楊少祥 鄭福增 周子朋

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,河南 鄭州 450002;2.河南省中醫(yī)院風(fēng)濕病科,河南 鄭州 450002

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類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的病因病機(jī)探析

楊少祥1鄭福增2周子朋2

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,河南 鄭州 450002;2.河南省中醫(yī)院風(fēng)濕病科,河南 鄭州 450002

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要病因之一，與老年性、婦女絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥相互交織，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期階段可出現(xiàn)骨與關(guān)節(jié)的骨質(zhì)疏松。骨量流失水平與疾病階段和活動(dòng)度相關(guān)，逐漸引起局部到全身骨骼的骨量丟失。本文從疾病的中西醫(yī)病因病機(jī)等方面綜述引起大家的重視，規(guī)范治療。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;骨質(zhì)疏松癥;病因病機(jī)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，以出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特點(diǎn)，早期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫痛伴有晨僵，晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直或畸形，功能嚴(yán)重受損[1]。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是由于疾病、藥物、器官移植等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病[2]。美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)診斷標(biāo)準(zhǔn)將雙手關(guān)節(jié)X線變化(至少有骨質(zhì)疏松或關(guān)節(jié)間隙狹窄)作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷條件之一。有研究顯示[3]，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群2倍，這也提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要病因之一。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的骨質(zhì)疏松癥同疾病階段與活動(dòng)度呈正相關(guān)，隨著疾病活動(dòng)度增加,骨密度下降增快；在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病早期，骨量丟失明顯，隨著病程推移，骨密度下降逐漸減慢[4]。研究表明，應(yīng)重視類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥早期階段，規(guī)范骨密度的監(jiān)測(cè)，控制疾病的炎癥發(fā)展水平，以預(yù)防和延緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)程。雙能X 線吸收骨密度腰椎正位、髖部或前臂測(cè)量，現(xiàn)已成為診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的骨質(zhì)疏松癥常與老年性、婦女絕經(jīng)后造成的骨質(zhì)疏松相互交織。于文廣等[6]調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、激素應(yīng)用、婦女絕經(jīng)、老年性(區(qū)別性別)、鈣攝入不足等均與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)，而疾病繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最為突出。筆者參考各家學(xué)說(shuō)及相關(guān)臨床觀察研究，分別從中醫(yī)病機(jī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因兩個(gè)方面對(duì)本病的病因病機(jī)進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)病機(jī)

1.1 肝腎虧虛 《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰 ：“腎生髓主骨”，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“腎生髓，髓生肝……肝藏血主筋”。腎精不足，則無(wú)以生髓濡養(yǎng)骨骼；肝血不足則筋脈失養(yǎng)、關(guān)節(jié)不利，肝腎虧虛以致筋骨失養(yǎng)，形成骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)疼痛、畸形等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)臨床癥狀。周振婷等[7]認(rèn)為先天稟賦不足、正氣虛衰乃本病發(fā)生的重要原因，腎為先天之本，肝腎同源，提示肝腎虧虛是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要病機(jī)。

1.2 脾胃虛弱 脾虛胃弱是引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥的重要病機(jī)。《素問(wèn)·痹論》曰：“脾痹者，四肢懈惰……上為大塞”，《脾胃盛衰論》曰：“大抵脾胃虛弱……五臟之氣不生?！?脾主—身之肌肉，脾胃虛弱，則氣血化生不足，無(wú)以濡養(yǎng)四肢百骸，筋脈失養(yǎng)，肢體痿弱不用。脾胃虛弱日久累及腎，氣血生化不足，腎虛不能生髓，髓空而致骨質(zhì)疏松?，F(xiàn)代研究[7]表明，鈣、鐵、鎂、鋅等微量元素的吸收不足可能造成或增加骨質(zhì)疏松。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，或因長(zhǎng)期所服藥石損傷脾胃，或平素脾胃弱，均可引起骨質(zhì)疏松癥。

1.3 痰瘀痹阻 《靈樞·本藏》曰:“經(jīng)脈者，所以行血?dú)舛鵂I(yíng)陰陽(yáng)……筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣?！?可見(jiàn)痰瘀互結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)、筋脈、關(guān)節(jié)，以致氣血無(wú)以濡養(yǎng)筋骨，則致骨痿。姜泉等[8]研究表明，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期，痰瘀痹阻型的實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)均高于其他證型，表明痰瘀痹阻型是活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要病機(jī)特點(diǎn),也是活動(dòng)期發(fā)病的內(nèi)在因素。

1.4 風(fēng)寒濕熱邪 風(fēng)、寒、濕、熱外邪侵襲人體，是引起痹癥的重要外源因素?！端貑?wèn)·痹論》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”,《類證治裁》云：“風(fēng)寒濕合而成痹，蘊(yùn)邪化熱……致四肢關(guān)節(jié)痹痛”。因風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲人體，邪留肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)，而風(fēng)性善行數(shù)變、寒性凝滯，濕熱邪黏著，阻滯氣血正常流通，致經(jīng)絡(luò)瘀阻，筋脈失養(yǎng)發(fā)為本病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病日久內(nèi)外合邪，氣血虧虛，筋骨關(guān)節(jié)失養(yǎng)，出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、功能障礙，發(fā)為骨痿。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因

2.1 炎癥因子 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)時(shí)產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子如IL-1β、IL-1、IL-6、IL-11以及TNF等[4]，大量炎癥細(xì)胞因子、介質(zhì)通過(guò)影響RANKL和OPG的表達(dá)[9]，在促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收能力增強(qiáng)的同時(shí)也可抑制成骨細(xì)胞生成，阻止新骨的生成及骨的重塑，加速骨量丟失，造成骨質(zhì)疏松。

2.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids，GC)是引起骨質(zhì)疏松癥的常見(jiàn)藥物之一。柏華民等[10]試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組應(yīng)用GC治療骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，GC在治療數(shù)周后骨量開(kāi)始流失，在最初3個(gè)月內(nèi)BMD持續(xù)降低，6個(gè)月達(dá)到峰值骨量流失最嚴(yán)重,可達(dá)5%～15%，進(jìn)而以每年2%的速率丟失, 骨小梁比皮質(zhì)骨更受影響,而長(zhǎng)期接受GC治療(1年以上)的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30%～50%[11-12]。

2.3 慢作用抗風(fēng)濕藥 甲氨碟呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶(SASP)、來(lái)氟米特(LEF)等，能較好地緩解癥狀，延緩病情惡化和骨質(zhì)破壞。在疾病的初期階段，選擇慢作用抗風(fēng)濕藥(Slow-acting Anti-rheumatic drugs, SAARD)，單藥使用甲氨蝶呤(MTX)優(yōu)于聯(lián)合用藥[13]。學(xué)界對(duì)甲氨蝶呤治療骨質(zhì)疏松研究較早，大劑量應(yīng)用可促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖及活化，減少成骨細(xì)胞的數(shù)量和降低成骨細(xì)胞活性的患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松；而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用小劑量治療后，骨密度沒(méi)有發(fā)生明顯的改變[14]。相反，大量的臨床數(shù)據(jù)證明MTX可能通過(guò)抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，可延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)骨破壞，從免疫調(diào)節(jié)機(jī)制方面減少骨丟失。同樣，SASP、LEF均對(duì)患者骨質(zhì)沒(méi)有負(fù)面影響[15]。

2.4 生物制劑 目前TNF-α拮抗劑被廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，TNF-α拮抗劑通過(guò)改善骨代謝水平，還可使患者的BMD保持穩(wěn)定，進(jìn)而控制繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。生物制劑治療:英夫利昔(Infliximab)不僅使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)減輕(關(guān)節(jié)炎) , 而且可有效減少骨丟失[9]；另一種TNF-α拮抗劑依那西普可減少早期絕經(jīng)后婦女破骨細(xì)胞活動(dòng)指標(biāo)尿NTX。這些研究均提示TNF-α拮抗劑可通過(guò)減少其對(duì)破骨細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)骨代謝，減少骨流失[15]。

2.5 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥物(NSAIDs)臨床治療上與慢作用藥物聯(lián)合應(yīng)用。有研究[16]證實(shí)，NSAIDs與骨質(zhì)疏松的發(fā)生無(wú)關(guān)。但類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者長(zhǎng)期使用會(huì)造成胃腸功能下降，腸道對(duì)蛋白質(zhì)、鈣、維生素等吸收能力下降，而低鈣攝入已經(jīng)是引起骨質(zhì)疏松癥的重要因素。

2.6 活動(dòng)量減少 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周圍炎癥，可引起關(guān)節(jié)疼痛、肌肉無(wú)力甚至僵硬強(qiáng)直，導(dǎo)致活動(dòng)量減少, 骨量逐漸流失，從而引起骨質(zhì)疏松。

3 總結(jié)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥在臨床應(yīng)引起重視，以降低致殘率。①控制炎癥水平，減少骨量丟失。②美國(guó)風(fēng)濕學(xué)院最近發(fā)布的治療指南認(rèn)為GC無(wú)安全劑量，任何劑量的GC均可誘發(fā)骨質(zhì)疏松，應(yīng)用3個(gè)月及以上的患者除了定期檢測(cè)BMD和對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，補(bǔ)充鈣劑和維生素D；若因GC引起骨質(zhì)疏松并有骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)根據(jù)患者具體病情可選用降鈣素或雌激素類：藥物等治療，雙磷酸鹽藥物被作為治療骨質(zhì)疏松的一線用藥[17]。③最小有效量應(yīng)用慢作用抗風(fēng)濕藥或生物制劑配合非甾體藥物，控制病情、降低炎癥指標(biāo)，有助于減少骨量丟失，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，注意藥物飯后服用或者藥物加強(qiáng)胃腸道的保護(hù)。④提高臨床醫(yī)生診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的意識(shí)，加強(qiáng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的相關(guān)知識(shí)的健康教育，引導(dǎo)患者主動(dòng)改掉不良行為和生活方式。

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Analysis of Etiology and Pathogenesis in Secondary Osteoporosis of Rheumatoid Arthritis

YANG Shaoxiang1ZHENG Fuzeng2ZHOU Zipeng2

1.Graduate School of Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450002,China;2.Henan Traditional Chinese Medicine Hospital Rheumatology,Zhengzhou 450002,China

Rheumatoid arthritis is one of the important causes of secondary osteoporosis,Osteoporosis is associated with senile and postmenopausal women,osteoporosis can occur in the early stage of RA.Bone loss level was correlated with disease stage and activity,gradual loss of bone mass from the local to the whole skeleton.This article from the disease pathogenesis of Chinese and otheraspectsofattention,standardtreatment.

Rheumatoid Arthritis；Osteoporosis；Etiology and Pathogenesis

楊少祥(1990-)，男，漢族，研究生在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)骨傷科學(xué)。E-mail:13607671020@139.com

R593.22

A

1007-8517(2017)13-0004-03

2017-04-24 編輯：穆麗華)