王靜 韓彥龍 張洋 王濤

同型半胱氨酸及MTHFR基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

王靜 韓彥龍 張洋 王濤

冠心病是在全球范圍內(nèi)對人類生命健康危害性最大的疾病之一,除傳統(tǒng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之外,同型半胱氨酸也被認(rèn)為是該病的新型獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)對于其代謝關(guān)鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性也莫衷一是。本文特對于同型半胱氨酸及MTHFR基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)一綜述介紹。

冠心??；亞甲基四氫葉酸還原酶；同型半胱氨酸

冠心病作為一種臨床上常見的心臟疾病,主要是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化而引起心血管阻塞或冠狀動(dòng)脈功能異常而導(dǎo)致的缺血、缺氧性的心肌壞死等嚴(yán)重的心血管綜合征,可見頸動(dòng)脈等所發(fā)生的嚴(yán)重動(dòng)脈血管粥樣硬化是導(dǎo)致該病的危險(xiǎn)因素之一。早在此前的流行病學(xué)調(diào)查中就已有研究發(fā)現(xiàn)冠心病在我國城市人群中的死亡率約可達(dá)95∶105,在農(nóng)村人群中該值約可達(dá)71∶105［1］。還有在對冠心病病例的病因研究中,相關(guān)學(xué)者們發(fā)現(xiàn)除了幾種工人的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、吸煙和高脂血癥等之外,還有約50%的患者并不具備上述獨(dú)立因素［2］。繼而在后續(xù)的醫(yī)學(xué)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)了另一種新型的冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素即同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)［3］,若其在血漿中的表達(dá)濃度升高則會(huì)明顯增加冠心病的罹患幾率,而能對其血漿濃度產(chǎn)生影響因素為其代謝關(guān)鍵酶甲硫氨酸合成酶(MS)、MTHFR等基因多態(tài)性。可見對于冠心病而言,研究同型半胱氨酸這一新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的影響作用是非常有必要的,而對MTHFR基因多態(tài)性的相關(guān)性探究,又很有利于從遺傳學(xué)角度上對冠心病病因進(jìn)行分析。

1 同型半胱氨酸的體內(nèi)代謝及其影響性

從化學(xué)構(gòu)成上來看,同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸,屬于蛋白質(zhì)代謝過程中的重要中間產(chǎn)物,因此其本身并不直接參與蛋白質(zhì)的合成,該氨基酸在人體內(nèi)主要有三種代謝途徑,分別是再甲基化、轉(zhuǎn)硫基和由細(xì)胞排出至血漿參與循環(huán)。由于其前兩種代謝途徑對于酶和維生素的依賴性較高,故這兩種物質(zhì)的異常均可顯著引起同型半胱氨酸血漿濃度的增高［4］,由此可見,其代謝關(guān)鍵酶MS、MTHFR等在基因?qū)用娴娜毕莺彤惓Ｒ埠苋菀讓?dǎo)致上述結(jié)果,基因多態(tài)性層面的問題也屬于不可忽視的重要誘因。此外,從長期的臨床研究來看,諸如慢性腎功能不全所導(dǎo)致的降解能力下降或某些藥物(如苯妥英鈉)的影響也會(huì)引起同型半胱氨酸的濃度升高。

2 MTHFR的功能及基因?qū)W特征

作為人體內(nèi)葉酸代謝的關(guān)鍵酶之一,MTHFR的主要生物學(xué)功能是催化還原相關(guān)底物得到5-甲基四氫葉酸,而該物質(zhì)是組織和血清葉酸的主要形式,其可參與合成嘌呤和嘧啶。MTHFR作為人體內(nèi)非常重要的甲基供體,可以在輔酶維生素B12的催化作用下,使得同型半胱氨酸通過再甲基化生成蛋氨酸,由此來保持同型半胱氨酸在血漿內(nèi)恒定的濃度水平。近些年對于MTHFR的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),其基因具有較多的突變類型,常見的包括MTHFR G1793A、MTHFR T1317C、MTHFR C677T、MTHFR A1298C等［5］,一般而言,對于不同位點(diǎn)的基因突變常常會(huì)對于該酶的活性和穩(wěn)定性等造成較大的影響,也正是因?yàn)檫@種基因多態(tài)性的存在,才會(huì)間接影響MTHFR在血漿中的濃度情況。

3 冠心病與同型半胱氨酸的相關(guān)性

隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展,研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)了同型半胱氨酸在血漿中的高濃度水平常常會(huì)誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病,因此對于同型半胱氨酸與甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)等的研究也越來越受到廣大醫(yī)學(xué)研究者的重視,繼而在發(fā)現(xiàn)上述物質(zhì)之間的相關(guān)性關(guān)系后,研究者們開始認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥屬于眾多心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［6］。后來,人們越來越認(rèn)識(shí)到了同型半胱氨酸對于心血管疾病顯著的影響性,逐漸形成了同型半胱氨酸通過在血漿中表現(xiàn)出高濃度使血壓升高從而加大各種心血管疾病的發(fā)生幾率。還有文獻(xiàn)報(bào)道稱,同型半胱氨酸會(huì)明顯增大女性患者罹患急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn),而且由于同型半胱氨酸和脂蛋白會(huì)協(xié)同性增高并更加顯著地增加男性罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)率［7,8］。

目前,科研工作者已經(jīng)對同型半胱氨酸的致病機(jī)理有了較為深刻的認(rèn)識(shí),主要有三種廣為接受的解釋：①同型半胱氨酸產(chǎn)生過氧化物或超氧化物,進(jìn)而抑制一氧化氮的合成并促進(jìn)其分解,最終對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷；②促進(jìn)動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖,且其濃度越高,這種促進(jìn)增殖的能力就越強(qiáng)；③促進(jìn)血小板衍生因子的形成,并激活多種凝血因子,從而為血栓的形成起到了明顯的促進(jìn)作用。

從大量臨床實(shí)踐來看,高同型半胱氨酸血癥誘發(fā)心腦血管疾病的機(jī)制或許是因血漿中過量的同型半胱氨酸對于各大血管動(dòng)脈(如冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等)的內(nèi)皮細(xì)胞造成嚴(yán)重的損傷,同時(shí)還明顯地促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞的增殖功能,進(jìn)而還會(huì)對內(nèi)皮細(xì)胞的促凝因子產(chǎn)生顯著的誘導(dǎo)激活作用,由此則會(huì)對人體的凝血系統(tǒng)產(chǎn)生較大的影響作用,此外還會(huì)影響低密度脂蛋白的氧化修飾作用,最終促進(jìn)血管中的血栓形成,這將會(huì)嚴(yán)重阻礙人體內(nèi)各大動(dòng)脈血管和外周血管的正常功能,從而間接地對包括冠心病在內(nèi)的各種心腦血管疾病造成顯著的影響。

4 冠心病與MTHFR基因多態(tài)性的相關(guān)性

總體來看,目前相關(guān)學(xué)者們對于冠心病與MTHFR基因多態(tài)性之間的相關(guān)性尚且沒有達(dá)成一致的觀點(diǎn),冠心病病因在基因?qū)用娴慕忉尪嗄陙硪廊皇悄砸皇?。例如對于MTHFR C677T和A1298C,雖然前者屬于臨床研究的熱點(diǎn),后者屬于臨床研究不多的基因位點(diǎn),但對于其與高同型半胱氨酸血癥和冠心病之間的相關(guān)性研究的結(jié)論卻各不相同,甚至于大相徑庭。更有研究觀點(diǎn)認(rèn)為TT位點(diǎn)的基因型不是冠心病而是原發(fā)性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,或者有研究相關(guān)學(xué)者認(rèn)為含有AA基因型的患者通常具有比較高的空腹血同型半胱氨酸水平［9］。諸如此類的研究報(bào)道還有很多,這一方面說明從基因?qū)用嫔咸骄抗谛牟〉陌l(fā)病率具有較大的難度,另一方面也說明了現(xiàn)在的科研手段和水平還有較大的不足之處,但盡管如此,對于冠心病病因在基因?qū)用娴难芯窟€是非常具有臨床意義的,在這方面的研究突破無疑能幫助人們更好的防治冠心病,保障人類的生命健康不受病痛威脅［10-12］。

MTHFR基因突變所導(dǎo)致的多態(tài)性及其所引起的關(guān)鍵代謝酶活性下降是產(chǎn)生高同型半胱氨酸血癥的重要遺傳因素之一,該基因可作為多種心腦血管疾病的易感基因,因此臨床上普遍認(rèn)為MTHFR基因突變所導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥可能是通過促進(jìn)氧自由基和過氧化氫的生成,來進(jìn)一步誘發(fā)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和毒性作用,此外還能促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖,同時(shí)激活血小板的粘附和聚集,導(dǎo)致患者動(dòng)脈粥樣硬化和栓塞,最終極易引發(fā)眾多心腦血管疾病的發(fā)生［13-15］。

綜上所述,冠心病是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的一種多影響因素的疾病,同型半胱氨酸可被認(rèn)為是冠心病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但對于MTHFR的基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性的確切關(guān)系仍有待于研究者們的進(jìn)一步探索。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.03.101

2016-11-07］

黑龍江省衛(wèi)生計(jì)生委科研課題(項(xiàng)目編號(hào)：2016-356)

157011 牡丹江醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物學(xué)教研室(王靜 韓彥龍)；牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院血液科(張洋),超聲科(王濤)

王濤