雒毅強(qiáng)，張 廣

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科，吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室，吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌診斷進(jìn)展

雒毅強(qiáng)，張 廣*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科，吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室，吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

橋本甲狀腺炎(HT)，又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(CLT)，是一種器官特異性自身免疫性疾病，其主要特點是特異性甲狀腺自身抗體形成和甲狀腺內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤，最終導(dǎo)致甲狀腺組織結(jié)構(gòu)破壞和甲狀腺功能低下。甲狀腺癌(TC)是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，病理分型分為甲狀腺乳頭狀癌，甲狀腺髓樣癌，甲狀腺濾泡狀癌，甲狀腺未分化癌，其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是TC中最常見的病理分型，約占70%-80%。HT和PTC作為最常見的甲狀腺疾病之一，發(fā)病率均呈現(xiàn)上升趨勢。近年來，HT合并PTC的報道層出不窮，引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。然而，一直以來二者之間的關(guān)系都存在著爭議，同時規(guī)范化的診療模式在國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文就其流行病學(xué)、病理學(xué)改變、發(fā)病機(jī)制及診斷等方面做一綜述，為臨床醫(yī)生和相關(guān)研究工作者提供借鑒。

1 HT合并PTC的流行病學(xué)研究

HT合并TC最早由Lindsay等在1952年提出，臨床并不常見。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步、疾病檢出率的上升，HT合并PTC的患者變得屢見不鮮，其中甲狀腺乳頭狀微小癌(PTMC)多見，發(fā)病率逐年增高。Repplinger等[1]對(1994-2007年)1198例甲狀腺手術(shù)患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)217例HT患者中合并PTC患者63人(29%)，而981例非HT患者合并PTC患者230人(23%)(P=0.051)，而在所有女性TC患者中，59例HT患者有56例同時合并PTC(95%)，明顯高于非HT患者的81%(159/196)(P=0.006)，提示HT與PTC之間可能有相關(guān)性，尤其在女性患者中；Konturek[2]等對(2002-2010年)7545例甲狀腺手術(shù)患者進(jìn)行回顧性研究，在452例HT患者中發(fā)現(xiàn)PTC患者106人(23.5%)，7093例非HT患者中發(fā)現(xiàn)PTC患者530人(7.5%)(P<0.001)，結(jié)果表明與非HT患者相比，HT患者發(fā)生PTC的風(fēng)險明顯升高。文獻(xiàn)報道，國內(nèi)外HT合并TC發(fā)病率存在差異,國外為0.3%-58.0%[3，4]，國內(nèi)為0.6%-52.26%[5，6]，原因可能與人種、環(huán)境、性別、手術(shù)指征、PTC檢出水平不同以及微小癌的漏診等多種因素有關(guān)。

2 HT合并PTC的組織病理學(xué)特點

HT病變甲狀腺組織內(nèi)均可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,有淋巴濾泡形成，而合并甲狀腺癌的HT中，癌組織與HT 病變混合存在,癌細(xì)胞主要呈小灶狀似“ 播種樣” 散布于HT 病變中,在HT與癌組織之間或存在移行區(qū)現(xiàn)象[7]。Chui等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)HT中存在一些微小不典型增生病灶，尤其一些較重的甲狀腺炎腺體內(nèi)可伴有多灶微小癌，這些病灶與PTC癌灶很像，但是由于缺乏浸潤性生長、乳頭狀結(jié)構(gòu)及核內(nèi)假包涵體，所以不能認(rèn)為是PTC，可能是PTC的癌前病變。HT 癌變的病理診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),王家耀等建議:①符合HT合并TC的診斷標(biāo)準(zhǔn);②有甲狀腺腫大及功能低下至少3 年以上病史或3 年前病理學(xué)診斷過HT;③HT 病變與癌之間有非典型增生移行區(qū);④抗甲狀腺抗體血清免疫學(xué)檢查(甲狀腺微粒體抗體,甲狀腺球蛋白抗體)陽性，前三條為基本條件[9]。

3 HT合并PTC的發(fā)病機(jī)制

對于HT合并PTC，多數(shù)研究傾向于二者之間存在密切關(guān)系[10]，然而也有學(xué)者認(rèn)為二者之間可能只是偶然并存的關(guān)系[11]。目前為止，HT合并PTC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要包括三種假說：HT促進(jìn)PTC形成；HT和PTC存在共同病因；HT為一種TC的宿主免疫反應(yīng)?？赡艽嬖诘臋C(jī)制如下：

3.1 分子生物學(xué)機(jī)制

3.1.1 RET/PTC重排 研究表明，RET基因重排與PTC之間密切相關(guān),這種基因改變可能為PTC的特異性標(biāo)志[12]。通常情況下，RET 啟動子處于失活狀態(tài)，當(dāng)RET 基因與異源基因融合后，異源基因的啟動子上調(diào)了RET-TK 在甲狀腺濾泡細(xì)胞中的表達(dá)，可能進(jìn)一步導(dǎo)致PTC形成。Rhoden等通過熒光原位雜交和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)在HT中非腫瘤細(xì)胞檢測到了RET/PTC重排，并提出炎癥過程可能促使RET/PTC發(fā)生重排的假設(shè)，進(jìn)一步導(dǎo)致PTC發(fā)生[13]。此外，炎癥相關(guān)的自由基的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的分泌以及濾泡上皮細(xì)胞的增生等因素可能通過影響染色體的結(jié)構(gòu)而誘發(fā)RET/PTC重排[14]。因此，RET/PTC重排激活可能是HT發(fā)生癌變的一個分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

3.1.2 p63基因 p63基因為p53基因家族成員，P63蛋白是良好的外胚層干細(xì)胞的標(biāo)記物，對于胚胎外胚層的發(fā)育，上皮干細(xì)胞的增生、生長具有重要意義。Unger等[15]通過免疫組化技術(shù)在研究中發(fā)現(xiàn)，P63常常表達(dá)于PTC和HT，且兩者之間沒有明顯差異，而其它良惡性病變中很少或不表達(dá)。由此提出兩種假設(shè)：(1)HT誘導(dǎo)P63的表達(dá)。HT中產(chǎn)生的炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子可能刺激、誘導(dǎo)P63在成熟濾泡細(xì)胞中表達(dá)，而P63蛋白可能導(dǎo)致癌變發(fā)生；(2)P63表達(dá)導(dǎo)致HT。作為一種轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)基因，P63在PTC形成過程中表達(dá)，此外通過改變免疫細(xì)胞表面物質(zhì)而導(dǎo)致慢性炎癥。P63可表達(dá)于HT、PTC及實性細(xì)胞巢中，且無明顯差異，因而P63陽性的實性細(xì)胞巢等胚胎殘留物處于非胚胎細(xì)胞微環(huán)境可能引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致HT，而其自身的多能干細(xì)胞分化能力也能惡性分化為PTC[16]。所以，P63陽性的實性細(xì)胞巢等胚胎殘留物可能為HT和PTC的共同致病因素。

3.1.3 CK19 CK19是一種低相對分子質(zhì)量角蛋白，廣泛存在于上皮細(xì)胞胞漿中,是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一類中間絲狀物。較早研究發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎中CK19陽性細(xì)胞呈灶性、小簇狀散在分布于淋巴濾泡周圍，且有甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞核樣改變[17]。李曉梅等[18]在HT合并PTC的患者中發(fā)現(xiàn)，CK19在相對正常的濾泡上皮細(xì)胞中陰性,非典型增生的濾泡上皮有不同程度的陽性表達(dá)，乳頭狀癌組織強(qiáng)陽性表達(dá)。在HT濾泡上皮增生組織、非典型增生組織和癌變組織中，CK19陽性表達(dá)逐漸增強(qiáng)，表明HT中的非典型增生病灶可能是HT向PTC的過度階段。

3.1.4 PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 PI3K是細(xì)胞內(nèi)一個重要的信號傳導(dǎo)分子，活化后可使AKT轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜并獲得催化活性，進(jìn)而激活或抑制下游的靶蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與凋亡。有研究報道，AKT1、AKT2在正常甲狀腺組織中無表達(dá)，而在HT和分化型甲狀腺癌中均高度表達(dá)，且無明顯差異。慢性炎癥可能通過激活PI3K/AKT，后者抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖最終導(dǎo)致惡化[19]。

3.1.5 其它 近年來出現(xiàn)一些研究在其它分子生物學(xué)方面對HT合并PTC的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。hOGG1是一種修復(fù)DNA氧化損傷的關(guān)鍵酶，其雜合性丟失(hOGG1 LOH)與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、肺癌等發(fā)生密切相關(guān)。Royer等通過PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)hOGG1 LOH表達(dá)于HT和PTC，其他良性甲狀腺疾病無表達(dá)，認(rèn)為長期處于HT狀態(tài)的患者可能發(fā)生hOGG1 LOH等基因改變，最終可能導(dǎo)致PTC的形成[20]；CD98為細(xì)胞表面跨膜蛋白二聚體，通過激活相關(guān)蛋白來調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。研究報道，相對于正常甲狀腺組織和Graves病等甲狀腺良性疾病，CD98在HT和PTC中表達(dá)下調(diào)，表明HT和PTC之間可能存在一定相關(guān)性[21]。此外，Chui等[8]通過免疫組化染色技術(shù)檢測PTC相關(guān)標(biāo)記物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HT不典型病灶中TTF-1和甲狀腺球蛋白表達(dá)率為百分之百，HBME-1、CK19、galectin-3和cyclin-D1為彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)，而在正常甲狀腺組織和其它良性病變中陰性表達(dá)或局灶性弱陽性表達(dá)。

3.2 內(nèi)分泌機(jī)制

目前存在一種TSH假說，認(rèn)為橋本甲狀腺炎引起甲狀腺機(jī)能減退，導(dǎo)致促甲狀腺激素水平的升高，升高的促甲狀腺激素長期過度刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)了甲狀腺乳頭狀癌形成[22]。有學(xué)者報道，伴有結(jié)節(jié)形成的HT合并PTC的比例(9.4%)明顯大于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并PTC的比例(6.4%)[23]，該研究結(jié)果符合TSH假說。倫語等[24]在研究中發(fā)現(xiàn)，在PTC患者中HT 患者和不伴HT 患者的TSH 濃度存在明顯差異，進(jìn)一步說明了HT 相關(guān)的TSH 升高可能在PTC形成過程中發(fā)揮著一定作用。另一方面，循證證據(jù)表明，術(shù)后TSH抑制治療可以降低分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率和提高分化型甲狀腺癌患者的總體生存率。

3.3 免疫炎癥因素

慢性炎癥作為細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的致病因素之一，已經(jīng)成為多數(shù)惡性腫瘤發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)。在橋本甲狀腺炎患者中，炎癥反應(yīng)通過炎性細(xì)胞釋放活性氧類等物質(zhì)損傷DNA,誘導(dǎo)基因發(fā)生突變，進(jìn)一步導(dǎo)致PTC發(fā)生[25]。另外，慢性炎癥持續(xù)刺激可能抑制腫瘤的免疫監(jiān)視功能，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸，機(jī)體無法及時對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識別和清除，有利于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[26]。Gopalakrishnan 等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)HT患者存在CD4/CD8比例顯著下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義。而CD4+/CD8+比值下降甚至倒置被認(rèn)為是細(xì)胞免疫功能受抑制的表現(xiàn)，這種抗腫瘤免疫抑制狀態(tài)可能為腫瘤形成提供了良好的條件。作為一種自身免疫性疾病，HT患者血清中常常伴有甲狀腺自身抗體TGAB、TMAB滴度的升高，同時這些自身抗體，尤其TGAB也是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素，無論是否合并自身免疫性甲狀腺疾病[28]，提示HT和PTC可能存在著共同的病理免疫學(xué)基礎(chǔ)。

3.4 高碘因素

研究表明，高碘可能與多種甲狀腺疾病相關(guān)。目前國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為高碘的攝入可從多個方面影響自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生[29]：(1)高碘刺激B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活性及巨噬細(xì)胞和樹突樣細(xì)胞抗原遞呈功能；(2)高碘使甲狀腺球蛋白碘化后,其自身抗原性加強(qiáng)；(3)高碘導(dǎo)致甲狀腺抗氧化能力下降，自由基和γ-干擾素等因子產(chǎn)生增加,損傷甲狀腺細(xì)胞膜脂或蛋白質(zhì)，而γ-干擾素作為抗原遞呈細(xì)胞和輔助性T 細(xì)胞的共同刺激信號,使甲狀腺組織HLA-Ⅱ類抗原的異常表達(dá)，觸發(fā)針對甲狀腺的自身免疫反應(yīng)。目前沒有充分證據(jù)表明碘過量與甲狀腺癌發(fā)生有關(guān)，碘過量可以導(dǎo)致乳頭狀甲狀腺癌發(fā)病率增加，但是對甲狀腺癌總發(fā)病率影響不大[30]。碘作為我們重要的環(huán)境因素之一，攝入過量可能會同時增加HT和PTC的發(fā)病風(fēng)險，還需要流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究資料進(jìn)一步證實。

3.5 電離輻射因素

電離輻射與HT和TC關(guān)系密切。作為二者共同的致病因素，電離輻射可以直接導(dǎo)致細(xì)胞核畸變、相關(guān)基因突變,同時可能一定程度上造成甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞破壞。后者一方面可導(dǎo)致抗甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生而引起HT,另一方面引起血中甲狀腺素水平下降,TSH升高,導(dǎo)致甲狀腺上皮細(xì)胞增生及甲狀腺癌的發(fā)生[31，32]。

3.6 HT發(fā)生可能是機(jī)體對腫瘤產(chǎn)生的宿主免疫反應(yīng)

少數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PTC產(chǎn)生的抗原導(dǎo)致淋巴細(xì)胞在甲狀腺實質(zhì)浸潤，促使HT發(fā)生，其最終結(jié)果可能有利于抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[33]。

4 HT合并PTC的診斷

單純的HT診斷并不困難，但是HT合并PTC尤其是微小癌的時候，其漏診率相對較高，與HT超聲下彌漫性改變、假結(jié)節(jié)形成、惡性結(jié)節(jié)不典型等因素有關(guān)。由于單純HT和HT合并PTC的治療手段截然不同，再加上HT合并PTC術(shù)前診斷難度較大，因此術(shù)前診斷至關(guān)重要。臨床上多數(shù)HT合并PTC通過術(shù)中術(shù)后病理組織學(xué)確診。對于術(shù)前可疑合并PTC的HT患者來說，高頻超聲檢查作為首選，其對甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)具有較高的敏感性和特異性。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNA)可以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性，但是目標(biāo)結(jié)節(jié)的定位比較困難，特別是合并微小癌的患者，并且其結(jié)果還會受到操作者和閱片者水平的限制。因此，對高度懷疑甲狀腺癌病灶如FNA 結(jié)果陰性，需要重復(fù)穿刺降低假陰性率[34]。隨著對HT合并PTC的分子生物學(xué)特征研究的不斷深入，F(xiàn)NA結(jié)合多基因聯(lián)合診斷可以進(jìn)一步提高HT合并PTC診斷的準(zhǔn)確性，但不推薦作為常規(guī)檢查。CT、MRI和ECT等檢查在HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)評估方面均未顯示出更大的優(yōu)勢，不應(yīng)該作為常規(guī)檢查。HT患者在出現(xiàn)以下情況時應(yīng)警惕合并PTC[35]：①中年女性患者；②結(jié)節(jié)較硬，活動性差或病程較長，結(jié)節(jié)突然增大或伴聲音嘶啞、吞咽困難者，在排除其他疾病后應(yīng)高度警惕合并甲狀腺癌；③超聲檢查表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，尤其對伴有點狀強(qiáng)回聲、砂礫樣鈣化或異常腫大淋巴結(jié)者應(yīng)高度警惕。

綜上所述，HT合并PTC發(fā)病率逐年增長，目前研究對二者之間的關(guān)系存在爭議，但是多數(shù)研究傾向于HT患者伴發(fā)PTC的風(fēng)險增加，其機(jī)制可能是基因突變、重排等分子生物學(xué)改變、內(nèi)分泌以及免疫炎癥等多種因素綜合作用，還有待于大樣本前瞻性研究進(jìn)一步闡述。盡管如此，對于HT患者我們應(yīng)該提高重視，加強(qiáng)隨訪，爭取早期診斷，早期治療。

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吉林省科技廳國際科技合作項目(3D515N653430)

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2016-11-04)

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