趙天毓，朱 昆，嚴(yán)明蘭

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,吉林 長春130000；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部)

*通訊作者

硫酸依替米星注射液致不良反應(yīng)1例

趙天毓1，朱 昆2*，嚴(yán)明蘭2*

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,吉林 長春130000；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部)

1 臨床資料

患者，男性，63歲，入院前2個多月無明顯誘因突發(fā)右側(cè)面癱，表現(xiàn)為右側(cè)鼻唇溝平淺、口角左斜、伸舌右偏、言語不清、流涎，伴有惡心、嘔吐，嘔吐數(shù)次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，患者癥狀持續(xù)不能緩解，被家人急送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT檢查示腦干出血，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，對癥治療(具體用藥不詳)。1個多月前患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部CT復(fù)查，發(fā)現(xiàn)右側(cè)丘腦區(qū)出血，為求進一步治療來我院，急診以“腦出血”于2015年10月25日收入神經(jīng)外科。查體：患者一般狀態(tài)差，血壓：153/92 mmHg，構(gòu)音障礙。言語不清，右側(cè)額紋較少，右側(cè)鼻唇溝平淺，口角左斜，伸舌右偏，雙目運動自如，伴有水平方向眼震，右側(cè)眼瞼下垂，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直間接對光反射遲鈍，左側(cè)肢體肌張力減弱、肌力3級，雙側(cè)巴賓斯基征陰性。頭顱CT平掃:左側(cè)丘腦腔隙性腦梗死，腦白質(zhì)脫髓鞘，腦萎縮，左側(cè)蝶竇炎癥。胸部CT平掃:左肺上葉尖后段繼發(fā)型肺結(jié)核(陳舊性)可能性大，左肺下葉及右肺背側(cè)滲出性改變，右肺中葉外側(cè)段鈣化灶，右側(cè)胸腔少量積液可能性大。心電圖：竇性心律，心肌勞損，偶發(fā)房性期前收縮。凝血常規(guī)：凝血酶原時間(PT)13.3S，凝血酶原INR值(INR)1.26INR，纖維蛋白原定量(FIB)6.34 g/L。肝功+血糖+血脂+離子+腎功：鉀(K)3.17 mmol/l，白蛋白(ALB)25.35 g/L，球蛋白(GLB)35.90 g/L，白球比例(A/G)0.71。尿常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)279.50/μl，白細(xì)胞(高倍視野)(WBC-M)50.31/HPF。結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)和頭部CT，右側(cè)丘腦出血診斷明確，出血面積小，給予脫水、降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療，監(jiān)測血壓，告知患者絕對臥床，避免情緒激動。經(jīng)治療后，患者仍有左側(cè)肢體活動不靈，言語不清，飲水嗆咳，吞咽困難，為求進一步康復(fù)治療，以“腦出血”轉(zhuǎn)入康復(fù)科。

既往病史：高血壓病史30年，最高可達(dá)175/100 mmHg，自服施慧達(dá)治療，血壓控制尚可。結(jié)合患者病史、癥狀、體征、輔助檢查，患者可明確如下臨床診斷：腦出血(腦干、右側(cè)丘腦)、偏癱、構(gòu)音障礙、吞咽功能障礙、高血壓病2級(很高危)。治療上應(yīng)積極給予調(diào)節(jié)血壓、綜合康復(fù)、對癥治療。患者于2015年11月30日晚間發(fā)熱，體溫：38.6℃，急檢血常規(guī)提示：白細(xì)胞計數(shù)12.85×10-9/L，中性粒細(xì)胞(%)87.2%，淋巴細(xì)胞(%)5.9%，提檢血培養(yǎng)結(jié)果待回報。給予硫酸依替米星注射液0.3克/日靜脈滴注，2015年12月5日患者出現(xiàn)左耳失聰癥狀，立即停用硫酸依替米星注射液，未采取其他治療。血培養(yǎng)預(yù)報：培養(yǎng)三日未見細(xì)菌生長。2015年12月11查房：患者意識清晰，聽力、理解能力尚可，左耳聽力較右耳差。2016年1月5耳鼻喉科會診建議：先行內(nèi)耳鏡、純音聽閾檢查后再診。與患者家屬溝通，告知檢查必要性，但患者現(xiàn)不能配合檢查，待患者能夠配合后再查。

2 討論

硫酸依替米星注射液的主要有效成分為硫酸依替米星，它是一種新的半合成水溶性抗生素，屬氨基糖苷類，其作用機制是抑制敏感菌正常的蛋白質(zhì)合成，為常用的廣譜抗生素[1]。適用于對本品敏感的銅綠假單胞菌、變形菌、沙雷菌屬 等引起的感染以及對慶大霉素、卡那霉素、甲氧西林、阿米卡星等多種藥物耐藥的克雷伯菌屬、大腸埃希菌屬、葡萄菌屬等引起的感染[2]。臨床研究顯示硫酸依替米星注射液對呼吸道感染、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織等感染有較好的療效。

從不良反應(yīng)發(fā)生時間來看，該患者在治療期間雙耳聽力正常，在應(yīng)用硫酸依替米星注射液5天后，突然出現(xiàn)左耳失聰癥狀，考慮可能與應(yīng)用硫酸依替米星注射液有關(guān)。有研究表明[3]，硫酸依替米星注射液共收集ADR報告746例，其中用藥當(dāng)天即出現(xiàn)ADR的為27例，次日出現(xiàn)8例，3、4、5日后出現(xiàn)各3例，7 d及以上出現(xiàn)共4例。這與該患者癥狀較為相似。依替米星引起的聽覺系統(tǒng)不良反應(yīng)在輸注當(dāng)時或當(dāng)天即可出現(xiàn)損害，隨著用藥時間的延長，其ADR的發(fā)生存在一定潛伏期，故臨床應(yīng)當(dāng)在用藥后給予持續(xù)的多次多天的監(jiān)測。

從不良反應(yīng)發(fā)生的表現(xiàn)來看，患者用藥5天后，出現(xiàn)左耳失聰不良反應(yīng)癥狀。經(jīng)過停藥后未好轉(zhuǎn)，故上述癥狀很可能為硫酸依替米星注射液引起的不良反應(yīng)，通過文獻檢索，此類報道較為多見。楊玉華[4]對4200例應(yīng)用硫酸依替米星的患者進行統(tǒng)計，發(fā)生耳毒性反應(yīng)的患者有34例，其中包括發(fā)生耳鳴的患者8例、發(fā)生眩暈的患者14例、發(fā)生頭暈的患者12例。

從用藥配伍來看，在輸注硫酸依替米星時，雖同時吸入用乙酰半胱氨酸溶液，但二者給藥途徑不同，故可排除藥物配伍不當(dāng)導(dǎo)致的藥物不良事件。

從患者一般情況來看，該患者為63歲，有文獻報道[5]，使用硫酸依替米星注射液后發(fā)生耳毒性的病例中，>60歲的患者多于其他年齡段，這提示隨著年齡增加，耳毒性發(fā)生的風(fēng)險可能隨之增加。

綜上，為減少硫酸依替米星注射液不良反應(yīng)的發(fā)生，在應(yīng)用此類藥物時，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，重視患者自身機體方面因素如年齡等，對于高齡患者，應(yīng)當(dāng)慎用。對具有耳毒性的藥物，用藥期間，要對患者的聽力和前庭功能予以關(guān)注，如果原有耳鳴由間歇性轉(zhuǎn)為持續(xù)性或聽力減退，以及眩暈加重，并出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、平衡失調(diào)等表現(xiàn)時，應(yīng)及時停藥并報告醫(yī)師加以處理[6]。同時通過提高臨床安全用藥水平、嚴(yán)格藥品質(zhì)量的監(jiān)督和管理、完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度、開展藥學(xué)監(jiān)護實踐、開展藥物流行病學(xué)研究等措施預(yù)防并減少藥源性疾病，真正做到用藥安全、高效。

[1]劉云波，余 群.硫酸依替米星致過敏性休克一例[J].海軍醫(yī)學(xué)雜，2014，35(3)：182.

[2] 郭歷波，許 軍，黃武軍，等.鋅絡(luò)合-鹵代烷應(yīng)用于合成硫酸依替米星[J].中國抗生素雜志，2014，39(1)：32.

[3]毛 璐，李 錦，周應(yīng)群，等.北京市醫(yī)療機構(gòu)依替米星不良反應(yīng)/不良事件分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2016，13(6)：363.

[4]楊玉華.對注射用硫酸依替米星所致不良反應(yīng)特點的分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2015，13(12)：146.

[5]吉連軍，劉 芳，張 俊，等.依替米星和異帕米星致耳毒性的病例分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2012，9(2)：103.

[6]盛淑琦，吳昊姝.淺析硫酸依替米星注射劑的不良反應(yīng)與安全性[J].海峽藥學(xué)，2013，25(10)：180.

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2016-09-26)