甚至讓人變得更加快樂(lè)[16]。因而，試圖通過(guò)干預(yù)人體微生物、調(diào)節(jié)菌群的平衡來(lái)改善人類健康狀態(tài)或治療疾病的嘗試，有可能會(huì)帶來(lái)情緒、人格和行為改變的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益分析是倫理委員會(huì)的重要職責(zé)之一。以腸微生態(tài)移植治療為例，作為目前治療艱難梭菌感染世界公認(rèn)的有效療法，其在治療其他胃腸道和胃腸道以外疾病方面也逐漸被證實(shí)有一定的積極療效。目前研究報(bào)道移植后，一些患者有短暫性腹痛或便秘、發(fā)熱、C反應(yīng)蛋白升高等，但并未發(fā)現(xiàn)有顯著不良反應(yīng)。其他的風(fēng)險(xiǎn)包括疾病惡化、治療中斷、潛在的已知或未知微生物感染等，如新的研究表明腸微生態(tài)移植會(huì)導(dǎo)致病毒組在供體和受體之間傳播[17]。

然而，隨著我們對(duì)腸道微生態(tài)研究的深入，腸微生態(tài)移植可能會(huì)帶來(lái)心理、情緒、認(rèn)知、神經(jīng)的改變和無(wú)法預(yù)料的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)。比如，研究證實(shí)肥胖與腸道微生物種類、數(shù)量等密切相關(guān)[18]，有報(bào)道女患者在移植了超重者的糞便之后體重增加[19]。還有研究證實(shí)腸腦軸對(duì)應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁、認(rèn)知功能等情緒和行為的調(diào)控作用，以及發(fā)現(xiàn)移植菌群可能會(huì)導(dǎo)致宿主神經(jīng)遞質(zhì)(如血清素)的紊亂[20]。

這些風(fēng)險(xiǎn)對(duì)FMT實(shí)踐提出以下問(wèn)題：首先，在FMT供體選擇和篩查方面，除了對(duì)病原菌的篩查，我們是否還應(yīng)該篩查供體的精神疾患史及其家族史？基因檢測(cè)(癌癥的易感性)？犯罪記錄證明？甚至是IQ測(cè)試？這種擔(dān)憂并非杞人憂天。其次，F(xiàn)MT通過(guò)改變腸道菌群進(jìn)而改變并“塑造行為方式”，當(dāng)我們逐步發(fā)現(xiàn)那些與情緒和意識(shí)密切相關(guān)的菌群，移植有可能會(huì)帶來(lái)情緒和人格改變的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

另一個(gè)例子，研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)和順產(chǎn)嬰兒皮膚、腸道及其他地方的微生物茵群有差異，而剖宮出生的嬰兒患肥胖癥、哮喘或其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)比順產(chǎn)嬰兒要高。這可能是由于缺失了母親陰道的微生物導(dǎo)致的高患病風(fēng)險(xiǎn)。嬰兒“微生物浴”(或稱“陰道紗布技術(shù)”)這一基于微生物的人為干預(yù)措施應(yīng)運(yùn)而生，用來(lái)修復(fù)剖腹產(chǎn)新生兒的菌群。該研究發(fā)表在著名期刊NatureMedicine上[21]，2012年，紐約大學(xué)微生物學(xué)家Maria Dominguez-Bello開(kāi)始為這項(xiàng)研究招募孕婦志愿者，該研究團(tuán)隊(duì)總共招募了7名順產(chǎn)女性及11名剖腹產(chǎn)女性，其中4名剖腹女性進(jìn)行了微生物移植。在手術(shù)前，研究人員將無(wú)菌紗布置于母親的陰道來(lái)浸潤(rùn)微生物，在嬰兒出生的2分鐘內(nèi)，用這塊帶有母親陰道微生物的紗布來(lái)擦拭新生兒的身體和口鼻。研究人員發(fā)現(xiàn)，與未接受紗布擦拭的剖腹產(chǎn)嬰兒相比，接受紗布(含母親陰道微生物)擦拭的4名剖腹產(chǎn)嬰兒菌群與順產(chǎn)嬰兒更相似。研究者稱他們正在進(jìn)行一項(xiàng)隨訪研究——觀察75名兒童一年后受到的影響，并且還將進(jìn)行3～5年的隨訪以探索微生物移植是否會(huì)給身體帶來(lái)差異，包括哮喘和過(guò)敏。

如何評(píng)估利益可能有但不明確、同時(shí)近期風(fēng)險(xiǎn)較小、遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)未知的醫(yī)學(xué)干預(yù)？基于我們目前對(duì)微生物的知識(shí)，很難判定微生物修復(fù)對(duì)這些嬰兒后續(xù)健康的積極或消極影響。順產(chǎn)母親與剖腹產(chǎn)母親之間的系統(tǒng)差異可能會(huì)增加結(jié)果的復(fù)雜性。其次，這種移植方式是否會(huì)將母親的其他傳染病傳給新生兒，這種可能性極難排除。最后，這是否會(huì)造成眾多剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦前來(lái)要求此類“微生物浴”，將這種方法變成了追逐的時(shí)尚和潮流，而忽略了其不確定的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 隱私、保密、歧視問(wèn)題

侵犯?jìng)€(gè)人隱私或違反保密原則會(huì)對(duì)個(gè)人或某一群體造成心理傷害，可能會(huì)使個(gè)體在社會(huì)關(guān)系中難堪，對(duì)工作、社會(huì)地位產(chǎn)生不利影響。微生物指紋與人的特異性關(guān)聯(lián)的研究為人的身份識(shí)別開(kāi)啟了新的維度，盡管目前在穩(wěn)定性、可靠性方面仍有爭(zhēng)議。Gligorov等[22]闡述生理隱私、區(qū)域隱私、信息隱私是隱私概念的重要方面，指出人體微生態(tài)的研究揭示微生物與個(gè)體的特異性關(guān)系，與信息隱私密切相關(guān)。

有研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)每個(gè)人都擁有獨(dú)特的微生物指紋(microbiome fingerprint)，而且大部分人的微生物指紋，特別是腸道微生物在為期1年的調(diào)查期間保持穩(wěn)定[6]。在一定程度上，微生物信息不僅會(huì)泄露人的身份，還會(huì)揭示其生活方式、性取向、旅行地等更多的信息。比如，在某個(gè)體的腸道、糞便、或鞋底發(fā)現(xiàn)了某菌群(只在某特定區(qū)域存在)，即表明此人曾經(jīng)去過(guò)這個(gè)地區(qū)。而安全部門可能對(duì)這一信息非常重視。另一項(xiàng)法醫(yī)調(diào)查領(lǐng)域新的研究表明[23]，用陰毛上附著的細(xì)菌來(lái)指證強(qiáng)奸犯可能是一個(gè)更好的辦法，可以彌補(bǔ)犯罪現(xiàn)場(chǎng)中找到的毛發(fā)一般都缺乏毛根，因而不能從中采集足夠DNA信息的缺憾。 如果將微生物DNA信息和人的DNA信息結(jié)合起來(lái)，可以預(yù)料將會(huì)揭示一個(gè)更高數(shù)量級(jí)層次的關(guān)于某人醫(yī)療信息和生活信息。

這引發(fā)令人擔(dān)憂的隱私和數(shù)據(jù)獲取資質(zhì)問(wèn)題，比如微生物指紋信息可否作為法醫(yī)鑒定遺傳學(xué)的證據(jù)，微生物樣本庫(kù)可否允許安全部門訪問(wèn)。隨著糞便銀行和糞菌庫(kù)在許多國(guó)家逐步建立，供體的糞便樣本和信息數(shù)據(jù)將會(huì)越來(lái)越大，在采集、管理、儲(chǔ)備、共享、匿名化、訪問(wèn)資質(zhì)方面，隱私問(wèn)題亟須重視。

對(duì)人類微生物研究的數(shù)據(jù)解讀和宣傳與基因檢測(cè)領(lǐng)域一樣，不同的實(shí)驗(yàn)室和研究機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)的解讀可能會(huì)得出不一致，甚至不準(zhǔn)確、誤導(dǎo)或偏差的信息。當(dāng)下，我國(guó)已有多起和基因歧視有關(guān)的法律訴訟，攜帶缺陷基因的人在就業(yè)、保險(xiǎn)、就醫(yī)方面屢遭不公平對(duì)待。微生態(tài)研究若是涉及精神疾病、民族或種族、宗教信仰、社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景等方面，相關(guān)領(lǐng)域的研究者應(yīng)該格外謹(jǐn)慎，確保隱私安全，遵守保密原則，避免對(duì)患者或一類人群帶來(lái)新形式的“微生物歧視”、貼標(biāo)簽[24]。

2.6 商業(yè)化問(wèn)題

商業(yè)化主要涉及專利化和知識(shí)產(chǎn)權(quán)、對(duì)相關(guān)微生物樣本和數(shù)據(jù)的獲取準(zhǔn)入、以及微生物制劑對(duì)病人的直接推廣(Direct-to-consumer)及非治療用途的濫用等問(wèn)題。比如，益生元、益生菌相關(guān)微生物制劑的效果被一些生物公司夸大宣傳且有濫用的趨勢(shì)，而目前并沒(méi)有相關(guān)規(guī)范來(lái)監(jiān)管這一市場(chǎng)。此外，對(duì)消費(fèi)者(包括患者)的直接宣傳繞過(guò)了醫(yī)務(wù)人員的干預(yù)，帶來(lái)安全性和風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。而且，非治療性目的的微生物干預(yù)及其商業(yè)化宣傳模糊了治療、增強(qiáng)、美容的界限，使得監(jiān)管更為困難。

2.7 對(duì)公共衛(wèi)生和人群健康的影響

盡管當(dāng)前大部分的微生態(tài)研究主要關(guān)注個(gè)人，研究的成果對(duì)公共衛(wèi)生也有重要的意義[25]。鑒于微生物可以橫向和縱向的傳播，嘗試通過(guò)改變?nèi)说奈⑸飦?lái)預(yù)防和治療疾病或者促進(jìn)健康的嘗試，對(duì)其家庭成員、密切接觸者及其下一代會(huì)有什么影響？研究發(fā)現(xiàn)家庭成員和親密接觸者之間的菌群組成有很大的相似性，這說(shuō)明微生物可以在個(gè)體之間傳播[26]。Chuong等學(xué)者認(rèn)為這引發(fā)讓人擔(dān)憂的倫理問(wèn)題[27]：從個(gè)人層面來(lái)說(shuō)，“我”的微生物狀態(tài)可能由于別人的健康決定(如引入或消滅某些菌群)而發(fā)生改變(這可能對(duì)我的健康帶來(lái)影響)，而且這一切可能在我毫無(wú)意識(shí)的情況下發(fā)生，侵犯了我的自主性和知情權(quán)。從社會(huì)層面來(lái)說(shuō)，隨著微生態(tài)研究的進(jìn)展，大規(guī)模的改變?nèi)巳何⑸锏墓残l(wèi)生干預(yù)措施很有可能被提倡和推行，如在飲用水、牛奶、牙膏中加入益生菌、益生元產(chǎn)品，或者在某些社群中推行特定公共衛(wèi)生計(jì)劃，如根除幽門螺桿菌，這樣的項(xiàng)目往往出發(fā)點(diǎn)是促進(jìn)群體的健康，繞過(guò)了個(gè)體對(duì)健康的自我決定權(quán)，有可能會(huì)產(chǎn)生未知和無(wú)法預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn)，甚至對(duì)某些群體帶來(lái)傷害(如幽門螺桿菌雖然和胃癌有關(guān)系，但是根除后可能增加哮喘和反流性食管炎的風(fēng)險(xiǎn))。最后，我們必須認(rèn)識(shí)到微生物的兩面性，引入這些微生物對(duì)一部分人來(lái)說(shuō)有益處，對(duì)另一部分來(lái)說(shuō)可能會(huì)帶來(lái)傷害[25]，且由于人既可以是患病者，又有可能是傳播媒介，對(duì)益生菌、益生元、噬菌體等的公共衛(wèi)生研究，必須要評(píng)估潛在的更復(fù)雜的人群風(fēng)險(xiǎn)。

3 建構(gòu)微生態(tài)研究倫理規(guī)范的必要性

以上這些倫理問(wèn)題具有重要的法律、社會(huì)、管理和政策含義，提出這些問(wèn)題的目的不是為了挑戰(zhàn)人體微生態(tài)研究的進(jìn)展，也并非限制和阻礙新型的醫(yī)學(xué)診療技術(shù)手段的應(yīng)用，而是為了激發(fā)研究和應(yīng)用、個(gè)體健康和公共衛(wèi)生、以及科學(xué)和社會(huì)的深層次對(duì)話溝通。這項(xiàng)事業(yè)迫切需要科學(xué)家、臨床實(shí)踐者、倫理學(xué)界、法學(xué)界、決策者等多領(lǐng)域的關(guān)注，以保證社會(huì)大眾(包括受試者和患者)的權(quán)利和利益得到保障及人體微生態(tài)研究能夠“可持續(xù)”發(fā)展。對(duì)以上倫理問(wèn)題的討論需置于更廣闊的社會(huì)-倫理-法律視野內(nèi)，這樣做有兩點(diǎn)意義：一是上述問(wèn)題具有跨學(xué)科性質(zhì)且彼此交融相關(guān)，需要綜合考慮，不能各自割裂、單獨(dú)解決。二是識(shí)別這些問(wèn)題有助于揭示倫理問(wèn)題與其他問(wèn)題的區(qū)別與聯(lián)系，有助于在大的環(huán)境內(nèi)考察倫理問(wèn)題的性質(zhì)、表現(xiàn)、根源和對(duì)策。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于人體微生態(tài)這一新興的跨學(xué)科課題引發(fā)的倫理、法律、社會(huì)問(wèn)題的研究都較少。

綜上，構(gòu)建微生態(tài)研究倫理，需要注意到以下方面：

首先，認(rèn)識(shí)人體微生態(tài)研究和樣本庫(kù)建設(shè)的特殊性。其科學(xué)上的特殊性決定了所涉及的倫理問(wèn)題也具有特殊性，在一些方面有別于傳統(tǒng)人體組織樣本庫(kù)研究，比如，對(duì)人體微生物的歸屬關(guān)系尚存爭(zhēng)論，以及因微生物樣本隨時(shí)間及人體生命的各個(gè)階段呈現(xiàn)不穩(wěn)定(可變性)的特殊性，這直接影響相應(yīng)數(shù)據(jù)與個(gè)人關(guān)聯(lián)的可靠性。

其次，進(jìn)行系統(tǒng)深入的倫理學(xué)研究。從倫理學(xué)角度對(duì)生物樣本庫(kù)的研究較少(更多的研究來(lái)自技術(shù)規(guī)劃、科研管理、使用監(jiān)管角度)，尤其是國(guó)內(nèi)研究很大程度聚焦在知情同意，忽略了其他方面的倫理問(wèn)題。全面綜合的倫理學(xué)討論至關(guān)重要，應(yīng)是制定生物樣本庫(kù)相關(guān)管理和政策的重要參考。

最后，對(duì)人體微生態(tài)研究的臨床應(yīng)用亟須倫理關(guān)注。目前該研究尚在初始階段，具有很大的不確定性、未知性、開(kāi)放性和發(fā)展性。而同時(shí)微生態(tài)制劑療法大受吹捧，益生元、益生菌食品和保健品在藥店柜臺(tái)和超市貨架隨處可見(jiàn)，對(duì)其的宣傳、包裝、夸大療效有可能帶來(lái)負(fù)面效應(yīng)，同時(shí)病人/消費(fèi)者的知情權(quán)、風(fēng)險(xiǎn)和受益等問(wèn)題都需要倫理學(xué)的研究。

4 小結(jié)

生命倫理學(xué)研究不僅要順應(yīng)醫(yī)學(xué)的新發(fā)展，更需要具備前瞻和預(yù)測(cè)性的視角。人體微生態(tài)研究及微生物樣本庫(kù)屬于新興交叉領(lǐng)域，如同人類基因組研究一樣，會(huì)極大拓展研究倫理和臨床倫理的討論廣度和深度。本文通過(guò)對(duì)人體微生態(tài)研究中面臨的諸多倫理難題進(jìn)行討論，分析各種利益沖突及其背后的價(jià)值沖突，建構(gòu)人體微生態(tài)研究及樣本庫(kù)建設(shè)的倫理學(xué)原則和框架，可為制定相關(guān)管理規(guī)范和政策提供重要的理論依據(jù)。對(duì)微生態(tài)領(lǐng)域的研究還將豐富和發(fā)展生物醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)的內(nèi)涵，使其在實(shí)踐中得到深化與拓展，以能夠應(yīng)對(duì)生命科學(xué)領(lǐng)域新問(wèn)題帶來(lái)的挑戰(zhàn)。此外，人體微生態(tài)研究倫理對(duì)公眾健康具有重要意義，通過(guò)建構(gòu)倫理規(guī)范可幫助提高微生態(tài)研究人員的倫理意識(shí)，同時(shí)促進(jìn)民眾對(duì)生物科學(xué)研究的知情權(quán)與參與能力，保護(hù)公眾和個(gè)體的利益不被侵犯。獲得公眾的信任、增強(qiáng)社會(huì)凝聚力、促進(jìn)參與和捐獻(xiàn)，是人體微生態(tài)研究的發(fā)展之本。新一輪的醫(yī)學(xué)變革大幕已開(kāi)，面對(duì)前景廣闊、機(jī)遇無(wú)限的人體微生態(tài)研究，需要熱情、創(chuàng)新、謹(jǐn)慎、理智并重。

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HumanMicro-EcologicalResearchEthics:ANewFieldofBioethics

MAYonghui1,YANGYunsheng2

(1CentreforBioethics,MedicalCollege,XiamenUniversity,Xiamen361102,China,E-mail:yhma@xmu.edu.cn;2DepartmentofGastroenterology,ChinesePeople’sLiberationArmyGeneralHospital,Beijing100853,China)

The rapid development of human micro-ecology (human microbiome) in recent years has opened up new medical prospects for revealing the close relationship between microorganism and human health and disease. As the second genome of human, the special relationship between the microorganism and the host and its important function have brought new ethical and social problems, which requires to rethink and reform the existing ethical norms. This paper focused on the seven perspectives of “identity”, ownership, informed consent, risk benefit assessment, privacy, commercialization and public health, and demonstrated the importance to construct the ethics of micro-ecological research, which would enrich and expand the connotation of bioethics in theory and better guarantee the benign development of micro-ecology research in practice.

Human Micro-Ecology; Gut Mircrobiota; Ethics; Risk; Informed Consent

R-052

A

1001-8565(2017)07-0814-08

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.07.06

*本文系國(guó)家社科基金青年項(xiàng)目“人體微生態(tài)研究的倫理挑戰(zhàn)和對(duì)策研究”(16CZX064)的階段性研究成果

2017-04-23〕

2017-06-19〕

〔編 輯 吉鵬程〕