朱明預(yù)余鳳瓊張駿汪凱

·綜述·

經(jīng)顱直流電刺激的研究進(jìn)展☆

朱明預(yù)*余鳳瓊△張駿*汪凱*

經(jīng)顱直流電刺激 失語(yǔ) 精神分裂癥

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）是一種通過(guò)陽(yáng)性和陰性電極在頭皮特定位點(diǎn)施加微弱電流（1～2 mA）調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的非侵襲性技術(shù)。tDCS具有興奮性刺激、抑制性刺激和偽刺激3種刺激模式，其刺激參數(shù)包括刺激位點(diǎn)、電流強(qiáng)度、刺激持續(xù)時(shí)間、真?zhèn)未碳さ?。由于無(wú)創(chuàng)性、有效性和操作方便的原因，tDCS廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)精神疾病的研究。但是其作用機(jī)制尚不明確，本文將闡述tDCS的機(jī)制和在神經(jīng)精神疾病中的研究進(jìn)展。

1 經(jīng)顱直流電刺激的功能機(jī)制

目前認(rèn)為tDCS的功能機(jī)制如下。①皮層興奮性：tDCS陽(yáng)極對(duì)皮層產(chǎn)生興奮作用而陰極產(chǎn)生抑制作用。tDCS陽(yáng)極刺激健康受試者初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)，采用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)刺激該區(qū)域記錄到的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位顯著大于對(duì)照組[1]。tDCS陽(yáng)極刺激腦卒中患者健側(cè)的初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)，3個(gè)月后經(jīng)上肢運(yùn)動(dòng)研究量表和沃爾夫運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試得分顯示真刺激組的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)優(yōu)于偽刺激組。MRI顯示初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)在刺激后顯著激活[2]。有研究采用tDCS陰極刺激初級(jí)感覺皮層，可提高冷覺和熱覺的感覺閾值[3]。腦缺血大鼠實(shí)驗(yàn)表明腦缺血損傷后神經(jīng)元產(chǎn)生周期性的去極化，去極化傳播到受損區(qū)域加重受損皮層的梗塞。經(jīng)過(guò)tDCS陰極刺激后的大鼠腦梗塞面積小于對(duì)照組而且記錄到的去極化電位明顯少于對(duì)照組，表明陰極減弱降低神經(jīng)元去極化[4]。以上證據(jù)提示tDCS電流影響神經(jīng)元的靜息膜電位，陽(yáng)極電流促進(jìn)神經(jīng)元電位去極化而陰極引起膜電位超極化改變，增強(qiáng)大腦皮質(zhì)的興奮性或抑制其活動(dòng)，從而調(diào)節(jié)大腦認(rèn)知功能。這種電位變化可以通過(guò)測(cè)定運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)支配的骨骼肌運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位證實(shí)[5]。②突觸重塑：直流電刺激皮層神經(jīng)元后調(diào)節(jié)N-甲基-D-天門冬氨酸受體的表達(dá)和γ-氨基丁酸的釋放，產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程強(qiáng)或長(zhǎng)時(shí)程抑制作用引起突觸重塑[6]。突觸效能增強(qiáng)后提高神經(jīng)通路的信號(hào)傳導(dǎo)效率，進(jìn)而提高認(rèn)知功能，降低則相反。③功能連接：語(yǔ)言功能的腦區(qū)在優(yōu)勢(shì)半球Broca區(qū)，tDCS陽(yáng)極刺激負(fù)責(zé)語(yǔ)言功能的左側(cè)額下回，提高了受試者的語(yǔ)言流暢任務(wù)正確率。同時(shí)fMRI顯示左側(cè)額下回與右側(cè)背側(cè)額下回、雙側(cè)背外側(cè)前額葉、頂上小葉、頂下小葉和后顳葉的功能連接增強(qiáng)[7]。tDCS陰極抑制左側(cè)背外側(cè)前額葉同時(shí)陽(yáng)極激活頂下小葉能夠抑制走神，維持注意力集中。頂下小葉在注意轉(zhuǎn)換過(guò)程中顯著激活，并且頂下小葉和扣帶回后部的連接抑制走神，而內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)與扣帶回后部的連接可導(dǎo)致走神[8]。這提示tDCS能夠調(diào)節(jié)受刺激皮層和與之相聯(lián)系的腦區(qū)的功能連接，增大功能連接的強(qiáng)度，增強(qiáng)神經(jīng)環(huán)路的認(rèn)知加工能力。目前假說(shuō)傾向于tDCS能夠調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性從而改善認(rèn)知功能。

2 經(jīng)顱直流電刺激的研究應(yīng)用

2.1 失語(yǔ)卒中波及優(yōu)勢(shì)半球額下回后部可引起運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)。有研究對(duì)腦卒中后失語(yǔ)患者采用tDCS陽(yáng)極刺激Broca區(qū)（2 mA、20 min）進(jìn)行語(yǔ)言功能康復(fù)治療，發(fā)現(xiàn)治療組的音素、詞語(yǔ)和語(yǔ)句語(yǔ)言功能的準(zhǔn)確度和反應(yīng)時(shí)分別明顯優(yōu)于對(duì)照組[9]，并且圖片描述、動(dòng)詞及名詞命名和閱讀等口語(yǔ)能力得到改善[10-11]。一項(xiàng)研究中使用tDCS治療一例左側(cè)額下回卒中患者，陽(yáng)極刺激左側(cè)額下回后患者的圖片命名能力比偽刺激更強(qiáng)。同時(shí)功能磁共振結(jié)果顯示左側(cè)額葉、雙側(cè)紋狀體和枕葉顯著激活[12]。MARANGOLO等[13]通過(guò)功能磁共振觀察tDCS治療失語(yǔ)后的腦功能連接變化，發(fā)現(xiàn)Broca區(qū)受到陽(yáng)極電流刺激后與左側(cè)半球的運(yùn)動(dòng)前區(qū)、前扣帶回、楔前葉和小腦，右側(cè)半球的運(yùn)動(dòng)前區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和小腦產(chǎn)生廣泛的功能連接。左側(cè)Broca區(qū)是運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言優(yōu)勢(shì)中樞，該受損可導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)?；颊唛喿x、理解和書寫不受影響，但是口語(yǔ)表達(dá)出現(xiàn)障礙。因此既往研究的靶點(diǎn)為左側(cè)Broca區(qū)，施加陽(yáng)極電流提高該區(qū)皮層興奮性。以上結(jié)果提示陽(yáng)極電流提高Broca區(qū)神經(jīng)元興奮性能增強(qiáng)其語(yǔ)言能力；或增強(qiáng)Broca區(qū)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的功能連接能夠促進(jìn)語(yǔ)言功能的恢復(fù)。

2.2 慢性疼痛慢性疼痛病程長(zhǎng)且性質(zhì)多樣，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。MENDONCA等[14-15]報(bào)告tDCS陽(yáng)極（1.5～2 mA、20 min）刺激左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)對(duì)纖維肌痛有效，同時(shí)緩解焦慮和抑郁癥狀。YOON等[16]報(bào)告tDCS陽(yáng)極（2 mA、20 min）作用于脊髓損傷患者左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)，采用數(shù)字評(píng)定量表發(fā)現(xiàn)tDCS可顯著改善神經(jīng)痛癥狀。SYACHE等[17]指出tDCS陽(yáng)極刺激多發(fā)性硬化患者的左側(cè)背外側(cè)前額葉可緩解疼痛癥狀。以上證據(jù)表明tDCS治療慢性疼痛有效。疼痛環(huán)路首先是后島葉蓋部接受脊髓丘腦束的疼痛信號(hào)，其次是頂葉后部、前額葉和前腦島將疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)換成意識(shí)知覺，最后是眶額葉、邊緣葉受到疼痛感覺刺激后對(duì)情緒、信念和期望等產(chǎn)生負(fù)性影響[18]。左側(cè)背外側(cè)前額葉能夠自上而下的控制初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)和初級(jí)感覺區(qū)，參與疼痛的感知和情緒認(rèn)知加工[19]。以上研究針對(duì)左側(cè)背外側(cè)前額葉和左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行陽(yáng)極電流興奮性刺激，提高大腦對(duì)疼痛信號(hào)的加工能力，增強(qiáng)高級(jí)認(rèn)知功能情緒和期望等的認(rèn)知能力，從而緩解患者的疼痛。

2.3 精神分裂癥幻聽是精神分裂癥最常見表現(xiàn)，其原因可能是參與聽覺信息處理的Wernicke腦區(qū)存在功能異常[20]。BOSE等[21]對(duì)精神分裂患者采用tDCS陽(yáng)極置于左側(cè)背外側(cè)前額葉（2 mA、20 min）的刺激模式。通過(guò)治療前后的洞察力評(píng)估量表和幻聽量表得分，發(fā)現(xiàn)患者洞察力明顯增強(qiáng)，同時(shí)幻聽癥狀減少。NAWANI等[22]對(duì)難治性幻聽的精神分裂患者進(jìn)行tDCS治療，陰極置于左側(cè)頂顳聯(lián)合區(qū)，使用幻聽量表評(píng)估幻聽癥狀和事件相關(guān)電位評(píng)估聽覺N100電位變化。經(jīng)過(guò)治療后幻聽量表得分明顯降低，同時(shí)聽覺N100成分的波幅明顯減小。BRUNELIN等[23]利用fMRI發(fā)現(xiàn)幻聽患者左側(cè)頂顳區(qū)皮質(zhì)異常興奮，采用tDCS電極陰性抑制該腦區(qū)活動(dòng)（2 mA、20 min）,根據(jù)幻聽量表判斷患者獲得31%的好轉(zhuǎn)并且療效能夠維持3個(gè)月。精神分裂患者的Wernicke腦區(qū)功能異常興奮可能是幻聽的原因，因此將Wernicke腦區(qū)作為靶點(diǎn)進(jìn)行抑制性電刺激。背外側(cè)前額葉參與記憶、注意、執(zhí)行控制等高級(jí)認(rèn)知功能，tDCS陽(yáng)極增強(qiáng)左側(cè)背外側(cè)前額葉的洞察力等認(rèn)知功能，可能加強(qiáng)了背外側(cè)前額葉對(duì)患者顳葉聽覺中樞的認(rèn)知控制能力。以上研究從行為學(xué)、神經(jīng)電生理及功能影像學(xué)水平提示tDCS陰極作用于Wernicke區(qū)后抑制聽覺皮層的異常興奮活動(dòng)，調(diào)節(jié)功能紊亂的聽覺環(huán)路可以減輕幻聽癥狀。

2.4 抑郁癥抑郁癥是主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、意志力減退，并且存在認(rèn)知障或軀體癥狀的情感障礙疾病。ANNE等[24]采用tDCS治療難治性抑郁癥患者，參照電休克療法把陽(yáng)極和陰極分別置于左側(cè)額顳區(qū)和右側(cè)額顳區(qū)（2.5 mA、30 min）。治療前后使用蒙哥馬利-艾森伯格抑郁評(píng)定量表評(píng)估發(fā)現(xiàn)難治性抑郁癥癥狀得到49.6%的改善，通過(guò)計(jì)算機(jī)建模發(fā)現(xiàn)直流電提高了前扣帶回和腦干等深部腦區(qū)功能的興奮性。既往有研究采用2 mA直流電、20 min的tDCS刺激模式，對(duì)抑郁患者左側(cè)背外側(cè)前額葉進(jìn)行興奮性刺激后可以減輕患者的抑郁癥狀，提高注意功能和工作記憶[25]。BRUNONI等[26]報(bào)告tDCS刺激難治性抑郁癥患者的背外側(cè)前額葉，治療前患者對(duì)消極情緒詞匯的反應(yīng)時(shí)顯著長(zhǎng)于積極情緒詞匯，治療后兩者反應(yīng)時(shí)無(wú)明顯差異。有研究報(bào)道抑郁患者經(jīng)過(guò)積極情緒的注意力訓(xùn)練后抑郁癥狀得到改善，采用功能磁共振發(fā)現(xiàn)注意力訓(xùn)練后額中回與背側(cè)扣帶回的功能連接增強(qiáng)[27]。研究的靶點(diǎn)是背外側(cè)前額葉。背外側(cè)前額葉在注意執(zhí)行、情緒調(diào)節(jié)和工作記憶等認(rèn)知功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，而杏仁核等邊緣系統(tǒng)在情緒認(rèn)知中作用顯著，前者對(duì)后者具有控制調(diào)節(jié)作用。注意偏倚假說(shuō)認(rèn)為抑郁癥患者的病因是選擇性注意于負(fù)性情緒信息并且忽略正性情緒信息。因此，tDCS可能是通過(guò)陽(yáng)極提高背外側(cè)前額葉的興奮性，改善其注意控制、工作記憶等認(rèn)知功能；并且增強(qiáng)與情緒信息加工的扣帶回等邊緣系統(tǒng)功能連接，對(duì)邊緣系統(tǒng)產(chǎn)生自上而下情緒調(diào)節(jié)。從而扭轉(zhuǎn)患者對(duì)負(fù)性情緒的注意偏倚，改善其抑郁癥狀。

2.5 物質(zhì)成癮tDCS對(duì)酒精依賴和尼古丁依賴等物質(zhì)成癮行為有效。KLAUSS等[28]報(bào)告tDCS療法可以顯著降低患者對(duì)酒精的渴求心理，采用強(qiáng)迫飲酒量表進(jìn)行6個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)治療組對(duì)酒精渴求的復(fù)發(fā)率與偽刺激組相比下降了3倍，其整體生活質(zhì)量感知能力也得到改善。FECTEAU等[29]研究發(fā)現(xiàn)tDCS對(duì)尼古丁成癮患者同樣有效。在治療前后評(píng)估吸煙沖動(dòng)問(wèn)卷發(fā)現(xiàn)治療后患者對(duì)吸煙行為的渴望降低，每日吸煙的數(shù)量減少，并且決策能力得到改善。背外側(cè)前額葉負(fù)責(zé)自我控制的社會(huì)認(rèn)知功能，因此選擇該區(qū)為靶點(diǎn)。以上證據(jù)提示tDCS改善患者前額葉的決策等高級(jí)認(rèn)知功能，使患者對(duì)自己的行為活動(dòng)產(chǎn)生有效的自我控制。背外側(cè)前額葉是大腦的高級(jí)功能區(qū)，參與由環(huán)境線索激發(fā)的渴望、動(dòng)機(jī)、期望等高級(jí)行為的認(rèn)知加工過(guò)程。陽(yáng)極可能是增強(qiáng)背外側(cè)前額葉的自我控制能力，抑制邊緣系統(tǒng)的沖動(dòng)性，從而降低患者的物質(zhì)渴望程度。

3 經(jīng)顱直流電刺激的局限性及展望

關(guān)于tDCS的副作用，目前的研究報(bào)道被試受到刺激的部位皮膚出現(xiàn)潮紅、刺痛感和瘙癢感等[12，30]，未發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)癲癇等難以接受的副反應(yīng)。tDCS治療的疾病多為臨床治療效果差或無(wú)效的疾病，患者的疾病狀態(tài)可能是tDCS療效差異的因素。研究中主要存在以下問(wèn)題：①刺激靶點(diǎn)多樣化（背外側(cè)前額葉、顳葉和前額葉等）。例如對(duì)于精神分裂癥的幻聽癥狀，采用tDCS陽(yáng)極刺激背外側(cè)前額葉或陰極刺激Wernicke區(qū)都能產(chǎn)生一定療效[21-22]。因此需要結(jié)合fMRI等影像學(xué)技術(shù)進(jìn)一步明確tDCS的治療的機(jī)制，從腦區(qū)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)環(huán)路水平尋找精準(zhǔn)的特異性刺激靶點(diǎn)，并在研究中嘗試探索多個(gè)腦區(qū)聯(lián)合刺激的模式。②電流強(qiáng)度不同（1.0～3 mA）。③刺激持續(xù)時(shí)間不同（10～30 min）。④刺激的次數(shù)不同（1～15次）。⑤受到刺激的頭皮面積不同（海綿電極或銀-氯化銀電極）。既往研究中的刺激模式多為2 mA直流電持續(xù)刺激20 min。在安全范圍內(nèi)，增強(qiáng)電流強(qiáng)度、延長(zhǎng)刺激持續(xù)時(shí)間和增加治療次數(shù)能夠增強(qiáng)治療效果。報(bào)道的研究中刺激參數(shù)不盡一致，目前的研究樣本量都偏小，治療的有效率高低不一。在今后的研究中需要大樣本量的研究，結(jié)合薈萃分析進(jìn)行刺激參數(shù)的優(yōu)化。⑥由缺乏精確的定位導(dǎo)航系統(tǒng)，在實(shí)際應(yīng)用中感興趣區(qū)定位模糊?，F(xiàn)階段研究過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)國(guó)際10-20腦電系統(tǒng)的分區(qū)，在以后的研究中引入紅外導(dǎo)航系統(tǒng)等技術(shù)精確定位刺激靶點(diǎn)將更為關(guān)鍵。未來(lái)的研究中還需要進(jìn)一步了解其工作機(jī)制，探究更有效的刺激模式。

綜上所述，tDCS是一種有效的非侵入性神經(jīng)功能調(diào)節(jié)技術(shù)。根據(jù)疾病對(duì)腦功能的影響，tDCS調(diào)節(jié)皮層的興奮性能改善患者的認(rèn)知能力和臨床癥狀。在今后研究中結(jié)合功能磁共振等腦成像技術(shù)明確刺激靶點(diǎn)，將有助于探究認(rèn)知功能和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，為臨床治療提供新的療法。tDCS在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制研究和認(rèn)知功能恢復(fù)等方面有廣闊的前景。

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R741.05 （

2017-02-22）

A

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.015

☆國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重大慢性非傳染性疾病防控研究重點(diǎn)專項(xiàng)（編號(hào)：2016YFC1300600）；國(guó)家自然科學(xué)基金-重大研究計(jì)劃（編號(hào)：91432301）；國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：31571149）；安徽省高等學(xué)校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（編號(hào)：KJ2016A355）

* 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（合肥230022）

△安徽醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)心理學(xué)系