朱玲玲，范 明

（軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認知與腦科學(xué)研究所，北京 100850）

我國的青藏高原與帕米爾高原號稱“世界屋脊”，占我國國土面積＞1/4，邊境線與6個國家接壤。高原地區(qū)事關(guān)國家重大軍事、經(jīng)濟和社會利益，軍事戰(zhàn)略地位非常重要。高原自然環(huán)境惡劣，其中低壓低氧、干燥寒冷、風(fēng)速大、太陽輻射和紫外線照射量強等特點都對急進高原人群健康產(chǎn)生很大影響［1］。暴露于海拔＞3000 m數(shù)小時，機體生理和心理參數(shù)顯著改變，嚴重時面臨急性高原病、高原肺水腫和高原腦水腫等而危及生命［2］。高原低氧環(huán)境引起的記憶力和反應(yīng)速度下降、以及判斷錯誤率增加等認知能力的損傷近年來越來越受到關(guān)注。本文就近幾年國內(nèi)外關(guān)于高原環(huán)境對人的認知功能影響的研究現(xiàn)狀和主要進展進行總結(jié)。

1 高原環(huán)境對人認知功能的影響

認知能力是指人腦接受、加工、儲存、提取及應(yīng)用信息的能力，是多種能力和技能的組合，包括觀察、知覺、記憶、思維、想象及注意力等。我們曾在2011年綜述了高原環(huán)境對人認知功能的影響，主要依據(jù)1980年前對登山運動員的心理和生理測試或志愿者的神經(jīng)行為檢測［2］。已有的研究顯示，高原環(huán)境，如低氧和低溫干燥等都會影響大腦的功能，包括感知覺、注意、記憶、計算、思維和情緒等方面的顯著變化，還影響機體的健康和作業(yè)能力。國內(nèi)外研究顯示，高原環(huán)境下人的腦力與體力作業(yè)能力明顯下降，海拔越高，低氧越重，作業(yè)能力下降越明顯［3］。同樣，高海拔暴露時間越長，對人認知功能的影響也越明顯。關(guān)于高原環(huán)境對認知功能損傷的特點以及醫(yī)學(xué)防護的研究尚處于起步階段。

一般認為，初入高原時腦力和體力下降最明顯；隨著對高原低氧的習(xí)服，腦體能力可有所恢復(fù)，但如未進行過低氧預(yù)適應(yīng)或采用其他干預(yù)手段，很難達到其在平原時的水平。研究發(fā)現(xiàn)，進入高原初期，低氧環(huán)境對認知功能的影響主要表現(xiàn)為視聽覺感知力下降、注意廣度和注意轉(zhuǎn)移能力下降、短時記憶力、復(fù)雜思維判斷力與思維靈活性下降等［2］。多數(shù)認知能力的變化可在進入高原環(huán)境數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，對復(fù)雜思維判斷力的影響效應(yīng)相比于簡單認知能力可推后2～3 d。進入高原人群多數(shù)認知功能一般都能隨著機體對低氧環(huán)境的習(xí)服過程逐步改善［4］。陸軍軍醫(yī)大學(xué)高原軍事醫(yī)學(xué)系以視聽整合連續(xù)測試系統(tǒng)（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test）作為腦功能的評價方法，發(fā)現(xiàn)進入5380 m高原3 d時，各項商數(shù)（綜合尺度注意力、聽覺注意力、聽覺注意力集中和聽覺反應(yīng)控制一致性）比平原分別減少了11.2%，15.3%，19.8%和14.9%［4］。美軍近年觀察到士兵的射擊成績在3500 m地區(qū)和平原相比無明顯變化，但在進入4300 m地區(qū)8 d和30 d時均顯著低于平原成績［5-6］。

認知功能包括學(xué)習(xí)和記憶功能。高原低壓低氧以海拔高度依賴的方式嚴重干擾學(xué)習(xí)和記憶過程。對模擬高原環(huán)境的登山運動員和志愿者的研究表明，高原低壓低氧降低了人的心理、運動功能和延緩了視覺反應(yīng)時間［7］。2017年，Nation等［8］等利用模擬控制艙將空軍機組人員暴露于高海拔6096 m（相當于20000英尺）15 min。結(jié)果顯示，急性暴露于模擬高空環(huán)境可引起學(xué)習(xí)和記憶快速損傷，而視覺和聽覺的記憶則能基本保存，影響較少。急性低氧引起的記憶功能障礙的主要特征是記憶編碼的缺失，在高海拔暴露前快速獲得的記憶的維持和提取也受到損傷，提示在高海拔低氧暴露迅速引起記憶的編碼和保留障礙。在海拔4400 m高原環(huán)境急性暴露1 h，人的短期記憶明顯下降，且隨海拔高度的增加而加?。?］。因此，隨海拔高度增加，對低氧敏感的腦區(qū)如海馬、紋狀體和小腦等受低氧影響而出現(xiàn)顯著的功能下降，出現(xiàn)運動協(xié)調(diào)能力、語言能力、反應(yīng)時間、空間記憶、視聽覺敏感度和短期記憶能力等方面的損傷［10］。

長期暴露高原環(huán)境的人群主要分為2類：一是在高原居住的人群；二是從平原到高原工作、生活或旅游的人群包括久居高原的部隊官兵。慢性低氧暴露主要對大腦前額葉功能產(chǎn)生影響，也損害語言功能包括語言理解、抽象思維能力和詞匯流利程度等；也會損害長期記憶能力，表現(xiàn)為信息存儲和提取功能受損。近年來，Gao等［11-12］較系統(tǒng)地比較了久居高原與急進高原軍人的認知功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初入高原軍人認知障礙主要表現(xiàn)為視聽覺注意力降低且反應(yīng)時間延長，顏色辨別能力下降，短時視覺記憶能力受損，計算能力下降，運動穩(wěn)定性降低等。隨著在高原居留時間的延長，機體對高原低氧環(huán)境逐漸習(xí)服，神經(jīng)系統(tǒng)可從生理和生化機制上進行一系列代償性調(diào)節(jié)，使某些認知功能，如聽覺反應(yīng)時間和運動穩(wěn)定性等稍有恢復(fù)，但顏色反應(yīng)時間、短時視覺記憶的降低程度隨高原居留年限的延長呈漸進性衰退的趨勢［13］。

蔣春華等［13］也曾研究比較了平原部隊、進駐高原部隊（4050 m，2個月）、常駐高原部隊（3600 m，＞1年）的腦力作業(yè)能力，發(fā)現(xiàn)進駐高原部隊軍人主要表現(xiàn)為視覺反應(yīng)時明顯延緩，長期駐扎后會逐漸好轉(zhuǎn)，恢復(fù)正常。但常駐高原部隊軍人的目標追蹤成績相對較低，且低于進駐高原部隊，提示長期高原低氧對以操作協(xié)調(diào)性和穩(wěn)定性為主的認知功能可能有潛在的負性影響。Ma等［14］利用事件相關(guān)電位研究高原環(huán)境的長期暴露對沖突控制的影響。長期暴露在高海拔地區(qū)會影響沖突解決階段的沖突控制，而在高海拔組的注意力的減少則抵抗了沖突的控制。研究顯示，盡管在行為層面上，海拔的影響并不顯著，但事件相關(guān)電位顯示，低海拔組P3振幅明顯高于高海拔組，認知沖突的控制受到明顯影響。因此，長期高原暴露對其腦功能與運動能力均遭受到不同程度的損害，主要表現(xiàn)在注意力、學(xué)習(xí)和記憶尤其是瞬時記憶和短時記憶等認知功能受到損害［15］。

2 高原環(huán)境影響人認知功能的因素和存在的問題

認知功能水平在人群中的個體差異較大，影響因素眾多，包括先天遺傳、后天環(huán)境、個體的學(xué)習(xí)、訓(xùn)練、營養(yǎng)及機體應(yīng)激水平等［16］。已有研究雖證明了高原環(huán)境對大腦認知功能的潛在影響，但目前對高原環(huán)境損傷認知功能的特點和關(guān)鍵環(huán)節(jié)尚不明確，也缺乏相應(yīng)評價技術(shù)。無論是急進高原還是長期暴露高原環(huán)境中，海拔高度、上升速度、高原停留時間、個人適應(yīng)能力以及執(zhí)行任務(wù)復(fù)雜程度都是高原環(huán)境影響認知功能的重要因素［17］。此外，高原低氧本身導(dǎo)致的生理心理變化，如頭痛、睡眠質(zhì)量差和緊張焦慮等負性情緒也都與認知功能的降低密切相關(guān)［18］。而且高原低氧下認知功能的改變及情緒情感的變化都是在不知不覺中發(fā)生的，不易被覺察，更多的影響因素尚有待進一步明確。

2016年Issa等［19］利用多種認知檢測手段評估了認知表現(xiàn)與時間、海拔、睡眠質(zhì)量和急性高山病（actute mountain sickness，AMS）的關(guān)系。使用3種認知測試和實時的認知評估工具，連同健康和高原反應(yīng)評估問卷量表。結(jié)果顯示，在高海拔整體認知表現(xiàn)無顯著性的變化，但在AMS的癥狀和在某些特定的認知功能之間表現(xiàn)出了顯著的相關(guān)性。這進一步提示高原環(huán)境下需要更多對客觀生理評價、自我感知調(diào)查和AMS度量標準綜合評估對認知功能的影響。Guo等［20］對163人急性暴露在3700 m后，頭痛的出現(xiàn)與高海拔發(fā)病有關(guān)的生理和心理因素進行研究。結(jié)果提示，高原環(huán)境下頭痛患者有更多的負面情緒狀態(tài)，包括緊張焦慮分數(shù)、抑郁、敵意、疲勞和困惑以及較低的活力。負面情緒與頭痛的嚴重程度相關(guān)。頭痛患者的認知功能輕微下降。國內(nèi)外的學(xué)者均認為，進入高原初期認知能力的損害與急性高原病癥狀的發(fā)生并不同步，存在一定分離。而久居高原者，認知能力的下降與慢性高原病的嚴重程度是否存在相關(guān)性，目前尚無確切的研究結(jié)論。

因此，綜合國內(nèi)外的研究報道表明，高原低氧環(huán)境對認知功能的影響是多方面的，包括感知能力、注意力及記憶力、情緒情感等方面的改變。但已有的研究報道中，即使在相同的海拔高度，得出的結(jié)論有時也互有矛盾。除了上述的影響因素外，還由于認知功能檢測的手段不同、人群樣本的不同、暴露的環(huán)境不同（高原現(xiàn)場或高原模擬艙等）、檢測的時間和流程不同等都將直接影響試驗結(jié)論。因此，高原低氧對人認知功能的影響迫切需要結(jié)合多種認知功能客觀檢測手段進行大樣本調(diào)查研究。

3 改善高原環(huán)境下認知功能的干預(yù)策略

在過去的十年中，隨著經(jīng)濟的發(fā)展和國防安全的需要，前往高海拔地區(qū)的人數(shù)，特別是徒步旅行者、游客和駐軍等越來越多，而暴露于高原環(huán)境對人的健康和工作效能都產(chǎn)生不容忽視的影響。在這樣特殊環(huán)境下，不但要確保人們“上得去，活下來”，還要“上得去，活得好”。而針對高原缺氧下人認知功能的改善和防護措施的研究才剛剛起步。目前，對高原低氧下認知能力的保護和認知功能下降干預(yù)措施的研究，歸納起來可分為2個方面：靶向認知調(diào)節(jié)的直接干預(yù)和通過減輕高原生理反應(yīng)的間接干預(yù)。

3.1 靶向認知調(diào)節(jié)的直接干預(yù)措施

這方面的研究主要基于臨床用于改善疾病導(dǎo)致認知障礙的藥物對高原缺氧性腦損傷的直接干預(yù)。目前已經(jīng)用于臨床的認知改善的藥物有：①能改善阿爾茨海默病患者記憶障礙的乙酰膽堿酯酶抑制劑，如毒扁豆堿（physostigmine）和加蘭他敏（galantamine）?；谝阴Ｄ憠A在記憶中的重要作用，動物實驗已證明給予上述兩藥能有效改善低壓低氧下大鼠的空間記憶能力［3，21］。②鈣離子拮抗劑類藥物依拉地平（isradipine）。動物實驗發(fā)現(xiàn)，依拉地平能夠阻斷L型鈣通道，減少氧自由基的產(chǎn)生和細胞色素c的釋放，有效保護海馬區(qū)神經(jīng)元的損傷，對實驗動物的記憶能力具有保護作用［3］。此外，正在臨床研究階段的靶向組蛋白去乙?；敢种苿⑿滦挺?氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（AMPA）受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等，都可通過改善學(xué)習(xí)和記憶過程而促進認知功能［21］。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食（ketogenic diet）通過調(diào)節(jié)組蛋白去乙酰化酶，能有效逆轉(zhuǎn)大鼠急性高原低氧所導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和空間記憶障礙［22］。然而，上述改善認知功能的藥物如何應(yīng)用到高原低氧下人認知下降的干預(yù)還有待進一步的驗證。

3.2 通過減輕高原反應(yīng)的間接干預(yù)策略

高原環(huán)境由于缺氧可導(dǎo)致機體組織細胞氧化應(yīng)激，自由基介導(dǎo)的過氧化損傷和代謝紊亂等，從而引起急性高原病。因此，基于低氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激和代謝紊亂等多靶點的調(diào)節(jié)，具有抗低氧損傷作用的藥物，可通過減輕高原反應(yīng)而間接改善認知功能。這些藥物在抗高原反應(yīng)中具有較好的效果，我國的傳統(tǒng)中草藥如藏藥紅景天、紅景天黃芪合劑、復(fù)方黨參、銀杏葉片和刺五加片等均在防治急性高原反應(yīng)有所應(yīng)用，主要通過改善氧利用率、抗氧化與自由基清除等途徑保護大腦神經(jīng)元而改善腦功能［3，23］。另外，許多天然產(chǎn)物和天然產(chǎn)物來源的化合物，作為有治療作用的抗氧化劑，已應(yīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病并有明顯的治療效果。研究報道，一些印度草藥如睡茄、假馬齒莧和余甘子等能提高記憶和智力以及抗應(yīng)激能力，而用于治療多種疾病。三果寶是一種含有余甘子提取物的草本配方，具有抗血管生成作用，在動物實驗中，對低壓低氧導(dǎo)致的氧化損傷有明顯的改善作用［24］。

此外，低氧預(yù)適應(yīng)或低氧訓(xùn)練是國內(nèi)外公認的抗缺氧損傷干預(yù)的重要手段。在適度的海拔高度進行體能訓(xùn)練已被證明能有效提高高原低氧的耐受能力，減輕或維持低氧導(dǎo)致的體能下降和高原反應(yīng)。這種低氧訓(xùn)練通過非損傷性刺激，激活機體產(chǎn)生有益的適應(yīng)性反應(yīng)，也可明顯改善急性高原反應(yīng)［25］。近年來，越來越多的動物實驗研究證明，間歇性低氧對多種疾病如腦缺血、阿爾茨海默病的認知障礙和抑郁癥等都有明顯的改善和治療作用［26-28］。因此，間歇性低氧能有效減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷，防治多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在神經(jīng)損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮重要的保護作用。間歇性低氧訓(xùn)練方法作為一種簡便、安全、經(jīng)濟的刺激手段，具有潛在的應(yīng)用推廣價值。進一步針對不同人群，完善和優(yōu)化低氧訓(xùn)練方案，大樣本的驗證低氧訓(xùn)練對人認知功能的影響，將有望促進低氧訓(xùn)練成為改善和提高認知功能的非藥物的輔助手段之一。

綜上所述，一方面，如何將臨床上改善認知功能的藥物應(yīng)用到高原低氧下認知下降的干預(yù)，亟待進一步的驗證。因為低壓低氧涉及多種因素的反應(yīng)，而藥物的作用機制是特定靶向的，限制了不同藥物的效果。另一方面，進一步加強研發(fā)有前景的藥物或天然化合物及其衍生物，用來防治高原低氧環(huán)境下認知功能損傷，并結(jié)合我國特有的高原動植物資源，研制出具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的抗低氧損傷新型天然化合物與中藥有效成分，從而在以往適應(yīng)性訓(xùn)練和藥物干預(yù)的基礎(chǔ)上，形成綜合性防治方案。

4 結(jié)語和展望

由于高原環(huán)境地域?qū)ξ覈?jīng)濟建設(shè)和國家安全的重要性，我國政府一直高度重視這一領(lǐng)域的研究工作。特別是隨著綜合國力的提高，近年來在基礎(chǔ)研究上也加大了資助。多年來，在高原環(huán)境中體能作業(yè)的醫(yī)學(xué)防護方面已做了大量的工作，但在高原環(huán)境中認知與情緒的干預(yù)和保障還是空白。因此，進一步加強高原低氧對人認知功能影響的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，明確認知損害的特征和指標，并結(jié)合腦科學(xué)的最新進展和新技術(shù)開展腦損傷修復(fù)和腦保護的新機制和新靶點，進而利用學(xué)科交叉的優(yōu)勢，為高原低氧下認知下降的防護和認知能力的維護提出新的干預(yù)策略和技術(shù)手段。

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