劉 芳，朱耿軍，任立參，沈衛(wèi)章，趙 巖，徐 文

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤·血液科，吉林 長(zhǎng)春130041)

*通訊作者

眼鞏膜受侵母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 芳，朱耿軍，任立參，沈衛(wèi)章，趙 巖，徐 文*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤·血液科，吉林 長(zhǎng)春130041)

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤( blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一種罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，易侵犯皮膚和骨髓，目前的診斷還沒有完全特征性的指標(biāo)，治療上亦無標(biāo)準(zhǔn)有效的治療手段。BPDCN的發(fā)病以老年人居多，現(xiàn)總結(jié)我科收治的1例青年男性BPDCN患者臨床資料，并結(jié)合國內(nèi)外報(bào)道的BPDCN病例，回顧性分析患者的臨床特征，提高臨床醫(yī)生對(duì)BPDCN的診療水平。

1 病例資料

患者，男性，25歲，2014年初發(fā)現(xiàn)左上臂皮下腫物，青紫色結(jié)節(jié)，1年后皮損陸續(xù)出現(xiàn)在背部、胸部、大腿、面部。來我院皮膚科取病理示：轉(zhuǎn)移性腫瘤或淋巴網(wǎng)狀腫瘤待除外，免疫組化LCA彌漫(+)、Ki67 60%(+)、AE1/AE3(-),CD56彌漫(+)、CK7(-)、CK20(-)、CK20(-)、CD3散在(+)、CD4彌漫(+)、CD20(+)、CD8散在(+)、CD31彌漫(+)，提示母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤，北京友誼醫(yī)院會(huì)診意見：結(jié)合吉林大學(xué)第二醫(yī)院免疫組化，北京友誼醫(yī)院病理科組化：TDT(散在+)、CD123(+)、CD34(-)、MPO(-)，病理診斷：(左上肢)皮膚母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤。入院后查血常規(guī)示：WBC165.7×109/L。Hb132 g/L，Plt 72×109/L。骨髓像示：淋巴細(xì)胞(系)明顯增多，以大原始及幼稚淋巴細(xì)胞為主，占94.5%，其胞體較小、胞漿量少、色藍(lán)、核圓、不規(guī)則、染色質(zhì)粗糙、可見核仁。

根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查可明確診斷為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤。給予地塞米松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺預(yù)處理后，白細(xì)胞減少至6.1×109/L。隨后開始給予長(zhǎng)春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺+培門冬酰胺酶+潑尼松誘導(dǎo)化療。1個(gè)周期后復(fù)查骨髓像，原始加幼稚淋巴細(xì)胞占2.5%，達(dá)到血液學(xué)完全緩解(CR)。鞏固化療前行腰椎穿刺，同時(shí)給予預(yù)防性鞘內(nèi)注射(地塞米松+阿糖胞苷)，腦脊液示：潘氏試驗(yàn)陽性?？紤]中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。5天后復(fù)查腦脊液，未見異常。遂給予預(yù)防性鞘內(nèi)注射4次。同時(shí)行2周期鞏固化療：化療方案分別為大劑量甲氨蝶呤，依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+阿糖胞苷+培門冬酰胺酶+地塞米松。鞏固化療結(jié)束后復(fù)查骨髓：原始加幼稚淋巴細(xì)胞為17%?？紤]疾病復(fù)發(fā)。給予吉西他濱+地塞米松+順鉑挽救化療2周期。1個(gè)月后患者因“左眼腫物1周，牙痛2天”再次入院，查體：左眼鞏膜可見結(jié)節(jié)狀腫物生長(zhǎng)，大小約5 mm×3 mm，邊界清楚，無壓痛，結(jié)膜下少許出血。骨穿結(jié)果示：淋巴細(xì)胞占33%，其中幼稚淋巴細(xì)胞占22%。提示淋巴瘤白血病復(fù)發(fā)骨髓像?？紤]挽救治療失敗。給予柔紅霉素+阿糖胞苷三線治療，化療后眼部腫物消失，但不久骨髓再次復(fù)發(fā)，同時(shí)中樞浸潤(rùn)而死亡。

2 討論

BPDCN是一種罕見、侵襲度高、來源于漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的血液惡性腫瘤。在上個(gè)世紀(jì)90年代中葉，由于它獨(dú)特的細(xì)胞學(xué)和免疫學(xué)表型被描述為CD4+自然殺傷細(xì)胞腫瘤白血病。在2008年的世界衛(wèi)生組織關(guān)于血液和淋巴組織腫瘤的分類中首次將BPDCN歸類到急性髓系白血病和相關(guān)前驅(qū)腫瘤下[1]。

BPDCN的病因目前仍未知。BPDCN患者早期可僅表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅，無痛癢，繼而全身出現(xiàn)多發(fā)性紅斑，逐漸發(fā)展為皮膚青紫色結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)逐漸增大，迅速全身播散。也有文獻(xiàn)提出一類沒有皮膚損害的BPDCN患者，他們相對(duì)于有皮損的患者來說預(yù)后較差。另外淋巴結(jié)、軟組織、外周血和骨髓，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)都可同時(shí)受累，還有縱隔、胰腺受累的報(bào)告。一旦累及其他部位，患者病情進(jìn)展迅速，臨床過程兇險(xiǎn)。目前BPDCN的診斷主要依靠病理活檢、免疫組織化學(xué)檢查。瘤細(xì)胞形態(tài)類似于淋巴母細(xì)胞，胞體中等大，胞質(zhì)少，核圓、橢圓或稍不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)致，核仁不明顯[2]。腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為血細(xì)胞原始細(xì)胞的形態(tài),CD4 、CD56、CD123 表達(dá)陽性。大約在1/3的案例中TDT是陽性的。很少情況下，CD56是陰性的，若CD4、CDl23和TcLl陽性亦可診斷[1]。 BPDCN目前的治療方案可能更多來源于一些治療惡性血液腫瘤的普遍療法，比如非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病以及急性髓系白血病。Pagano[3]報(bào)道了41名BPDCN患者(26名急粒方案+15名急淋方案)采用了誘導(dǎo)治療。17名患者(7名急粒方案+10名急淋方案)達(dá)到了完全緩解，此研究提示急淋化療方案較急粒方案有更好的效果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。盡管前瞻的、隨機(jī)研究還沒有比較急淋和急性髓系白血病方案的差異，但國內(nèi)外的回顧性研究中的數(shù)據(jù)提示在誘導(dǎo)緩解方面急淋方案有效率高。另外，NaoyaI shibashi[4]報(bào)道了一例不愿意接受化療的77歲來自日本的BPDCN患者，給予其皮膚損害部位總共30Gry的照射劑量，放療過的皮膚損害面積減小，而沒有被照射部位的皮膚病變迅速擴(kuò)大。造血干細(xì)胞移植是目前有可能使BPDCN達(dá)到長(zhǎng)期緩解的治療方案，Roos-Weil[5]研究的19名患者在第一次緩解后接受了異基因造血干細(xì)胞移植。3年的復(fù)發(fā)累積發(fā)病率、無病生存期、總生存率分別是32%、33%、41%。Tomohiro Aoki[6]等人回顧性分析了來自日本的25名BPDCN患者(14名異體移植+11名自體移植)，4年存活率分別是82%(自體移植)和53%(異體移植)，無進(jìn)展生存期分別是73%(自體移植)和48%(異體移植)，這一結(jié)果表明在BPDCN患者完全緩解后接受自體移植具有較好的前景。來自山東濱州醫(yī)學(xué)院[7]的一篇報(bào)道中，一例發(fā)現(xiàn)ETV6基因重排的沒有皮損的BPDCN的病人，在骨髓完全緩解后出現(xiàn)了嚴(yán)重的頭痛，頭部CT沒有發(fā)現(xiàn)明顯的異常，該文章沒有具體描述該患者腦脊液的性質(zhì)，在進(jìn)行鞘內(nèi)注射(阿糖胞苷、甲氨蝶呤和地塞米松)后頭痛癥狀逐漸緩解。本文中的患者在誘導(dǎo)緩解后，及時(shí)的鞘內(nèi)預(yù)防性注射，并沒有出現(xiàn)明顯的頭痛，因此BPDCN全身治療骨髓完全緩解后預(yù)防性的鞘注是必要的。

本文中的患者首發(fā)癥狀即為皮膚結(jié)節(jié)，間隔僅2個(gè)月，復(fù)診時(shí)即出現(xiàn)骨髓的浸潤(rùn)，治療期間也出現(xiàn)了中樞的侵犯，同時(shí)出現(xiàn)罕見的鞏膜浸潤(rùn)病灶。說明此病可以侵犯各個(gè)器官，惡性度極高。該患者再次復(fù)發(fā)后采用髓系白血病方案(DA)，短時(shí)有效，但很快再次進(jìn)展。說明其對(duì)未用過的化療藥物敏感，但很快耐藥。BPDCN 對(duì)哪種化療藥物持久，多國專家曾進(jìn)行許多嘗試。Leitenberger[8]報(bào)道了一個(gè)2周期CHOP方案治療后復(fù)發(fā)的BPDCN患者，在每周用普拉曲沙之后皮膚腫瘤消退。Hatano[9]通過應(yīng)用低劑量的依托泊苷使一個(gè)BPDCN復(fù)發(fā)的患者達(dá)到了很長(zhǎng)時(shí)間的緩解。但這些都是個(gè)案報(bào)道。靶向藥物對(duì)BPDCN是否有效目前答案未知。 Shieh[10]用硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療1 例BPDCN患者，治療后病情迅速緩解，雖然患者最終死于腫瘤溶解綜合征，但仍顯示了硼替佐米在治療該病方面的強(qiáng)大作用。該病中位生存時(shí)間12 -14個(gè)月。Bekkenk[11]等對(duì)63 例BPDCN 患者多因素分析表明，年齡<40歲、TdT高表達(dá)(>50%) 是獨(dú)立的預(yù)后良好因素。另有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病時(shí)WBC較高、Plt較低的患者，總生存時(shí)間較短[12]。

總之，BPDCN目前僅僅通過回顧性的案例報(bào)道來指導(dǎo)治療決策，前瞻性的數(shù)據(jù)還很缺乏。急淋和急粒的誘導(dǎo)緩解治療方案可以短期內(nèi)相對(duì)提高BPDCN的緩解率，有時(shí)急淋方案要優(yōu)于急粒方案。相關(guān)的數(shù)據(jù)提示在第一次誘導(dǎo)緩解治療后接受造血干細(xì)胞移植，可以帶來較長(zhǎng)時(shí)間的緩解率。最后希望靶向藥物能在不久的將來為BPDCN患者帶來福音。

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