余煥欽 賈育新

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730020；2.甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點實驗室，甘肅 蘭州 730020

潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療概況

余煥欽1賈育新2*

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730020；2.甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點實驗室，甘肅 蘭州 730020

潰瘍性結(jié)腸炎是一種發(fā)病機制尚不明確的慢性非特異性炎癥性腸道疾病，治療難度大，被WHO列為現(xiàn)代難治疾病之一。近年來，對于治療潰瘍性結(jié)腸炎手段多樣，如微生態(tài)制劑、生物因子、中藥灌腸法和針灸療法等， 筆者對近年來中西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進展進行綜述。

潰瘍性結(jié)腸炎；中醫(yī)治療；西醫(yī)治療

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis,UC)是一種原因不明的炎癥性腸炎(Inflammatory Bowel Disease,IBD)，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、粘液膿血便和里急后重，病情嚴(yán)重者便如白凍，可伴有食欲不振、惡性嘔吐。由于該病的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，治療缺乏特異性，導(dǎo)致病情遷延反復(fù)，甚至癌變，嚴(yán)重影響患者的身心健康，被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為疑難[1]。潰瘍性結(jié)腸炎屬于中醫(yī)“久瀉、久痢、休息痢、冷痢、下痢、血痢、疳痢，疳濕痢、滯下、腸風(fēng)下血、臟毒”等范疇。經(jīng)過多年的臨床研究，近幾年對UC治療的藥物不斷增加，治療方法也層出不窮。筆者現(xiàn)將治療該病的藥物、方法及研究近況綜述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

1.1 氨基水楊酸類 氨基水楊酸類是輕、中度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解的一線藥物，其主要作用是維持UC緩解[2]。

1.1.1 柳氮磺吡啶(SASP) 柳氮磺砒啶(SASP)是5-氨基水楊酸(5-ASA)同磺胺砒啶以重氮鍵方式連接的化合物，經(jīng)結(jié)腸分解為磺胺砒啶及5-ASA，5-ASA與結(jié)腸粘膜直接接觸，對炎性腸病有治療[3]?？刂瓢l(fā)作一般使用3～6g·d-1，用藥4～12周后根據(jù)臨床反應(yīng)可改為持續(xù)治療。維持緩解一般使用2～3 g·d-1，至少1年以上，部分需要終身維持。

目前對于潰瘍性結(jié)腸炎的治療尚缺少有效的治療措施。目前臨床應(yīng)用SASP來治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎，它可控制大多數(shù)患者的疾病活動和防治復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)[4]，SASP的活性成分為5-氨基水楊酸(5-ASA)，磺胺吡啶部分是載體分子。5-ASA作用于炎癥黏膜，可抑制引起炎癥的前列腺素合成，抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成而起抗炎作用。其全身不良反應(yīng)多是由磺胺吡啶引起，臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)多，患者不能耐受SASP，限制了其臨床上的應(yīng)用[5]。

1.1.2 美沙拉嗪美沙拉嗪是用乙基纖維素或聚甲基丙酸包裹5-ASA，口服后在下部消化道堿性環(huán)境時才釋放出5-ASA活性成分而發(fā)揮抗炎作用，對廣泛性結(jié)腸炎和左半結(jié)腸炎的療效相似，明顯優(yōu)于SASP[6]。

對于直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸患者，可用美沙拉嗪灌腸劑20～40 g/L治療UC,安全有效且易于耐受,病變在直腸者可用美沙拉嗪肛栓劑500 mg/g，2～3次/d，不良反應(yīng)少，患者順應(yīng)性好，尤其對SASP不耐受或過敏者尤為適用[7]。

1.1.3 巴柳氮氨基水楊酸鹽巴柳氮具有經(jīng)腸菌偶氮還原酶的作用，代謝產(chǎn)生活性組分5-ASA和惰性載體4-氨基苯甲酰-B-氨基丙酸。巴柳氮及其代謝物僅在局部發(fā)揮療效。有研究顯示，口服巴柳氮6.75g·d-1治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的療效與口服緩釋5-APA 2.4g·d-1相當(dāng)或更優(yōu)，與口服SASP 3 g·d-1療效無差異。但巴柳氮起效比5-ASA快。在防止緩解期復(fù)發(fā)方面，巴柳氮3 g·d-1與5-ASA 1.5 g·d-1，以及巴柳氮2 g·d-1和SASP 2 g·d-1的效果相同。服用劑量達(dá)到6 g·d-1，將會獲得更好的療效。對治療劑量內(nèi)的巴柳氮，發(fā)作期和緩解期的病人均能良好耐受，其耐受效果強于常規(guī)的柳氮磺吡啶[8]。

1.2 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑是利用正常微生物或促進微生物生長的物質(zhì)制成的活的微生物制劑。也就是說，一切能促進正常微生物群生長繁殖的及抑制致病菌生長繁殖的制劑都稱為“微生態(tài)制劑”。在醫(yī)學(xué)中研究發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)制劑是傳統(tǒng)藥物的良好輔助，能較好的提高療效、降低復(fù)發(fā)率，應(yīng)用廣泛[9]。

近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌在UC的發(fā)病中具有舉足輕重的作用，腸道菌群紊亂，致使患者腸道內(nèi)的食物殘渣產(chǎn)生異常發(fā)酵，出現(xiàn)腹脹、腹痛以及腹瀉等臨床癥狀[10]。微生態(tài)制劑在UC中的作用機制可能體現(xiàn)在以下幾方面：①受體競爭：即微生態(tài)制劑會在腸粘膜表面與患者腸腔內(nèi)的微生物病原體進行有限受體競爭，起到限制病原體的致病的作用；②微生態(tài)制劑可釋放出乙酸、過氧化氫以及細(xì)菌素等，能夠抑制腸腔病原體生長；③刺激及調(diào)節(jié)腸粘膜相關(guān)淋巴組織及上皮細(xì)胞；④對黏膜屏障功能具有促進加強作用；⑤誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞，促使其在腸固有膜內(nèi)凋亡[11-14]。余雷等[15]在口服SASP治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用微生態(tài)制劑常美安治療潰瘍性結(jié)腸炎。對照組和實驗組再主觀評價臨床療效、鏡下以及組織學(xué)等3個方面的疾病改善情況的總有效率實驗組明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

1.3 前列腺素類和抗凝藥

1.3.1 前列腺素E1 前列腺素E1(PGE1)通過抗血小板聚集、擴張血管、改善血流等起作用，而已酮可可堿則是通過抑制血小板活化，進而減少血小板之間及血管內(nèi)皮的粘附與聚集，改善高凝狀態(tài)抑制血栓形成，兼抗炎癥介質(zhì)、抗細(xì)胞因子等起作用[16]。

陸達(dá)海等[17]將反復(fù)發(fā)作的慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者35例采用SASP加前列腺素E1治療并與單純SASP組對比，結(jié)果PGE1緩解率72.2%，SASP組為29.4%(P<0.05)，且無明顯不良反應(yīng)。潰瘍性結(jié)腸炎存在血液高凝狀態(tài)，PGE1具有抑制血小板聚集、抑制血栓素A2生成、保護血管內(nèi)皮細(xì)胞等的功能對改善血液循環(huán)有明顯的作用[18]。

1.3.2 低分子肝素 肝素(UFH)是一種抗凝劑，是由二種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。而低分子肝素是由普通肝素(UFH)經(jīng)酶解或化學(xué)降解的方法制得的分子量較小的肝素片斷，其分子量為4000～6000D。低分子肝素與肝素相比具有皮下注射吸收好、半衰期長、生物利用度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[19]。

肝素的主要作用是：①抗凝血：增強抗凝血酶3與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活；抑制血小板的粘附聚集；增強蛋白c的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)。②抑制血小板，增強血管壁的通透性，并可調(diào)控血管新生。③具有調(diào)劑血脂的作用。④可作用于補體系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)，抑制系統(tǒng)過度激活。與此相關(guān)，肝素還具有抗炎、抗過敏的作用?；艏t等[20]以60例血小板計數(shù)、D-二聚體均升高的潰瘍性結(jié)腸炎活動期患者為研究對象，分為對照組和觀察組2個組。觀察組在傳統(tǒng)的治療方案中同時加用低分子肝素2000IU皮下注射1 次/d，療程15d。結(jié)果觀察組總有效率86.67%，對照組總有效率63.33%，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。

1.4 生物因子 英夫利昔(抗腫瘤因子α,anti-TNF-α)是人-鼠嵌合性但可能抗體，可與TNF-α的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而使TNF-α失去生物活性，降低血清中白介素-6(IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的水平，迅速緩解腸道炎癥[20]。

來自Chey報道[22]的在16例傳統(tǒng)治療無效的嚴(yán)重UC患者中應(yīng)用英夫利昔單抗，14人(88%)使用英夫利昔單抗5 mg/kg后反應(yīng)良好，在臨床癥狀、內(nèi)鏡及組織學(xué)上均有明顯改變，癥狀緩解達(dá)4個月，其中4人至少維持7個月，有6人免了結(jié)腸切除，多數(shù)患者可使激素減量。2001年，Sands[23]報道11例激素治療無效的重度頑固性活動性UC患者中單次予英夫利昔單抗治療，2 周后英夫利昔單抗組50%(4/8)有效，而安慰劑對照組的3例均無效(0/3)。此外，還有來自2個多中心臨床3期隨機、雙盲、安慰劑對照、評估英夫利昔單抗對成年人UC的誘導(dǎo)和維持治療效果的研究，肯定了英夫利昔單抗對UC的療效，英夫利昔單抗用于其他治療無反應(yīng)的UC患者，可有效的改善臨床癥狀，維持臨床緩解[24]。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)

2.1 病因病機 潰瘍性結(jié)腸炎屬于中醫(yī)學(xué)“久瀉、久痢、休息痢、冷痢、下痢、血痢、疳痢，疳濕痢、滯下、腸風(fēng)下血、臟毒”等范疇。病因病機多因從以下幾個方面考慮：濕熱、虛(脾虛、腎虛、脾腎虛)、氣(氣郁)、瘀。主要致病因素為濕熱。病理基礎(chǔ)以脾虛為本，濕熱、肝郁、瘀血為標(biāo)[25]。

2.2 治療方法

2.2.1 中藥內(nèi)服 詹成[26]將潰瘍性結(jié)腸炎辨治為4種證型：濕熱壅滯型、肝脾不和型、脾虛濕困型、脾腎兩虛型，分別給予白頭翁湯、痛瀉要方、參苓白術(shù)散、附子理中丸加減治療。將84例符合1993年全國慢性非感染性腸道疾病學(xué)術(shù)會議制定的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，分成治療組44例，對照組40例，結(jié)果治療組與對照組近期治愈率分別為68.2%、37.5%(P<0.05)。李福平[27]以健脾益腎解毒化瘀法治療UC 患者46例，并與口服柳氮磺胺吡啶和強的松的患者進行對照，發(fā)現(xiàn)治療組的治愈率為39.13%，而對照組為19.05%，治愈率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，停藥后的復(fù)發(fā)率分別為18.42%、54.17%，治療組的復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.01)。張煒[28]利用四君子湯和四逆散加味治療本病63例，治療組治療33例，痊愈19例，有效13例，無效1例；對照組口服“SASP”“強的松”治療30例，痊愈8例，有效10例，無效12例，治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.2.2 針灸治療 李紅枝[29]用艾條灸天樞、神闕、關(guān)元、足三里各穴，每日1次，每次20min。配合灌腸，濕熱型組方為白頭翁、蒲公英、黃連、木香、白及各10g，脾虛型組方為蒼術(shù)、黃連、木香、白及、地榆、五倍子各10g，水煎成100mL，每日睡前灌腸。15d為1個療程，2個療程后評定療效。結(jié)果治療60例，治愈30例，好轉(zhuǎn)2例，總有效率95%。王曉梅等[30]對UC治療中的取穴特點進行了總結(jié)：多取胃經(jīng)經(jīng)穴，如天樞、足三里、上巨虛等，健脾益胃、升清降濁、調(diào)理腸腑、強身止瀉；多取任脈經(jīng)穴，如中脘、神闕、氣海、關(guān)元等，并以灸為主，溫腸健脾止瀉、祛濕化濁散寒；常取背俞穴和督脈穴，如脾俞、腎俞、大腸俞、胃俞、三焦俞、小腸俞、中膂俞、百會等，升陽舉陷、溫中止瀉、調(diào)臟腑功能；常取足三陰經(jīng)經(jīng)穴，如陰陵泉、三陰交、照海、太沖等，脾胃虛弱、飲食不化者常用三陰交，脾腎陽虛、虛寒內(nèi)生者常用照海、隱白,體現(xiàn)了遠(yuǎn)治和辨證用穴的特點。

2.2.3 中藥灌腸法 潘良富等[31]自擬灌腸方(荔枝草20g，魚腥草20g，紫草20g，茜草20g，鳳尾草20g，馬齒莧20g，五倍子5g，明礬2g)灌腸治療60例UC。便血多者加仙鶴草20g，地錦草20g；黏液多者加石榴皮20g，白花蛇舌草20g；膿血多者加紅藤20g，敗醬草20g；里急后重甚者加生大黃20g，黃柏20g。對照組60例予白頭翁湯合痛瀉要方加減內(nèi)服。治療組與對照組有效率分別為 97.0%和 87.0%，治療組療效高于對照組。

3 小結(jié)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)都在為攻克潰瘍性結(jié)腸炎做著不懈的努力。但潰瘍性結(jié)腸炎目前仍然是一個無法完全治愈的疾病，通過近年的不斷探索，無論是從治療方法還是治療方式都有了很大的進展。筆者認(rèn)為因傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)辨證分型沒有統(tǒng)一的認(rèn)識標(biāo)準(zhǔn)，分型種類繁多，用方也不盡相同，不利于對學(xué)術(shù)交流和傳承，同時現(xiàn)代醫(yī)學(xué)潰瘍性結(jié)腸炎的病因沒很好的得到解釋，不能有效預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生。故應(yīng)加強傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有效的結(jié)合，并加強新藥品的藥劑的研發(fā)和改革。

[1]江學(xué)良, 崔慧斐.潰瘍性結(jié)腸炎治療的新思路[J].世界華人消化雜志, 2007(04):319-322.

[2]Sutherland L, Macdonald JK.Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis[J].Cochrane Database Syst Rev, 2006(2):D543.

[3]譚啟文.潰瘍性結(jié)腸炎的藥物治療[J].內(nèi)科, 2009(04):610-612.

[4]Christensen LA.5-Aminosalicylic acid containing drugs.Delivery, fate, and possible clinical implications in man[J].Dan Med Bull, 2000,47(1):20-41.

[5]溫育鵬, 胡亞麗.美沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效對比研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2011(04):138-139.

[6]Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, et al.A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis[J].American Journal of Gastroenterology, 2000,95(5):1263-1276.

[7]Marshall JK, Irvine EJ.Putting rectal 5-aminosalicylic acid in its place: the role in distal ulcerative colitis[J].American Journal of Gastroenterology, 2000,95(7):1628-1636.

[8]陳蘇紅.巴柳氮治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎[J].國外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊, 2003(02):104-106.

[9]陳文華, 黃國棟, 方承康.潰瘍性結(jié)腸炎現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進展[J].中國醫(yī)藥科學(xué), 2011,01(7):51-53.

[10]劉玉婷, 郝微微, 歷娜娜, 等.潰瘍性結(jié)腸炎與腸道菌群的研究進展[J].世界華人消化雜志, 2013(27):2802-2807.

[11]張婧, 程中.腸道微生態(tài)制劑及其臨床應(yīng)用和研究進展[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志, 2008(06):463-467.

[12]劉欣.微生態(tài)制劑的作用機制和臨床應(yīng)用[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志, 2004(04):63-67.

[13]劉中輝, 彭俊生.益生菌臨床應(yīng)用新進展[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng), 2007(05):313-316.

[14]張云智, 盧洪洲.正常菌群對人體健康影響的研究進展[J].中國感染控制雜志, 2005(02):189-190.

[15]余雷, 易星航.柳氮磺胺吡啶聯(lián)合微生態(tài)制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2014(08):1076-1078.

[16]陳文華，黃國棟，方承康.潰瘍性結(jié)腸炎現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進展[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2011(07)：51-53.

[17]陸達(dá)海, 董玉坤, 姜雪冰, 等.前列腺素E1治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].中國綜合臨床, 2006(05):406-407.

[18]趙晴, 馬麗娜, 張玉, 等.前列腺素E1新劑型的研究進展[J].中國生化藥物雜志, 2003(06):321-323.

[19]裴斐.低分子肝素的臨床應(yīng)用[J].臨床藥物治療雜志, 2009(04):40-44.

[20]霍紅, 李艷梅, 王燦, 等.低分子肝素治療潰瘍性結(jié)腸炎高凝狀態(tài)的效果[J].廣東醫(yī)學(xué), 2014,35(14):2209-2210.

[21]耿學(xué)斯, 張志謙.英夫利昔治療克羅恩病進展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2009(04):345-347.

[22]Chey WY, Hussain A, Ryan C, et al.Infliximab for refractory ulcerative colitis[J].American Journal of Gastroenterology, 2001,96(8):2373-2381.

[23]Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, et al.Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study[J].Inflammatory Bowel Diseases, 2001,7(2):83-88.

[24]Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al.Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis[J].N Engl J Med, 2005,353(23):2462-2476.

[25]羅云堅, 陳慧, 張北平, 等.潰瘍性結(jié)腸炎的中醫(yī)藥研究進展[J].河北中醫(yī), 2001(11):878-880.

[26]詹成.三聯(lián)療法治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎[J].四川中醫(yī), 2004(03):43-44.

[27]李福平.健脾益腎解毒化瘀法治療潰瘍性結(jié)腸炎46例療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥, 2004(08):508-509.

[28]張煒.四君子湯合四逆散加味治療潰瘍性結(jié)腸炎附:63例病例報告[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2002(02):8-10.

[29]李紅枝.艾灸加中藥灌腸治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎60例[J].臨床醫(yī)藥實踐雜志, 2008(01):55.

[30]王曉梅, 吳煥淦, 劉慧榮, 等.中醫(yī)學(xué)對潰瘍性結(jié)腸炎病因病機及其針灸治療取穴特點評述[J].遼寧中醫(yī)雜志, 2007(07):891-893.

[31]潘良富, 許廣濤.中藥內(nèi)服與保留灌腸治療左半潰瘍性結(jié)腸炎[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2008(24):3767-3768.

(編輯：梁志慶)

2016-11-03

余煥欽(1988-)，男，漢族，在讀碩士，研究方向為中醫(yī)肛腸病和中醫(yī)診斷學(xué)的教學(xué)、臨床和科研工作。

賈育新(1962-)，女，漢族，教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向為中醫(yī)證候理論及其應(yīng)用研究，名老中醫(yī)賈斌學(xué)術(shù)思想及臨床經(jīng)驗傳承研究。

R516.1

A

1007-8517(2017)02-0067-03