于 程，李長鋼

(1.遵義醫(yī)學院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041；2.遵義醫(yī)學院附屬深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038)

[兒童健康研究]

兒童噬血細胞綜合征發(fā)病機制研究進展

于 程1，李長鋼2

(1.遵義醫(yī)學院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041；2.遵義醫(yī)學院附屬深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038)

噬血細胞綜合征，又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，是由多種病因引起的自身免疫系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂而導致的一組臨床征候群，主要與細胞毒T淋巴細胞(CTL)和自然殺傷細胞(NK細胞)的細胞毒效應(yīng)顯著降低，不能及時有效清除病毒等抗原，進而導致CTL和巨噬細胞異常持續(xù)活化和增生異常有關(guān)。其病理生理機制是由于免疫功能缺陷和/或免疫調(diào)節(jié)功能異常，使自身淋巴細胞和組織細胞過度活化，發(fā)生快速、嚴重的炎性反應(yīng)，以高熱、肝脾腫大、全血細胞減少、肝功能和凝血功能障礙為臨床特征。噬血細胞綜合征的發(fā)病機制尚未完全明確，其起病急驟，進展迅猛，病死率高，臨床表現(xiàn)往往相對復(fù)雜。臨床上噬血細胞綜合征的發(fā)病人群多以兒童為主，易被誤診或延誤治療時機，極易導致患兒死亡。該文對兒童噬血細胞綜合征近年的發(fā)病機制進展做一綜述。

兒童；噬血細胞綜合征；發(fā)病機制；進展

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)也被稱為噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是由于細胞毒T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)和自然殺傷細胞(NK細胞)的細胞毒效應(yīng)顯著降低，不能及時有效清除病毒等抗原，導致CTL和巨噬細胞異常持續(xù)活化和增生，進而導致以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴噬血細胞增多引起的多臟器浸潤及全血細胞減少為特征的一組臨床癥候群。細胞因子風暴(cytokine storm)和多器官炎癥反應(yīng)及組織器官免疫損傷為本病顯著的病理生理特征[1]。噬血細胞綜合征的發(fā)病對象多以兒童為主，現(xiàn)對兒童噬血細胞綜合征的發(fā)生機制進行具體闡述。

1噬血細胞綜合征的流行病學特征

噬血細胞綜合征發(fā)病率較低，屬于臨床少見病種，其病因復(fù)雜多樣，可分為原發(fā)性HLH(primary HLH)和繼發(fā)性HLH(secondary HLH，sHLH)兩種。原發(fā)性噬血細胞綜合征又稱家族性噬血細胞綜合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，F(xiàn)HL)，具有遺傳性，或與基因缺陷和免疫缺陷有一定的關(guān)系，主要包括家族性噬血細胞綜合征、免疫缺陷相關(guān)性噬血細胞綜合征。有研究發(fā)現(xiàn)FHL的發(fā)病主要與一種常染色體隱性遺傳病有關(guān)[2]。據(jù)流行病學數(shù)據(jù)顯示FHL發(fā)病幾率因地區(qū)及種族不同而異，瑞典15歲以下兒童的年發(fā)病率約為0.12/10萬，男女患兒發(fā)病率無明顯差異，日本地區(qū)小兒發(fā)病率約為0.342/10萬，且半數(shù)以上的FHL均在1歲以內(nèi)發(fā)病，約1/5患兒在5歲以后發(fā)病，個別患兒在出生后第1個月內(nèi)即可出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，也有直至青少年甚至成人發(fā)病者[3]。FHL現(xiàn)已明確與FHL1～5的基因突變有關(guān)，免疫缺陷相關(guān)性噬血細胞綜合征則主要與基因突變及原發(fā)性免疫缺陷有關(guān)。

繼發(fā)性HLH與后天發(fā)生感染、惡性腫瘤及風濕免疫性疾病等其他原因有一定的關(guān)系，其發(fā)病率還未見確切統(tǒng)計。繼發(fā)性HLH包括感染相關(guān)性噬血細胞綜合征、自身免疫相關(guān)性噬血細胞綜合征及惡性腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征。細菌、病毒、真菌、原蟲等各種病原體感染均可引起繼發(fā)性感染相關(guān)性噬血細胞綜合征，其中病毒感染尤以EB病毒感染最常見；免疫相關(guān)性噬血細胞綜合征患者幼年即可伴有特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病等疾病，但其發(fā)病機制尚不明確；惡性腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征則與惡性淋巴瘤、T細胞或NK細胞淋巴瘤、白血病、造血干細胞移植或器官移植等密切相關(guān)。

2噬血細胞綜合征的診斷標準

在噬血細胞綜合征2004年診斷標準中[4]，分子生物學檢查符合噬血細胞綜合征特征，或者是符合下面8條中的5條即可診斷為噬血細胞綜合征：①患者發(fā)熱高于38.5℃，發(fā)熱時間持續(xù)7天以上；②脾增大，肋下部位≥3cm；③患者的骨髓、脾臟、淋巴結(jié)腫能夠顯示噬血細胞；④可溶性白細胞介素(IL)受體增高≥2 500U/mL；⑤血細胞減少，血紅蛋白<90g/L，中性粒細胞<1×109/L，血小板<100×109/L，并且原因不是骨髓造血功能降低；⑥機體內(nèi)NK細胞的活性降低；⑦血清鐵蛋白>500mg/L，乳酸脫氫酶含量增高；⑧三酰甘油和低纖維蛋白原在禁食后超過3mmol/L，或者高于同年齡階段3個標準差，纖維蛋白原≤1.5g/L，或者低于同年齡階段的3個標準差。另外，最近越來越多相關(guān)基因表達及分子表達水平的研究提示，在HLH發(fā)病過程中，協(xié)同編碼促炎因子及抗凋亡因子的基因表達上調(diào)，如干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-2、IL-6等炎性因子水平的提高，提示在HLH診斷方面有重要意義[5]。Lykens等[6]研究發(fā)現(xiàn)在動物模型中，大量急性激活的T細胞在噬血細胞綜合征免疫表達研究中有標志意義，提示影響T細胞相關(guān)通路的研究可在HLH的發(fā)病機制及治療中扮演重要作用。此外，發(fā)熱、血細胞降低、血甘油三酯增高、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥、噬血現(xiàn)象均可見于急性炎癥反應(yīng)綜合征、重癥敗血癥及多器官功能障礙綜合征患者，因此臨床診治過程中應(yīng)注意鑒別診斷，避免重癥感染患者接受化療后，造成免疫系統(tǒng)的進一歩抑制，加重感染，甚至引起機會性感染。

3原發(fā)性HLH的發(fā)病機制

原發(fā)性HLH主要與兒童的遺傳免疫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)缺陷，使機體的免疫系統(tǒng)過度激活，大量的炎性因子在機體內(nèi)累積有關(guān)，是一種潛在的致命性遺傳疾病[7]。

3.1家族性噬血細胞綜合征

家族性HLH的發(fā)病時間較早，多數(shù)兒童是在1歲以內(nèi)發(fā)病，一些兒童在胎兒時期就已發(fā)病，出生時即有典型的HLH表現(xiàn)，但在臨床上常易被誤診為敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC)等。目前，家族性HLH的發(fā)生現(xiàn)已明確與FHL1～5的基因突變息息相關(guān)。其中，F(xiàn)HL-1的染色體相關(guān)位點是9q21.3～22，但對于相關(guān)基因和蛋白的表達方式還有待進一步確定[8]。FHL-2是由于穿孔素基因突變，功能結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，染色體定位點是10q21-22，穿孔素蛋白表達發(fā)生異常，來源于NK細胞和CTL的穿孔素蛋白會結(jié)合細胞毒細胞顆粒酶內(nèi)的顆粒酶B，形成可溶性成孔溶細胞蛋白，并在激活CTL和NK細胞后釋放到細胞質(zhì)中。當機體受到外界刺激后，該蛋白與顆粒酶B連接在效應(yīng)器與靶細胞間，在鈣離子的調(diào)節(jié)下形成打孔聚合物，插入細胞膜(打孔)。由于靶細胞膜上形成了不同孔徑的通過膜的通道，這就使細胞外的水分進入到細胞內(nèi)，細胞內(nèi)的電解質(zhì)和大分子物質(zhì)流到細胞外，導致靶細胞發(fā)生滲透性作用，并最終死亡[9]，這也是目前最常見的發(fā)病機制。FHL-3來源于UNC13D基因的突變，染色體定位點是17q25，其基因產(chǎn)物是Munc13-4蛋白。Munc13-4蛋白屬于胞內(nèi)蛋白UNC13家族成員，在細胞毒顆粒出胞過程中起決定性作用，主要定位于效應(yīng)細胞與靶細胞接觸位點附近，能啟動細胞毒顆粒的分泌，并直接參與NK細胞/CTL中毒性顆粒與細胞膜融合過程，能夠促進細胞毒性顆粒的出胞作用的進行，因此，在發(fā)生基因突變后，可導致機體對被感染的靶細胞殺傷功能發(fā)生障礙，在一定程度上促進了疾病的發(fā)展[10-11]。FHL-4與STX11基因突變有關(guān)，STX11基因染色體定位點是6q24，全長41 423Kb，含1個內(nèi)含子，2個外顯子，參與編碼含287個氨基酸的突觸結(jié)合蛋白。突觸融合蛋白主要表達于單核細胞、NK細胞和CTL中，屬于靶細胞膜上的可溶性N-乙基順丁烯二酰亞胺敏感因子輔助蛋白受體家族成員，在細胞內(nèi)的功能運轉(zhuǎn)中起到了重要的作用，可特異性地相互識別并形成一個核心復(fù)合體，最終導致靶細胞膜和囊泡膜融合，從而影響細胞毒顆粒內(nèi)容物的釋放[12]。FHL-5是STXBP2基因發(fā)生錯義突變，染色體定位點是19p13，該基因的錯義突變能夠減弱編碼的其Muncl8-2蛋白功能，參與調(diào)節(jié)囊泡運輸?shù)桨屑毎さ倪^程，從而引發(fā)顆粒內(nèi)容物的釋放，殺傷靶細胞，最終導致NK細胞及CTL活性減低或消失[13]。

3.2免疫缺陷相關(guān)性噬血細胞綜合征

除家族性遺傳基因發(fā)生突變導致噬血細胞綜合征的情況外，免疫缺陷也會導致噬血細胞綜合征的發(fā)生。如先天性白細胞顆粒異常綜合征(Chdiak-Higashi sydrome，CHS)、格里塞利綜合征(Griscelli sydrome，GS)、Hermansky-Pudlak綜合征(HPS)，XLP(XLP-1和XLP-2)等綜合征。其中CHS-1對應(yīng)LYST、GS2對應(yīng)RAB27A、HPSⅡ?qū)?yīng)ADTB3A、XLP-1和XLP-2分別對應(yīng)的突變基因為SH2D1A和XIAP[14]，在對CHS-1研究中發(fā)現(xiàn)，LYST基因的異常表達與CHS的發(fā)生密切相關(guān)，LYST基因主要參與細胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，將溶酶體蛋白歸類至內(nèi)體，其突變可使溶酶體運輸發(fā)生障礙，導致溶酶體及溶酶體相關(guān)細胞器如黑色素體、血小板致密體和溶細胞顆粒等的腫脹，不能執(zhí)行正常的運輸功能，胞排作用受損，最終出現(xiàn)CHS的臨床表現(xiàn)，導致細胞毒作用缺陷[15]。GS2的發(fā)生則與RAB27A基因突變有關(guān)，RAB27A基因?qū)儆邙B苷三磷酸酶家族成員，在黑色素細胞及內(nèi)分泌細胞、外分泌細胞和淋巴細胞等分泌細胞中呈明顯高表達，可直接作用于細胞質(zhì)接觸面附近，促進細胞毒顆粒的定位，其突變使細胞毒顆粒不能錨靠到靶細胞膜上，導致其編碼的囊泡運動調(diào)控蛋白小三磷酸鳥苷(GTP)酶功能障礙，并最終導致NK細胞的細胞毒作用缺陷。HLH的發(fā)生可能是因為小GTP酶的缺陷使得CTL內(nèi)囊泡運動功能障礙，從而使相應(yīng)免疫活動細胞的凋亡機制受損。與以上兩種免疫缺陷機制相似，HPSⅡ中ADTB3A的突變使編碼產(chǎn)物結(jié)合體蛋白復(fù)合物3(adaptor complex 3，AP3)結(jié)構(gòu)異常，使作為衣被蛋白的AP3失去參與溶酶體相關(guān)細胞器的囊泡的合成、轉(zhuǎn)運及運輸功能，從而導致黑色素細胞、血小板、CTL和NK細胞中溶酶體蛋白的錯誤分類，最終出現(xiàn)色素減低、中性粒細胞減少、細胞毒作用受損等表現(xiàn)，影響CTL及NK細胞的殺傷活性。XLP-1發(fā)生時，SH2D1A突變使其編碼的信號淋巴細胞活化分子相關(guān)蛋白(SAP)減少或消失，直接或間接影響了免疫細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導，阻礙了免疫細胞表面相關(guān)受體的結(jié)合，從而使CTL/NK細胞活性下降導致HLH發(fā)生。XIAP基因的突變可導致XIAP表達的缺失，其編碼的X連鎖凋亡抑制蛋白使得XLP-2發(fā)生，患兒由于淋巴細胞過度凋亡，導致機體對病毒等病原體免疫異常，但具體作用機制仍有待進一步研究[16]。這些疾病的發(fā)生與NK/T細胞的增殖和/或自身免疫穩(wěn)定相關(guān)。

4繼發(fā)性噬血細胞綜合征

繼發(fā)性噬血細胞綜合征包括感染相關(guān)性噬血細胞綜合征、自身免疫相關(guān)性噬血細胞綜合征和惡性腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征，這3種情況的發(fā)病機制各有不同。

4.1感染相關(guān)性噬血細胞綜合征

感染相關(guān)性是由于嚴重的感染導致的免疫反應(yīng)，如病毒感染(EB病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒、腺病毒等)；細菌感染(金黃葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希菌、結(jié)核分枝桿菌等)；真菌、立克次體、支原體等。這些病菌侵入機體引起淋巴細胞組織細胞增生伴吞噬血細胞的情況，因此導致免疫缺陷。病毒感染中EB病毒感染是最常見的一種，EB病毒感染后，CD8+T細胞失去原有功能，細胞因子的釋放及巨噬細胞的活化導致HLH發(fā)生。雖然確切發(fā)病機制尚未明確，有研究表明，體內(nèi)CD8+T細胞受病毒感染后，細胞內(nèi)的IFN-γ、TNF-α、IL-6等炎性因子被大量釋放出來，從而對組織細胞和巨噬細胞產(chǎn)生了強烈的刺激，進而使大量的活化T細胞和組織細胞在機體的各器官中大量聚積，導致疾病的發(fā)生[17]。在Bae等[18]的研究中，認為EB病毒使SH2D1A基因在LMP-1介導下下調(diào)，使T淋巴細胞過度活化，從而使輔助性T細胞1(Th1)的分泌水平增加，IFN-γ等細胞因子的過量分泌導致細胞因子風暴的發(fā)生，致使肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等的淋巴組織細胞受到浸潤，活化的巨噬細胞功能失去控制，在骨髓及其他器官中出現(xiàn)了噬血情況。例如當機體受到感染侵襲時，發(fā)生以上作用后，T細胞過度活化，產(chǎn)生了大量的細胞因子，IL-1等在機體的體溫調(diào)節(jié)中樞直接產(chǎn)生作用，引起高熱，而IFN-γ和TNF-α對骨髓的造血功能產(chǎn)生了抑制，使機體內(nèi)的各類血細胞產(chǎn)生減少，導致血細胞減少[19]。引起各類血細胞減少的眾多因素中，炎性因子的增高是主要原因，而巨噬細胞的噬血現(xiàn)象引起的細胞減少只是次要原因，TNF-α等炎性因子升高可直接抑制脂蛋白脂肪酶水平，引起三酰甘油增高，活化的巨噬細胞可激活纖溶酶原導致低纖維蛋白血癥，同時可分泌大量的鐵蛋白，活化的淋巴細胞可產(chǎn)生大量IL-2受體，這些均可在一定程度上誘導機體在感染狀態(tài)下發(fā)病。

4.2免疫相關(guān)性噬血細胞綜合征

免疫相關(guān)性是兒童在幼年時期發(fā)生特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、川崎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，這些疾病在發(fā)病常合并噬血細胞綜合征。此類疾病的突出特點是NK細胞功能障礙，近年來檢測到較多的免疫相關(guān)HLH病例中存在Muncl3-4基因的多態(tài)性和穿孔素基因的異常表達，尤其在兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒中，PRF1基因的雜合錯義突變很容易導致巨噬細胞的活化異常[20]，使NK細胞的功能發(fā)生缺陷，在持續(xù)的抗原刺激下，T細胞發(fā)生增殖和活化，造成免疫調(diào)節(jié)功能失控，而在活化的T細胞刺激下，巨噬細胞分泌出大量的細胞因子，使Th1過度活化，分泌出大量的IFN-γ、TNF-α、IL-6等細胞因子。大量增殖活化的CTL，活化的巨噬細胞吞噬功能的增強，導致疾病發(fā)生[21]。

4.3腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征

腫瘤相關(guān)性HLH發(fā)生率并不高，其腫瘤發(fā)生及腫瘤負荷增高等導致機體免疫紊亂，導致炎性因子風暴的發(fā)生，通常為惡性淋巴瘤，如T細胞或NK細胞淋巴瘤；急性淋巴細胞白血病，尤其是T細胞型噬血細胞綜合征[22]，在治療前，或者治療過程中，均有可能合并感染或沒有感染的噬血細胞綜合征；此外，還有造血干細胞移植或器官移植后，發(fā)生繼發(fā)性HLH。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)B細胞淋巴瘤與t(14；19)(q32；q13)基因移位有一定的關(guān)系[23]。因此在治療上，要與其他類型的噬血細胞綜合征進行區(qū)別，早期要以控制為主，只有在合理控制病情的基礎(chǔ)上，才能為患者的預(yù)后提供有效保障。

隨著對HLH研究的不斷深入，人們意識到Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)信號傳導通路可能是HLH發(fā)生的一個潛在重要機制。Callahan等[24]新的一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，在細胞毒缺陷的小鼠HLH中TLR關(guān)鍵分子傳導的信號在其發(fā)病機制中具有關(guān)鍵作用，該研究表明，缺乏MyD88(TLRs、IL-1受體下游關(guān)鍵信號分子)的Muncl3-4缺陷小鼠受到淋巴細胞脈絡(luò)膜叢腦膜炎病毒感染后幾乎不會發(fā)生HLH。另一項研究表明，TLR9信號單獨刺激正常野生小鼠會導致HLH發(fā)生[25]。這種傳導機制的發(fā)現(xiàn)及研究可能為進一步了解兒童HLH發(fā)病機制及其診斷和治療提供新思路。

5噬血細胞綜合征的治療

噬血細胞綜合征病情進展迅速，如不及時治療，很快死于感染和多器官功能衰竭，原發(fā)性HLH一旦確診，應(yīng)盡早行對癥治療，臨床主張在8周的早期治療后，所有FHL或者嚴重、持續(xù)、復(fù)發(fā)的繼發(fā)性HLH患者要接受維持治療，一旦有合適的供者，異基因骨髓移植越早越好，且在非遺傳性FHL的患者，完成早期的8周治療，癥狀緩解后即可停止用藥。臨床化療方案主要有糖皮質(zhì)激素、依托泊苷和環(huán)孢素，治療的目的在于抑制淋巴細胞和巨噬細胞活化，抑制高炎性反應(yīng)。繼發(fā)性HLH因病因不同，治療差別較大。感染相關(guān)性噬血細胞綜合征在治療原發(fā)病的同時應(yīng)酌情治療。對于風濕免疫相關(guān)性噬血細胞綜合征，高強度免疫抑制劑及大量丙種球蛋白治療效果良好，無效時采用噬血細胞綜合征方案治療。對腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征，以早期控制噬血細胞綜合征的高炎性反應(yīng)為主，此后要積極治療原發(fā)腫瘤，對于治療無效或復(fù)發(fā)者，盡早行造血干細胞移植。

6小結(jié)

兒童噬血細胞綜合征的發(fā)生機制是復(fù)雜的，是一種能夠?qū)ι斐赏{的過度炎性反應(yīng)，具有發(fā)病急、進展快、病死率高的特點。在發(fā)生機制中，原發(fā)性HLH多與集體基因發(fā)生的異常情況有關(guān)，而繼發(fā)性HLH則是由多種原因?qū)е碌木奘杉毎^度活化，免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，大量的細胞因子分泌，發(fā)生細胞因子風暴。目前，由于兒童噬血細胞綜合征的發(fā)生機制還尚未完全明確，因此，在臨床中需要醫(yī)生進一步的探索，從而尋找有效的診療方法。

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[專業(yè)責任編輯：孫 新]

Research progress on pathogenesis of children with hemophagocytic syndrome

YU Cheng1, LI Chang-gang2

(1.ZunyiMedicalCollegeinZhuhaiCampus,GuangdongZhuhai519041,China; 2.ZunyiMedicalCollegeAffiliatedChildren’sHospitalofShenzhen,GuangdongShenzhen518038,China)

Hemophagocytic syndrome (HPS), named hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), is a set of clinical syndrome resulting from various causes of autoimmune system function disorder. Cytotoxic effect of cytotoxic T lymphocytes (CTL) and NK cells reduces significantly, and antigen including virus cannot be eliminated timely, and thus CTL and macrophage are abnormally and continuously active and hyperplastic. They are correlated with HPS. The physiopathologic mechanism mainly is due to immune dysfunction and/or immunoregulatory dysfunction, so the autologous lymphocytes and tissue cells activate excessively, which leads to rapid and severe inflammatory response with the clinical features of high fever, hepatosplenomegaly, pancytopenia, abnormal liver function and blood coagulation dysfunction. The pathogenesis of the disease is not yet completely clear. Onset of the disease is quick and it develops rapidly with high mortality and complex manifestations. Children have high incidence of HPS, so it tends to be misdiagnosed or delayed for treatment and thus easily leads to death of children. So this paper reviewed the progress of pathogenesis about HPS in children in recent years.

children; hemophagoeytic syndrome (HPS); pathogenesis; progress

2016-11-16

于 程(1990-)，男，碩士研究生，主要從事兒童血液腫瘤的研究。

李長鋼，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.045

R725

A

1673-5293(2017)03-0357-04