許愛娥

310009杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科

·專家視角·

白癜風(fēng)病期評估及干預(yù)

許愛娥

310009杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科

白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性皮膚病，臨床治療困難。在選擇治療方法時主要考慮病期、白斑面積、型別、部位、病程、年齡等［1］，其中病期是最重要的因素。國外白癜風(fēng)治療指南和國內(nèi)白癜風(fēng)診療專家共識對白癜風(fēng)治療的指導(dǎo)目標(biāo)均是控制皮損進展，促進白斑復(fù)色。不同病期選擇的治療方法不同，進展期：保護黑素細(xì)胞免受損傷；穩(wěn)定期：促進色素再生（皮損邊緣黑素細(xì)胞遷移；毛囊外毛根鞘毛囊干細(xì)胞遷移分化等）。白癜風(fēng)病期評估是指導(dǎo)選擇治療方案的前提，是關(guān)系到白癜風(fēng)療效的關(guān)鍵性因素。

一、白癜風(fēng)分型

有專家建議，白癜風(fēng)名稱可用于所有形式的白癜風(fēng)［2］，但由于節(jié)段型的預(yù)后和對治療反應(yīng)不同，應(yīng)特殊分類。節(jié)段型白癜風(fēng)經(jīng)常累及面部，并且在6個月至2年內(nèi)快速發(fā)展，黑素細(xì)胞進行性脫失可導(dǎo)致形成線狀或塊狀分布的單側(cè)或雙側(cè)色素脫失斑，并快速累及毛囊致毛發(fā)變白，通常在未治療的情況下進入穩(wěn)定期；藥物治療反應(yīng)差，較非節(jié)段型白癜風(fēng)療效少10%以上，早期即有體毛變白是其特征之一［3-4］。非節(jié)段型白癜風(fēng)包括散發(fā)型、泛發(fā)型、面部肢端型、黏膜型、混合型及未定類型。

二、白癜風(fēng)病期評估

對于白癜風(fēng)病期的臨床評估，2011年白癜風(fēng)全球問題共識會議（VGICC）專家討論認(rèn)為，病情活動臨床定義差異很大，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)［2］。中國白癜風(fēng)診療共識（2014版）提出了判定進展期的參考指標(biāo)：白癜風(fēng)疾病活動度評分（VIDA）、同形反應(yīng)、Wood燈，3個指標(biāo)中有1個符合可考慮病期進展，有條件的可參考激光共聚焦掃描顯微鏡（皮膚CT）和皮膚鏡圖像。共識中的3個參考指標(biāo)都是半客觀：VIDA評分以患者自訴多長時間內(nèi)出現(xiàn)白斑或原皮損擴大來判定，即近6周內(nèi)出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大+4分，近3個月出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大+3分，近6個月出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大+2分，近1年出現(xiàn)新皮損或原皮損擴大+1分，至少穩(wěn)定1年0分，至少穩(wěn)定1年且有自發(fā)色素再生-1分。總分＞1分即為進展期，≥4分為快速進展期。同形反應(yīng)包括病史、臨床和實驗室誘導(dǎo)［5］，但臨床上實驗室誘導(dǎo)基本不做，還是以病史和臨床觀察為主，缺乏量化指標(biāo)。2013年Diallo提出白癜風(fēng)同形反應(yīng)評分，根據(jù)病程是否 ＞3年（8分），前額頭皮（13分）、眼瞼（8分）、手腕（6分）、膝蓋（6分）、生殖器和腰帶部位（8分）、脛前（8分）是否有白斑評分，總分0～56。根據(jù)評分查表得出出現(xiàn)同形反應(yīng)的概率，在調(diào)查的285例白癜風(fēng)患者中準(zhǔn)確性達(dá)78%，但該評分缺乏臨床大樣本驗證［6］。Wood燈要肉眼觀察，帶有一定主觀性，皮損呈灰白色，邊界欠清，Wood燈下皮損面積大于目測面積，提示進展期；皮損白色，邊界清，Wood燈下皮損面積≤目測面積，提示穩(wěn)定期［7］。白癜風(fēng)皮損臨床表現(xiàn)評估可有效預(yù)測疾病的進展和療效，白癜風(fēng)疾病進展以局部炎癥、三色皮損和紙屑樣皮損以及同形反應(yīng)為主要臨床特征［8-10］。炎癥性白癜風(fēng)是一種少見的表現(xiàn)，其特征是在色素減退或色素脫失皮損中出現(xiàn)紅斑、鱗屑和瘙癢，尤其是皮損邊界處。早期的組織學(xué)研究表明，該表現(xiàn)具有由T細(xì)胞組成明顯的界面性皮炎特征［8］。炎癥期可能是短暫的，但快速引起色素脫失，臨床特征是，有許多色素脫失斑（直徑1～5 mm），在已有較大皮損邊緣聚集成群。三色皮損是在主要的色素脫失斑鄰近部位有3種顏色的色素脫失皮膚、正常色素皮膚和色素減退皮膚，色素減退斑通常位于邊界處。這一表現(xiàn)與疾病的活動、快速進展密切相關(guān)［9］。有研究認(rèn)為，紙屑樣色素脫失是白癜風(fēng)快速進展的標(biāo)志，患者皮損表現(xiàn)為白斑周圍有碎紙樣白色小片，且有更高的白癜風(fēng)疾病活動評分和白癜風(fēng)同形反應(yīng)評分，與疾病較快的活動、進展及侵襲相關(guān)［10］。

我們按照中國診療共識（2014版）的標(biāo)準(zhǔn)，為白癜風(fēng)穩(wěn)定＞1年1 685例患者行自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植治療，有75例在取皮處出現(xiàn)同形反應(yīng)，發(fā)生率4.5%，按診療共識判斷白癜風(fēng)穩(wěn)定期準(zhǔn)確率約95%［11］。中國白癜風(fēng)診療共識中判定參考指標(biāo)缺少臨床特征性指標(biāo)，即皮損邊緣模糊、自覺瘙癢、三色白癜風(fēng)、白斑周圍有碎紙樣白色小片、原有白斑退色、危險誘因（有家族史、近期有精神壓力史、有陽光暴曬史、近期有手術(shù)史、自身免疫病史）等，這些臨床特征與白癜風(fēng)進展密切相關(guān)，有待共識修改時考慮。

對于白癜風(fēng)病期的實驗評估尚缺乏特異性指標(biāo)。目前認(rèn)為CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）皮膚遷移浸潤是白癜風(fēng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，CD8+CTL高度浸潤，特異性殺傷黑素細(xì)胞。文獻(xiàn)報道［12-13］血清中趨化因子CXCL9和CXCL10可能作為判定進展的參考指標(biāo)。我們初步研究也發(fā)現(xiàn)，進展期CCL2、CCL5、CCL22、CXCL8血清濃度顯著高于穩(wěn)定期患者，CCL3、CCL4血清水平與白癜風(fēng)患者的白癜風(fēng)面積評分指數(shù)（VASI）呈顯著正相關(guān)。2017年Harris研究發(fā)現(xiàn)，皰液（負(fù)壓吸皰表皮大皰下液）中進展期CD8+CD45+T細(xì)胞為27.66%，顯著高于穩(wěn)定期，其中皰液CXCL9閾值為1 177 ng/L時，以此指標(biāo)區(qū)別白癜風(fēng)活動期準(zhǔn)確性達(dá)87%，因時間、地域、例數(shù)的關(guān)系，實際臨床應(yīng)用尚待進一步研究［14］。

三、白癜風(fēng)的分期治療

白癜風(fēng)病期的評估是關(guān)系到白癜風(fēng)療效的關(guān)鍵性因素，臨床采取分期論治。

1.進展期：要盡快阻止細(xì)胞應(yīng)激和自身免疫機制介導(dǎo)的、特異性針對皮膚中黑素細(xì)胞的損傷，早期糖皮質(zhì)激素（激素）介入是提高療效、改善預(yù)后的重要手段。白癜風(fēng)診療專家共識中，對于進展期治療原則為：未定類型（原稱局限型）可外用激素，適用于白斑累及面積＜3%體表面積的進展期皮損；對于一些特殊部位如，眶周、黏膜和生殖器部位可使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏）等。可連續(xù)外用超強效或強效激素1～3個月或在皮膚科醫(yī)師的指導(dǎo)下使用，或予強效與弱效或弱效與中效激素交替治療。成人推薦外用強效激素。如果連續(xù)外用激素治療3～4個月無復(fù)色，表明療效差，需更換其他治療方法。系統(tǒng)用激素，適用于VIDA＞3分的白癜風(fēng)患者或者BSA超過5%的進展期患者?？诜蚣?nèi)注射激素可以使進展期白癜風(fēng)盡快趨于穩(wěn)定。成人進展期白癜風(fēng)，可小劑量口服潑尼松0.3 mg·kg-1·d-1，連服1 ～ 3個月，無效中止；見效后每2～4周遞減5 mg，至隔日5 mg維持3～6個月，早期白癜風(fēng)患者多在3個月內(nèi)控制；或復(fù)方倍他米松針1 ml肌內(nèi)注射，每20～30天1次，可用1～4次或由醫(yī)生指導(dǎo)酌情使用?？焖龠M展期兒童白癜風(fēng)可口服小劑量激素，推薦口服潑尼松5～10 mg/d治療2～3周；如有必要，可以在4～6周后再重復(fù)治療1次。對于快速進展期，即使面積較小也可考慮系統(tǒng)用激素。臨床經(jīng)驗證明，是否早期系統(tǒng)激素介入，預(yù)后不同，尤其對于初發(fā)的節(jié)段型白癜風(fēng)，如不用系統(tǒng)激素治療，則白斑進展擴大極為迅速［15］。快速進展期可采用光療聯(lián)合系統(tǒng)或局部用激素或抗氧化劑，避免光療引起的氧化應(yīng)激而導(dǎo)致皮損擴大。進展期光療可能會產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），也可能會導(dǎo)致同形反應(yīng)，影響療效。美滿霉素、阿司匹林、辛伐他汀等抗氧化劑能有效保護氧化應(yīng)激對黑素細(xì)胞的損傷，但目前的隨機雙盲研究顯示，系統(tǒng)使用抗氧化劑治療效果有限［16］。

2.穩(wěn)定期白癜風(fēng)：可采用光療和聯(lián)合治療。光療是最常用的治療方法，以毛囊周圍復(fù)色為主，在照光后毛囊的黑素細(xì)胞干細(xì)胞活化，并分化成前黑素細(xì)胞，再遷移、增殖、分化為黑素細(xì)胞，完成復(fù)色。病程長者毛囊中黑素細(xì)胞干細(xì)胞活性差，光療療效差。埃及學(xué)者發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞角蛋白CK15和CK19的表達(dá)可作為檢測干細(xì)胞激活有價值的標(biāo)記，病程短，疾病穩(wěn)定，毛發(fā)未變白的患者NB-UVB療效好，CK15和CK19表達(dá)也高，CK表達(dá)與白癜風(fēng)光療后色素恢復(fù)密切相關(guān)［17］。在光療時要注意平臺期，即治療一定次數(shù)后復(fù)色不再增加。我們研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者在30次光療前進入平臺期（即光耐受），需停止治療2～3個月，待白斑恢復(fù)到光敏感狀態(tài)，再開始下1個療程，這樣可以最小的累計能量獲得更安全的治療［18］。

移植手術(shù)治療適用于穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者（穩(wěn)定6個月以上），尤其適用于穩(wěn)定期未定類型和節(jié)段型白癜風(fēng)患者，其他型別白癜風(fēng)的暴露部位皮損也可以采用。常用的移植方法包括：自體表皮片移植、微小皮片移植、刃厚皮片移植、自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植、自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植、單株毛囊移植等。負(fù)壓吸皰表皮片移植是最常用的移植方法，受皮區(qū)與供皮區(qū)面積比為1∶1，適合于小面積皮損，而且易產(chǎn)生色素沉著（對于面部移植患者需事先告知）。國外普遍采用自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植，受皮區(qū)與供皮區(qū)面積比為10∶1，適合中小面積皮損患者［19-20］。自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植受皮區(qū)與供皮區(qū)面積比80∶1～100∶1，適合于大面積白癜風(fēng)的治療。我們采用自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植治療1 685例白癜風(fēng)，治療面積（67.8±56.6）cm2，痊愈率（色素恢復(fù)＞90%）為52.50%，顯效率（色素恢復(fù)＞75%）為71.10%，無效為7.54%［11］。移植的療效與穩(wěn)定時間、白癜風(fēng)的型別、移植部位、白斑的總面積、是否聯(lián)合光療有關(guān)［21］。穩(wěn)定時間越長，療效越好。由于病情是否穩(wěn)定的判定還沒有統(tǒng)一的指標(biāo)，除采用白癜風(fēng)診療專家共識（2014版）的判定參考指標(biāo)外，我們在進行大面積移植前，先取2～4孔進行負(fù)壓吸皰表皮片移植并取皰液檢測分析CXCL9、10，1個月后觀察取皮部位是否有同形反應(yīng)及皰液中CXCL9是否超出活動期閾值，以判斷患者病情是否真正穩(wěn)定，再考慮行大面積移植治療。有關(guān)這方面資料，仍在積累研究中。

綜上所述，白癜風(fēng)病期的評估是是關(guān)系到白癜風(fēng)療效的最主要因素，但對白癜風(fēng)病期的評估，無論從臨床還是實驗室，都沒有公認(rèn)的、可定量的、特異的指標(biāo)，還有待進一步研究。

［1］中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組.白癜風(fēng)診療共識（2014版）［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（1）:69-71.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.01.024.

［2］Ezzedine K,Lim HW,Suzuki T,et al.Revised classification/nomenclature of vitiligo and related issues:the Vitiligo Global Issues Consensus Conference［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2012,25（3）:E1-13.DOI:10.1111/j.1755-148X.2012.00997.x.

［3］Hann SK,Lee HJ.Segmental vitiligo:clinical findings in 208 patients［J］.J Am Acad Dermatol,1996,35（5 Pt 1）:671-674.DOI:10.1016/S0190-9622（96）90718-5.

［4］Glassman SJ.Vitiligo,reactive oxygen species and T-cells［J］.ClinSci（Lond）,2011,120（3）:99-120.DOI:10.1042/CS20090603.

［5］van Geel N,Speeckaert R,Taieb A,et al.Koebner′s phenomenon in vitiligo:European position paper［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2011,24（3）:564-573.DOI:10.1111/j.1755-148X.2011.00838.x.

［6］Diallo A,Boniface K,Jouary T,et al.Development and validation of the K-VSCOR for scoring Koebner′s phenomenon in vitiligo/non-segmental vitiligo［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2013,26（3）:402-407.DOI:10.1111/pcmr.12065.

［7］van Geel N,Speeckaert R,De Wolf J,et al.Clinical significance of Koebner phenomenon in vitiligo［J］.Br J Dermatol,2012,167（5）:1017-1024.DOI:10.1111/j.1365-2133.2012.11158.x.

［8］Le PIC,van den Wijngaard RM,Westerhof W,et al.Presence of T cells and macrophages in inflammatory vitiligo skin parallels melanocyte disappearance［J］.Am J Pathol,1996,148（4）:1219-1228.

［9］Hann SK,Kim YS,Yoo JH,et al.Clinical and histopathologic characteristics of trichrome vitiligo［J］.J Am Acad Dermatol,2000,42（4）:589-596.DOI:10.1016/S0190-9622（00）90170-1.

［10］Sosa JJ,Currimbhoy SD,Ukoha U,et al.Confetti-like depigmentation:A potential sign of rapidly progressing vitiligo［J］.J Am Acad Dermatol,2015,73（2）:272-275.DOI:10.1016/j.jaad.2015.05.014.

［11］黃駿,章玲玲,洪為松，等.自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植治療白癜風(fēng)供皮區(qū)出現(xiàn)同形反應(yīng)者的療效及相關(guān)因素分析［J］.中華皮膚科雜志,2017,50（3）:186-189.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.008.

［12］Rashighi M,Harris JE.Sampling Serum in Patients With Vitiligo to Measure Disease Activity in the Skin［J］.JAMA Dermatol,2016,152（11）:1187-1188.DOI:10.1001/jamadermatol.2016.2501.

［13］Rashighi M,Harris JE.Serum chemokines herald disease activity and treatment response in vitiligo patients［J］.Br J Dermatol,2016,174（6）:1190-1191.DOI:10.1111/bjd.14671.

［14］Strassner JP,Rashighi M,Ahmed RM,et al.Suction blistering the lesional skin of vitiligo patients reveals useful biomarkers of disease activity［J］.J Am Acad Dermatol,2017,76（5）:847-855.e5.DOI:10.1016/j.jaad.2016.12.021.

［15］李陽,祝逸平,許愛娥.387例節(jié)段型白癜風(fēng)患者的臨床分析［J］.中華皮膚科雜志,2013,46（10）:749-750.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2013.10.019.

［16］Taieb A,Alomar A,B?hm M,et al.Guidelines for the management of vitiligo:the European Dermatology Forum consensus［J］.Br J Dermatol,2013,168（1）:5-19.DOI:10.1111/j.1365-2133.2012.11197.x.

［17］Birlea SA,Goldstein NB,Norris DA.Repigmentation through Melanocyte Regeneration in Vitiligo［J］.Dermatol Clin,2017,35（2）:205-218.DOI:10.1016/j.det.2016.11.015.

［18］林潔,樊奇敏,許愛娥.窄譜中波紫外線治療白癜風(fēng)平臺期相關(guān)研究［J］.臨床皮膚科雜志,2016,45（06）:465-468.

［19］Gan EY,Kong YL,Tan WD,et al.Twelve-month and sixty-month outcomes of noncultured cellular grafting for vitiligo［J］.J Am Acad Dermatol,2016,75（3）:564-571.DOI:10.1016/j.jaad.2016.04.007.

［20］van Geel N,Wallaeys E,Goh BK，et al.Long-term results of noncultured epidermal cellular grafting in vitiligo,halo naevi,piebaldism and naevus depigmentosus［J］.Br J Dermatol,2010,163（6）:1186-1193.DOI:10.1111/j.1365-2133.2010.10014.x.

［21］Zhang DM,Hong WS,Fu LF,et al.A randomized controlled study of the effects of different modalities of narrow-band ultraviolet B therapy on the outcome of cultured autologous melanocytes transplantation in treating vitiligo［J］.Dermatol Surg,2014,40（4）:420-426.DOI:10.1111/dsu.12444.

許愛娥，Email：xuaiehz@msn.com

國家自然科學(xué)基金（81773335、81472887）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.09.023

2017-05-23）

（本文編輯：顏艷）