初云海，賈靜麗，田明*，劉楊，鄭超，宋小雪，賈永囡

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

梔子厚樸湯的藥效活性成分研究進(jìn)展

初云海1，賈靜麗1，田明1*，劉楊2，鄭超2，宋小雪2，賈永囡2

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

對經(jīng)方梔子厚樸湯中單味藥成分及湯劑中抗抑郁、抗焦慮、保肝利膽、增加冠狀動脈血流量、改善心肌代謝的藥效活性成分及肝臟毒性成分研究進(jìn)行了綜述，闡述了藥效物質(zhì)作用基礎(chǔ)，為其臨床應(yīng)用及藥物開發(fā)提供參考。

梔子厚樸湯；活性成分研究；綜述

梔子厚樸湯出自《傷寒論》，由梔子、厚樸和枳實三味藥組成，具有清熱除煩、寬中消滿的功效，用于外感病邪熱內(nèi)陷、氣機(jī)阻滯，臥起不安之證，現(xiàn)代臨床常用于治療神經(jīng)官能癥、抑郁癥、焦慮癥、傳染性肝炎、慢性胰腺炎、急慢性膽囊炎，反流性食管炎等，顯示出較好療效[1-7]。近年來，對梔子厚樸湯中活性成分多有研究，本文對梔子厚樸湯藥效活性成分研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，為探索其作用機(jī)制和開發(fā)應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 梔子厚樸湯主要藥效成分研究

1.1 抗抑郁活性成分研究

現(xiàn)代藥理及臨床研究顯示梔子厚樸湯具有抗抑郁作用[4,8]。晏艷[8]采用HPLC、藥理學(xué)實驗及化學(xué)計量學(xué)等研究方法,確定厚樸為梔子厚樸湯發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵藥材;推測和厚樸酚與厚樸酚可能是梔子厚樸湯的主要抗抑郁活性成分。屈曉晟[9]提取梔子厚樸湯中間體，進(jìn)行指紋圖譜研究和抗抑郁藥效學(xué)試驗，發(fā)現(xiàn)抗抑郁效果最為顯著的成分是厚樸酚、和厚樸酚色譜峰。胡志研[10]采用超臨界流體提取法得到梔子厚樸湯中具有顯著抗抑郁效果的脂溶性成分厚樸酚及和厚樸酚,并發(fā)現(xiàn)梔子厚樸湯抗抑郁效果隨兩個活性成分含量的増加而增加。

1.2 抗焦慮活性成分研究

魏洪波[11]探討梔子厚樸湯加減聯(lián)合生石膏治療焦慮癥的臨床效果中發(fā)現(xiàn)，無論在治療有效率上，還是在患者煩燥、緊張、恐懼程度的改善效果上，梔子厚樸湯均優(yōu)于西藥艾司唑侖。管桂芳[12]在觀察聯(lián)合應(yīng)用血府逐瘀湯和梔子厚樸湯加減治療焦慮癥患者的臨床療效中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用效果較明顯，并推測治療機(jī)制與提高5-HT及γ-氨基丁酸含量和降低去甲腎上腺素(NE)的含量相關(guān)。朱蘭[13]等采用不同技術(shù)在梔子厚樸湯中分離鑒別出了7個特征成分，發(fā)現(xiàn)梔子厚樸湯中主要成分的溶出受配伍影響，梔子厚樸湯多組分協(xié)調(diào)作用有抗焦慮藥效。

1.3 保肝利膽作用及肝臟毒性成分研究

汪汀等[14]建立大鼠在體單向腸灌流模型，發(fā)現(xiàn)梔子厚樸湯方劑配伍能增加主要藥效物質(zhì)梔子苷的吸收。梔子苷的藥效作用主要有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗內(nèi)毒素、保肝利膽、腦缺血保護(hù)作用，主要對腎臟和肝臟存在毒理活性[15]。龍紹疆[16]給SD大鼠灌胃梔子厚樸湯,進(jìn)行急性毒性和長期毒性實驗，發(fā)現(xiàn)長期無毒作用劑量小于8.5 g/kg，大鼠最大耐受劑量為56 g/kg、112 g/kg劑量致大鼠死亡，并使肝臟、腎臟和胃腸道損傷,動物表現(xiàn)出臟器顏色異常，肝腎損傷等較為明顯的毒性特征，表明梔子厚樸湯具有一定的肝臟毒性。王清然[17]在含梔子復(fù)方肝臟毒性研究中推斷，梔子厚樸湯所表現(xiàn)的毒性可能與復(fù)方中的梔子苷、梔子苷的代謝產(chǎn)物京尼平和京尼平與氨基酸的代謝產(chǎn)物梔子藍(lán)的作用有關(guān),也可能與梔子苷的吸收在體內(nèi)蓄積引發(fā)的毒性有關(guān)。

近年來在梔子苷的保肝利膽和肝臟毒性方面有很多爭議，很多研究推測梔子苷的肝臟毒性可能與劑量、給藥途徑、種屬差異有關(guān)[17]。目前，對梔子厚樸湯肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)制研究比較薄弱，需要通過各種體內(nèi)、體外實驗研究梔子厚樸湯中的各種成分在一定劑量下是否有肝臟毒性，此外，對于梔子厚樸湯復(fù)方的研究，應(yīng)加大研究開發(fā)力度。

1.4 增加冠狀動脈血流量、改善心肌代謝成分研究

莊波陽[18]采用高效液相柱前衍生化法和熒光法測定出梔子厚樸湯中的奧克巴胺，辛弗林，酪胺和N-甲基酪胺等4個生物堿，這些生物堿具有強(qiáng)心作用,能增強(qiáng)心輸出量,收縮血管,提高總外周阻力[19],刺激脂肪分解、氧化,提高脂肪代謝率，降低肥胖患者的脂肪含量[20-21]。

2 梔子厚樸湯中主要化學(xué)成分研究

2.1 梔子厚樸湯中各單味藥及全方的成分研究

梔子厚樸湯中梔子的主要成分為環(huán)烯醚萜類和藏紅花素兩大類[22]。枳實中的主要成分為橙皮苷、柚皮苷、辛弗林等[23]。厚樸中有效成分主要為厚樸酚、和厚樸酚、木蘭箭毒堿等。梔子厚樸湯中主要化學(xué)成分為環(huán)烯醚萜苷類、黃酮類、酚類、生物堿類等[24]；孫艷清[25]定量分析了梔子厚樸湯中的梔子苷、橙皮苷、和厚樸酚以及厚樸酚4個成分；莊波陽[18]用高效液相柱前衍生化法和熒光法測定梔子厚樸湯中奧克巴胺，辛弗林，酪胺和N-甲基酪胺等4個生物堿；宋靜[26]等測定了梔子厚樸湯醇提液中梔子苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、和厚樸酚與厚樸酚等6個主要成分的含量;黃春躍[27]發(fā)現(xiàn)梔子厚樸湯顆粒提取物中有辛弗林，梔子苷，蕓香柚皮苷，橙皮苷，和厚樸酚，厚樸酚等色譜峰，且與各單味藥的色譜峰的相似度達(dá)99%。孫麗麗等[28]測定梔子厚樸湯劑給藥后的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)方中各藥共同配伍應(yīng)用使柚皮素的AUC0-24 h降低，而橙皮素的AUC0-24 h增加。

2.2 梔子厚樸湯中揮發(fā)油成分的研究

枳實揮發(fā)油有抗菌、鎮(zhèn)痛、中樞抑制作用,對慢傳輸型便秘大鼠有較好的治療作用。全方中配伍比例和藥效作用最大的是厚樸，厚樸揮發(fā)油具有抗炎、抗菌、抗疲勞、促進(jìn)大鼠胃排空等作用。枳實和厚樸兩藥的揮發(fā)油都有各自的藥理作用,但兩藥配伍對其成分及藥理作用產(chǎn)生一定影響。

胡志研[10]在梔子厚樸湯中共鑒定了82個揮發(fā)油成分，揮發(fā)油成分組成與各單味藥材的配伍比例及提取效率有關(guān)，與三個單味藥的揮發(fā)油共有成分為12個,未檢測到新化合物；D-檸檬烯、β-桉葉油醇、α-桉葉油醇和γ-桉葉油醇,占梔子厚樸湯總揮發(fā)油的80.37%，被確定為梔子厚樸湯揮發(fā)油的主要成分。

D-檸檬烯有抗氧化、抗炎、抗癌等生物活性[29-31]。α-桉葉醇抗神經(jīng)炎癥,治療三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)如偏頭痛神經(jīng)源性炎癥[32],預(yù)防腦損傷大鼠局灶性腦缺血[33]。β-桉葉油醇有抗血管形成[34]、抗腫瘤[35]和健脾燥濕的作用[36]，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常用治療藥[37-38]；D-檸檬稀和β-桉葉油醇還有促進(jìn)大鼠胃排空作用[39-40]，γ-桉葉油醇，是多傘阿魏抑制胃癌細(xì)胞增殖作用的成分之一[41]。這些揮發(fā)油活性成分，可作為評價和控制梔子厚樸湯質(zhì)量的指標(biāo)性成分。

2.3 梔子厚樸湯揮發(fā)油提取制備研究

目前，梔子厚樸湯揮發(fā)油提取分離主要包括固相微萃取、超臨界CO2萃取、溶劑回流法、超聲波提取和經(jīng)典的水蒸氣蒸餾等提取方法，定性定量分析方法有GC-FID、GC-MS法等[10]。

黃春躍[42]用飽和水溶液法制備梔子厚樸湯超臨界CO2萃取物的包合物時，萃取物用β-環(huán)糊精包合，得到粉末狀的包合物，包合物中包含梔子、厚樸、枳實三味藥材中的揮發(fā)性成分，這種包合物能提高梔子厚樸湯的穩(wěn)定性，利于梔子厚樸湯的保存和制成其他口服劑型，以便滿足臨床需要。胡志研[10]首次用加速溶劑萃取-分散液相微萃取法提取梔子厚樸湯中的脂溶性成分，此方法有效減少了梔子厚樸湯中的揮發(fā)性成分的損失,但與水蒸氣蒸餾法相比，雖提取出了24個新成分，但仍有44個揮發(fā)性成分未被檢出，這種方法為提取梔子厚樸湯的脂溶性成分如厚樸酚、和厚樸酚提供技術(shù)支持，為闡明傳統(tǒng)藥物治病的物質(zhì)基礎(chǔ)提供理論依據(jù)。

3 小結(jié)

梔子厚樸湯是熱郁胸腹證的代表方劑，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為邪熱侵襲，上擾心胸，內(nèi)壅脾胃，濁氣不行，以致熱郁胸腹。臨床表現(xiàn)為心煩或脘腹脹滿、口渴、舌質(zhì)紅、苔薄黃、脈數(shù)等癥。藥理研究表明，梔子厚樸湯具有抗抑郁、保肝利膽、抑菌、增加冠狀動脈血流量、改善心肌代謝及增加胃腸節(jié)律性蠕動等作用[3]，對梔子厚樸湯的主要藥效成分研究、藥理研究機(jī)制、毒性研究及質(zhì)量控制等方面的研究，展現(xiàn)出梔子厚樸湯有較高的應(yīng)用開發(fā)價值。如何有效的提取梔子厚樸湯藥理藥效成分，明確各成分藥效作用機(jī)制和相互作用機(jī)制，提高其穩(wěn)定性，使梔子厚樸湯的開發(fā)應(yīng)用價值達(dá)到最大化仍然是急需研究和解決的問題。

[1] 張仲景.傷寒論[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2006:10．

[2] 薛蓓云,李小榮,黃煌.黃煌經(jīng)方內(nèi)科醫(yī)案賞析(一)——呼吸系統(tǒng)疾病治驗2則[J].上海中醫(yī)藥雜志,2012,46(1):31-32.

[3] 孟永利.傷寒論現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用[M].北京:北京學(xué)苑出版社,2007:212-226.

[4] 蕭美珍.梔子厚樸湯臨證一得[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1989,9(2):95.

[5] 簡瑜真.劉渡舟教授方證辨證方法研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2005：11-30.

[6] 謝得慧.從氣的開闔消長探討經(jīng)方辨治常見消化道癥狀的規(guī)律[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2016:18-41.

[7] 薛心東.梔子豆豉陷胸湯合梔子厚樸湯治療反流性食管炎60例的臨床觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2013,20(26):128-130.

[8] 晏艷,馮芳,王丹.梔子厚樸湯抗抑郁活性成分的研究[J].藥學(xué)進(jìn)展,2010,34(6): 275-280.

[9] 屈曉晟，楊義芳，張靜，等.梔子厚樸湯的不同提取方法及其抗抑郁譜效[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2014,45(5):424-427.

[10] 胡志研.基于GC-MS、GC-FID技術(shù)的藥物質(zhì)量控制與體內(nèi)代謝研究應(yīng)用[D].福州:福建中醫(yī)藥大學(xué),2016:15-18.

[11] 魏洪波.梔子厚樸湯加減聯(lián)合生石膏治療焦慮癥的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2017,14(1):99-101.

[12] 管桂芳,翟潔.聯(lián)合應(yīng)用血府逐瘀湯和梔子厚樸湯加減治療焦慮癥患者的效果分析[J].中外醫(yī)療,2015,21(2):167-168.

[13] 朱蘭,馮芳,任楊帆,等.多種色譜-波譜聯(lián)用技術(shù)分析梔子厚樸湯中特征成分及其配伍前后的溶出變化[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2009,40(5):426-430.

[14] 汪汀,馮芳.單向灌流法評價梔子厚樸湯方劑配伍對梔子苷腸吸收的影響[J].藥學(xué)與臨床研究,2012,20(3):177-180.

[15] 王恩力,董方，姚景春.梔子苷藥理學(xué)和毒理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國藥房,2015,26(19):2710-2733.

[16] 龍紹疆,傅光翊，黃衡.梔子厚樸湯的毒性研究[J].中藥藥理與臨床,2014,30(3):11-16.

[17] 王清然,鄧中平.梔子肝臟毒性研究進(jìn)展[J].中成藥,2016,38(6):1351-1354.

[18] 莊波陽，馮芳，周娟.高效液相柱前衍生化法和高效液相熒光法測定梔子厚樸湯4種生物堿的比較[J].海峽藥學(xué),2010,22(7):98-101.

[19] Fugh-Berman A,Myers A, Citrus aurantium.an ingredient of di-etary suppiementts marketed for weight loss:Current status of clinical and basic research[J].Exp. Biol Med,2004,229(8):698-704.

[20] Carp'en'e C,Galitzky J,Fontana E,et al.Selective activation of beta3-adrenoceptors by octopamine:comparative studies in mammalian fat cells[J].Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol,1999,359(4):310-321.

[21] Park JH, Keeley LL,The Effect of Biogenic Amines and Their Analogs on Carbohydrate Metabolism in the Fat body of the Cockroach Blaberus discoidalis[J].Gen Comp Endocrinol,1998,110(1):88-95.

[22] 何兵,田吉,李春紅,等.可變波長建立瀘州納溪GAP 基地梔子藥材高效液相色譜指紋圖譜[J].時珍國醫(yī)國藥,2010,21(4): 941-942．

[23] 王幕鄒.常用中草藥高效液相色譜分析[M].北京:科學(xué)出版社,1999:230．

[24] Zhu L,Feng F,Ye X M,et al.LC characterization of the major constituents in Zhi-Zi-Hou-Pu decoction using various detection approaches[J]. Chromatographia,2009,70(5/6):975-980．

[25] 孫艷清,馬馮飛,朱杰,等.梔子厚樸湯及相關(guān)藥對和單味藥材的指紋圖譜研究及多指標(biāo)定量分析[J]．藥學(xué)進(jìn)展,2011,35(8):373-378．

[26] 宋靜,于霄,熊志立,等.多波長高效液相色譜法同時測定梔子厚樸湯醇提液中6個主要成分的含量[J].藥物分析雜志,2011,31(9):1664-1667．

[27] 黃春躍,楊義芳,唐博雅，等.梔子厚樸湯顆粒指紋圖譜與組方藥材及其提取物的相關(guān)性研究[J].中成藥,2013,35(8):1720-1723．

[28] 孫麗麗,馮芳,趙孝蕊.梔子厚樸湯配伍變化對柚皮素與橙皮素藥代動力學(xué)的影響[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2011,42(5):431-435.

[29] 王廣超,梁慧,韓磊,等.D-檸檬烯對己醇性肝損傷大鼠抗氧化活性與NF-κB及COX-2表達(dá)影響[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,51(4):441-444.

[30] 黃巧娟,孫志高,龍勇,等.D-檸檬烯抗癌機(jī)制的研究進(jìn)展[J].食品科學(xué),2015,36(7):240-244.

[31] 郭輝,張斌,錢俊青.柑橘皮精油分離純化工藝及其抗炎活性研充[J].食品工業(yè),2014,35(1):168-171.

[32] Asakura K,Kanemasa T,Minagawa K,et aL.α-Eudesmol,a P/Q-type Ca2+channel blocker, inhibits Neurogenic vasodilation and extravasation following electrical stimulation of trigeminal ganglion[J].Brain Research,2000,873(1):94-101.

[33] Asakura K, Matsuo Y, Oshima T,et al.ω-Agatoxin IVA-sensitive Ca2+channel blocker,ω-eudesmol,protects against brqin injury after focal ischemia in rats[J].European Journal of Pharmacology,2000,394(1):57-65.

[34] TsunekiH Ma E,Kobayashi S,et al. Antiangiogenic activity of β-eudesmol in vitro and in vivo[J].European Journal of Pharmacology,2005,512(2-3):105-115.

[35] 閆克里,朱秀卿,趙麗.HPLC法同時測定白術(shù)揮發(fā)油中5種抗腫瘤成分含量[J].藥物分析雜志,2011,31(6):1106-1110.

[36] 王金華,薛寶云,梁愛華,等.蒼術(shù)有效成分β-桉葉醇對小鼠小腸推進(jìn)功能的影響[J].中國藥學(xué)雜志,2002,37(4):266-268.

[37] Nojima H Kimura I,Kimura M.Blocking action of succinylcholine With β-eudesmol on acetylcholine-activated channel activity at endplates of single muscle cells of adult mice[J].Brain Research,1992,575(2):337-340.

[38] Chiou LC,Ling JY,Chang CC.β-Eudesmol as an antidote for intoxication from organophosphorus anticholinesterase agents[J].European Journal of Pharmacology: Environmental Toxicology and Pharmacology,1995,292(2):151-156.

[39] Kimura Y,Sumiyoshi M.Effects of an Atractylodes lancea rhizome extract and a volatile component β-eudesmol on gastrointestinal motility in mice[J].Journal of Ethnopharmacology,2012,141(1):530-536.

[40] 惠娜,魏玉輝,陳明,等.平胃散及其組方藥材揮發(fā)油的化學(xué)組成與大鼠胃排空促進(jìn)作用[J].中成藥,2011,33(9):1592-1594.

[41] 王諷,盛萍,姚藍(lán),等.維藥多傘阿魏體外抗胃癌活性部位GC-MS指紋圖譜的研究[J].中草藥,2015,46(19):2874-2879.

[42] 黃春躍,楊義芳,屈曉晟,等.梔子厚樸湯超臨界 CO2萃取物與β-環(huán)糊精的包合工藝[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2013,44(9):868-871.

R285

A

1002-2406(2017)06-0127-03

黑龍江省中醫(yī)藥科研項目(No.ZHY16-094)

初云海(1973-)，男，副主任藥師，主要研究方向:中藥調(diào)劑及方劑研究。

田明*(1963-)，男,教授,碩士研究生導(dǎo)師,主要研究方向:中藥新藥研發(fā)。

2017-05-24

修回日期：2017-06-10