林小葉，劉 斌，刁鴻英，郭子源

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

*通訊作者

活化凝血時間監(jiān)測冠心病介入術(shù)后肝素抗凝應(yīng)用的研究進(jìn)展

林小葉，劉 斌*，刁鴻英，郭子源

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療已廣泛應(yīng)用于臨床，并成為治療冠心病的重要和主要手段。手術(shù)治療容易引起斑塊破裂、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、異物刺激等極易激活凝血系統(tǒng)，形成血栓，造成心肌損傷，對近期和遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生影響。術(shù)后抗凝藥物的合理應(yīng)用也是關(guān)系到手術(shù)預(yù)后的重要因素[1]。由于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)是在肝素化下進(jìn)行的，為預(yù)防術(shù)后急性及亞急性支架內(nèi)血栓的形成，術(shù)后必須采用抗凝藥物、抗血小板藥物治療[2]。活化凝血時間(Activated Clotting Time of Whole Blood，ACT)可用于監(jiān)測肝素和直接凝血酶抑制劑的應(yīng)用[3]。在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)及支架植入后監(jiān)測活化凝血時間，可隨時調(diào)整抗凝劑的使用劑量，為個體化應(yīng)用提供客觀依據(jù)，在保證藥物抗凝效果的同時最大化抗凝效果，同時為PTCA和支架置入手術(shù)安全順利的進(jìn)行提供保障[4]。本文就活化凝血時間在監(jiān)測冠心病患者手術(shù)治療后抗凝劑的應(yīng)用作一綜述。

1 活化凝血時間概述

活化凝血時間目前在國內(nèi)外已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，特別是在心臟手術(shù)血液體外循環(huán)的應(yīng)用中，是檢測凝血時間的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)[5]。對活化凝血時間水平進(jìn)行監(jiān)測能夠明確患者血液中需要的抗凝藥物劑量和魚精蛋白拮抗劑量，能夠有效避免手術(shù)后發(fā)生滲血或血栓?；罨獣r間的測定能夠確定患者采用肝素抗凝的程度，便于控制肝素的使用劑量，確保支架中血液運(yùn)行通暢，避免生成血栓；同時也可應(yīng)用于PTCA聯(lián)合支架植入手術(shù)后是否拔管的重要指征。吳俊等[6]對PTCA治療患者進(jìn)行研究，通過活化凝血時間監(jiān)測值確定患者是否進(jìn)行拔管處理，結(jié)果顯示通常在術(shù)后4 h拔出鞘管，拔管時活化凝血時間安全值為<200.0 s。PTCA聯(lián)合支架植入手術(shù)中應(yīng)用肝素劑量大，以防止術(shù)后血栓的生成，術(shù)后對活化凝血時間進(jìn)行監(jiān)測，為正常水平(80-120 s)的1.5-2.0倍[7]。如果拔管監(jiān)測活化凝血時間超過200 s，則需延長拔管時間。臨床中可通過對活化凝血時間進(jìn)行監(jiān)測完成對患者的針對性治療。

2 活化凝血時間監(jiān)測的發(fā)展

2.1 凝血時間監(jiān)測方法的發(fā)展

測定凝血時間的方法包括毛細(xì)血管采血法、靜脈采血法和活化凝血時間法等[8]。(1)毛細(xì)血管采血法：采集血液時容易混入組織液，因此即使處于內(nèi)源性凝血因子匱乏的情況下，仍會發(fā)生外源性凝血，影響檢測結(jié)果，出現(xiàn)假陰性結(jié)果，此法檢測靈敏度差，臨床目前已經(jīng)淘汰。(2)靜脈采血法：較毛細(xì)血管采血法而言，混入的組織液較少，實(shí)用性較高。(3)活化凝血時間法：作為內(nèi)源性系統(tǒng)第三的篩選試驗(yàn)之一，活化凝血時間法是將白陶土部分凝血活酶懸液添加到等待檢測的血液中，通過接觸激活活化系統(tǒng)的凝血因子并且給予凝血反應(yīng)足夠多的催化面積。臨床應(yīng)用中通常是采用活化凝血時間儀器完成檢測，檢測速度快、操作方便，在臨床的應(yīng)用效果得到肯定。

2.2 活化凝血時間監(jiān)測的實(shí)踐意義

臨床上曾由于缺乏對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)患者凝血狀態(tài)的個體監(jiān)測，造成在抗凝劑使用量上的偏差，導(dǎo)致副作用直接威脅部分患者的生命安全[9]。為解決冠心病患者在介入治療中的凝血問題，在試驗(yàn)中采用活化凝血時間儀對患者進(jìn)行活化凝血時間監(jiān)測，能夠在出現(xiàn)狀況的第一時間內(nèi)迅速采取應(yīng)對措施，保障手術(shù)的順利實(shí)施。臨床對冠狀動脈性心臟病患者介入手術(shù)后抗凝劑使用中監(jiān)測活化凝血時間，發(fā)現(xiàn)低分子肝素對活化凝血時間值有一定影響，阿司匹林一類抗血小板藥物則對活化凝血時間影響不大[10]。楊睿海等[11]對冠心病介入治療術(shù)后患者進(jìn)行活化凝血時間監(jiān)測，以調(diào)整肝素的使用劑量，結(jié)果活化凝血時間監(jiān)測患者肝素使用劑量明顯低于未監(jiān)測患者，組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異具有顯著意義(P<0.05)。證明活化凝血時間監(jiān)測對冠心病介入治療肝素的應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。能夠測定凝血時間的方法有很多，但就目前而言，包括活化凝血時間法在內(nèi)的絕大多數(shù)方法由于缺少對內(nèi)源性凝血因子的檢測，其敏感度或者準(zhǔn)確性都不如活化部分凝血活酶時間法。

3 活化凝血時間監(jiān)測與冠心病PCI肝素抗凝

3.1 冠心病PCI的抗凝治療機(jī)制

冠脈介入治療術(shù)時，鞘管進(jìn)入血管，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受到一定程度的傷害。內(nèi)皮由于受到損傷，組織因子大量生成激活外源性凝血路徑，產(chǎn)生微量的凝血酶，先后活化血小板和凝血因子，最后激活X a凝血因子。肝素類藥物的作用原理是抑制凝血因子活性，提高抗凝血酶的活性，以達(dá)到抑制凝血酶的效果。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后，取出鞘管，血管壁受到傷害，內(nèi)皮下的組織被暴露出，皮下帶負(fù)電荷的膠原纖維激活Ⅻ因子啟動內(nèi)源性凝血，其凝血作用顯著減弱[12]。在支架植入術(shù)后不間斷的使用肝素抗凝，造成術(shù)后出血。雖然低分子肝素皮下注射的生物利用度高且與普通肝素藥理作用相仿，但因其分子質(zhì)量低，所以對凝血因子 Ⅱa的抑制作用比普通肝素小[13]。

3.2 活化凝血時間監(jiān)測與低分子肝素的應(yīng)用

活化凝血時間的監(jiān)測是參考肝素的半衰期。經(jīng)動脈造影行冠脈介入術(shù)的患者較支架植入的患者，在活化凝血時間數(shù)值上并沒有明顯變化，但支架植入的患者活化凝血時間數(shù)值上相對延長[14]。接受低分子肝素治療也會影響患者活化凝血時間，和治療前活化凝血時間相比較發(fā)現(xiàn)時間相對延長。監(jiān)測活化凝血時間值，可發(fā)現(xiàn)在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)過程中，普通肝素在經(jīng)皮下推注后迅速起效，大概于手術(shù)4 h后其數(shù)值基本降至手術(shù)前的水平。這一快速反應(yīng)過程大致滿足肝素在體內(nèi)代謝的條件，即直接靜脈推注可立即起效；在手術(shù)后的3 h-4 h活化凝血時間能恢復(fù)至術(shù)前水平，而肝素的半衰期是在2 h-3 h之間[15]。支架植入后，低分子肝素注射的時間并不會過多的影響患者。普通肝素和低分子肝素的疊加效果基本維持在相近水平，皮下推注低分子肝素的時間并不會對其造成太大影響[16]。肝素具有劑量效應(yīng)，由于用活化凝血時間監(jiān)測在檢測肝素變化上具有高度的精確性和靈敏度，而且操作簡單又方便，所以每次檢測時間并不久(<3 min)[17]。因此在肝素的監(jiān)測中活化凝血時間法非常適用，此法不但填補(bǔ)了肝素只能進(jìn)行靜脈推注或滴注使用的局限性，又能夠隨時對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)患者的肝素水平用活化凝血時間儀進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)控，避免由于個體差異在手術(shù)過程中產(chǎn)生的對臨床經(jīng)驗(yàn)不適用而造成的出血現(xiàn)象。

活化凝血時間儀器應(yīng)用于抗凝治療的定量監(jiān)測中，使得患者在出血時能夠遵循定量依據(jù)，而不用根據(jù)經(jīng)驗(yàn)加用凝血劑治療，能夠有效阻止血液凝固，減少出血量[18]。在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中不論是否植入支架，運(yùn)用活化凝血時間儀在經(jīng)皮下靜脈推注肝素后監(jiān)測活化凝血時間，發(fā)現(xiàn)激活的一部分凝血酶原時間數(shù)值與原來相比擴(kuò)大2.5倍以上，患者隨時可能發(fā)生出血。肝素注射后的每10 min監(jiān)測一次活化凝血時間值，發(fā)現(xiàn)活化凝血時間數(shù)值正逐漸降低恢復(fù)至正常水平，術(shù)后4 h活化凝血時間值已經(jīng)基本恢復(fù)到術(shù)前水平。若檢查患者的患病史的過程中并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的異常問題，整個手術(shù)過程中嚴(yán)格按照要求操作進(jìn)行，考慮可能是因?yàn)椴煌颊邔Ω嗡氐拿舾行源嬖陲@著差異，因此導(dǎo)致結(jié)果不同。相關(guān)臨床研究證實(shí)[19,20]低分子肝素在導(dǎo)管室中的應(yīng)用具有較高的安全性。國外學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究[21]，發(fā)現(xiàn)經(jīng)靜脈注入肝素后，體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表示活化凝血時間具有明顯的抗凝效應(yīng)。并且普通肝素的使用導(dǎo)致活化凝血時間延長，低分子肝素導(dǎo)致的活化凝血時間延長更穩(wěn)定。Faraoni,D.等[22]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈注射不同劑量的低分子肝素。低劑量注射30 min后活化凝血時間均值約為165.0 s左右，高劑量則約為190.0 s，組間差異顯著(P<0.05)[23]。表明活化凝血時間對靜脈注射低分子肝素后是敏感的，由此可推測術(shù)前經(jīng)靜脈注射低分子肝素后并采用活化凝血時間監(jiān)測抗凝效果具有可行性，臨床檢查以及治療中均可對活化凝血時間進(jìn)行監(jiān)測以此來指導(dǎo)抗凝治療。Guzzetta,N.等[24]研究發(fā)現(xiàn)活化凝血時間與臨床結(jié)果具有明顯的相關(guān)性，但未能證實(shí)活化凝血時間與臨床出/缺血事件的相關(guān)性，考慮與樣本選取范圍和數(shù)量相關(guān)。因?yàn)殪o脈注射低分子肝素后活化凝血時間明顯延長，且維持時間久，能夠迅速檢測，方便快捷。因此筆者認(rèn)為活化凝血時間可作為臨床中冠心病介入治療后肝素抗凝的監(jiān)測指標(biāo)，指導(dǎo)肝素的實(shí)際應(yīng)用具有積極意義。

4 總結(jié)與展望

活化凝血時間在肝素治療監(jiān)護(hù)中有應(yīng)用價值，可以為臨床上經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)患者個體肝素的應(yīng)用劑量提供客觀依據(jù)[25]。同時也可保障支架植入手術(shù)安全順利的進(jìn)行?；罨獣r間是在凝血時間的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，雖然此法仍存在一定的不足之處，例如缺少對內(nèi)源性凝血因子的檢測，但在臨床中依然發(fā)揮著重要作用。ACT監(jiān)測肝素濃度客觀、有效，為預(yù)防冠脈介入患者出血提供理論依據(jù)。

近年來隨著醫(yī)療水平的提高和監(jiān)測技術(shù)的不斷發(fā)展，部分傳統(tǒng)的監(jiān)測技術(shù)正在受到社會各界不同程度的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。而支架置入術(shù)和術(shù)后用活化凝血時間儀監(jiān)測，可根據(jù)監(jiān)測的數(shù)值進(jìn)行肝素量的調(diào)整并及時反饋抗凝效果，還能夠?yàn)槭中g(shù)的順利進(jìn)行提供安全保障。因此，活化凝血時間法是目前監(jiān)測肝素用量的較好指標(biāo)；但活化凝血時間法亦存在許多的不足。雖然測定凝血時間的方法多樣化，但就目前而言，包括活化凝血時間法在內(nèi)的絕大多數(shù)方法由于缺乏對內(nèi)源性凝血因子的檢測，其敏感度或者準(zhǔn)確性都不如活化部分凝血活酶時間法。由此可見活化凝血時間法還是有發(fā)展的空間和進(jìn)步的可能性。

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