蘇昆松，梁朝陽(yáng)

（中日友好醫(yī)院 胸外科，北京 100029）

肺原發(fā)性移植物失功的研究進(jìn)展

蘇昆松，梁朝陽(yáng)★

（中日友好醫(yī)院 胸外科，北京 100029）

2005年，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)發(fā)表了關(guān)于原發(fā)性移植物失功的標(biāo)準(zhǔn)定義，促進(jìn)了發(fā)生于肺移植術(shù)后72h內(nèi)的急性肺損傷的相關(guān)學(xué)術(shù)交流。原發(fā)性移植物失功一直具有較高的發(fā)生率和致死率。本文重點(diǎn)關(guān)注原發(fā)性移植物失功的研究進(jìn)展，并對(duì)預(yù)防和治療展開(kāi)設(shè)想。原發(fā)性移植物失功是肺移植術(shù)后早期發(fā)生率及致死率均較高的并發(fā)癥[1，2]，我們將對(duì)原發(fā)性移植物失功的流行病學(xué)、病生理學(xué)、危險(xiǎn)因素、預(yù)防及治療策略進(jìn)行綜述。

1 定義

原發(fā)性移植物失功，是肺移植術(shù)后72h內(nèi)發(fā)生的急性肺損傷，被定義為異體移植物的低氧血癥和肺泡浸潤(rùn)。2005年，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)對(duì)原發(fā)性移植物失功進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)定義，并統(tǒng)一了臨床綜合征的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。原發(fā)性移植物失功的分級(jí)是基于PaO2/FiO2（P/F）和異體移植物影像學(xué)上的肺泡浸潤(rùn)、肺水腫表現(xiàn)。在確診原發(fā)性移植物失功之前仍需除外其他可能干擾的因素，包括急性排斥反應(yīng)、肺靜脈阻塞、心源性肺水腫以及肺炎。原發(fā)性移植物失功的嚴(yán)重程度在術(shù)后72h內(nèi)需要每天重新評(píng)估。3級(jí)原發(fā)性移植物失功是指在ECMO條件下或者FiO2＞0.5條件下P/F＜200，并且影像學(xué)上有滲出表現(xiàn)[2]。

肺術(shù)后再灌注任何時(shí)間發(fā)生的3級(jí)原發(fā)性移植物失功相比低分級(jí)的原發(fā)性移植物失功在肺損傷的血清標(biāo)記物具有更大的變動(dòng)并且具有較高的致死率[1]。然而，即便在3級(jí)原發(fā)性移植物失功的患者中，肺水腫持續(xù)時(shí)間以及致死率在不同人群之間的差異也很大，這也暗示不同亞型之間肺損傷程度的差異性[3]。去年，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)著手重新定義原發(fā)性移植物失功；因此，將來(lái)的新標(biāo)準(zhǔn)必須瞄準(zhǔn)以下幾個(gè)問(wèn)題：原發(fā)性移植物失功的開(kāi)始時(shí)間和進(jìn)展情況；不同F(xiàn)iO2條件下PaO2/FiO2測(cè)量的精確性；單肺和雙肺移植；肺纖維化患者分級(jí)的差異性。

2 流行病學(xué)和臨床結(jié)果

有報(bào)道顯示[1，4～7]，3級(jí)原發(fā)性移植物失功術(shù)后總體發(fā)生率為7.9%，而3級(jí)原發(fā)性移植物失功在術(shù)后3d內(nèi)的發(fā)生率接近于30%。這種差異性可能歸結(jié)于不同學(xué)術(shù)中心和危險(xiǎn)因素分布的差異性。

原發(fā)性移植物失功與肺移植術(shù)后早期和晚期死亡率息息相關(guān)。 研究發(fā)現(xiàn)[1，4，6，7]，無(wú)論何時(shí)出現(xiàn)的 3 級(jí)原發(fā)性移植物失功相比于較低分級(jí)的原發(fā)性移植物失功，住院時(shí)間更長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)間更長(zhǎng)、90d內(nèi)死亡率更高。肺移植術(shù)后48h或72h內(nèi)發(fā)生的3級(jí)原發(fā)性移植物失功使患者90d內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)提高了18%。另外，細(xì)支氣管阻塞綜合征是一種慢性異體移植物失功的表現(xiàn)方式，所有的原發(fā)性移植物失功患者發(fā)生細(xì)支氣管阻塞綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3 病生理學(xué)

原發(fā)性移植物失功是由多種因素共同作用的結(jié)果，包括供體腦死亡后激發(fā)的多種有害機(jī)制、機(jī)械通氣、取肺、儲(chǔ)存以及缺血再灌注。缺血再灌注是在一段時(shí)間缺血造成大量底物積累后的急性炎癥。最近的研究[8]主要集中在固有免疫活動(dòng)、上皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮細(xì)胞失功以及細(xì)胞因子釋放的相互作用。

3.1 固有免疫活動(dòng)

固有免疫途徑的調(diào)節(jié)，包括toll樣受體（TLR）以及核苷酸結(jié)合低聚體類似受體炎性體信號(hào)，已經(jīng)在缺血再灌注的動(dòng)物模型體內(nèi)以及原發(fā)性移植物失功的患者得到了證實(shí)[9]。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)缺血再灌注的發(fā)生主要在2個(gè)不同的時(shí)期，并且存在雙峰效應(yīng)，早期是由供體巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫系統(tǒng)所誘導(dǎo)，后期是由受體單核細(xì)胞、T輔助細(xì)胞和中性粒細(xì)胞所誘導(dǎo)。

最近，一系列的固有免疫細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞在炎癥調(diào)節(jié)、屏障保護(hù)、修補(bǔ)以及宿主防御中所起的作用逐漸被認(rèn)知。研究發(fā)現(xiàn)[10]，盡管固有淋巴細(xì)胞具有淋巴細(xì)胞形態(tài)，它們?nèi)鄙倏乖荏w并且可以根據(jù)細(xì)胞因子表達(dá)和功能進(jìn)行分類。2類固有淋巴細(xì)胞能夠產(chǎn)生2型T輔助細(xì)胞相關(guān)因子并且在人體的血液和肺中能夠孤立存在，提示具備交換能力。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，2類固有淋巴細(xì)胞在維持氣道上皮完整性以及在氣道重構(gòu)過(guò)程中起到了重要作用。移植受體支氣管肺泡灌洗液中2類固有免疫細(xì)胞的存在使得我們?cè)诠逃忻庖呒?xì)胞作用和原發(fā)性移植物失功的其他固有免疫細(xì)胞的探索上充滿希望。

3.2 上皮細(xì)胞損傷

大量上皮細(xì)胞損傷的標(biāo)記物已經(jīng)在大量的動(dòng)物和人體研究中被證實(shí)和原發(fā)性移植物相關(guān)，包括糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）、V型膠原蛋白以及血漿clara細(xì)胞分泌蛋白。由于多數(shù)移植供體存在創(chuàng)傷性腦損傷，創(chuàng)傷性腦損傷在上皮細(xì)胞損傷以及缺血再灌注中所起的作用越來(lái)越受到關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，創(chuàng)傷性腦損傷后壞死神經(jīng)云釋放的高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種高度危險(xiǎn)的相關(guān)分子，正如缺血性再灌注后的肺泡巨噬細(xì)胞。HMGB1連接到TLR和RAGE，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放和組織損傷。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HMGB1致使RAGE激活可能通過(guò)上皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子 （NF-kB）的激活和殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17對(duì)缺血再灌注進(jìn)行作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[11，12]，腦死亡供體HMGB1的上升水平跟移植前后的低PaO2/FiO2相關(guān)。阻斷RAGE和減少上皮細(xì)胞損傷的治療策略需要在接受創(chuàng)傷性腦損傷后腦死亡的供體肺的受體中進(jìn)行探索。

3.3 內(nèi)皮細(xì)胞失功

缺血過(guò)程中血流的變化致使鉀離子內(nèi)流通道關(guān)閉和隨后的內(nèi)皮細(xì)胞去極化。這種去極化導(dǎo)致活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，增加了中性粒細(xì)胞的黏附分子、減少外溢，同時(shí)激活了NF-kB和其他轉(zhuǎn)錄因子[13]。隨后的灌注導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的超極化以及正如缺氧的一系列瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致了遠(yuǎn)期的氧化損害。將來(lái)針對(duì)改善內(nèi)皮細(xì)胞和減少原發(fā)性移植物失功的治療靶點(diǎn)可能包括確保體外肺灌注、鉀離子通道協(xié)同劑的使用以及活性氧產(chǎn)物的抑制。

除誘導(dǎo)氧化損傷以外，血流的缺失破壞了內(nèi)皮細(xì)胞屏障并且導(dǎo)致血管重塑。鞘氨醇激酶-1（S1P）控制著內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接結(jié)構(gòu)并且抑制趨化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14]已經(jīng)證實(shí)，再灌注之前如果增補(bǔ)S1P能夠減少炎癥因子的產(chǎn)生和改善氧合。

3.4 趨化作用和細(xì)胞因子

在大多數(shù)較為統(tǒng)一的器官模型中，再灌注損傷被證實(shí)為大量促炎因子的釋放以及受體免疫細(xì)胞遷移過(guò)程中產(chǎn)生的化學(xué)因子，包括 IL-1、IL-6、IL-8、IL-11、干擾素 γ 和TNF[15]。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在人體肺的觀察研究正得到了證實(shí)并且將來(lái)可能被用為治療靶點(diǎn)。

4 臨床危險(xiǎn)因素

4.1 供體相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素

供體相關(guān)因素包括年齡、美非種族、女性和吸煙史。吸煙史被提出來(lái)能夠增加氧化損傷和再灌注損傷[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[17]，吸煙＞400支年的供體相比＜400支年的供體，供體肺更不適合移植、肺水腫的發(fā)生率以及IL-8的水平都較高，并且肺泡清除率更低，表明了吸煙因素是劑量相關(guān)效應(yīng)。由于不同的研究采用不同的吸煙分組方式，供體吸煙對(duì)原發(fā)性移植物失功的影響很難確定，而且吸煙狀態(tài)的采集是通過(guò)其他人。最新的一項(xiàng)研究表明[18]，盡管供體吸煙會(huì)帶來(lái)更差的受體結(jié)果，但這樣的病例接受同種異體移植后，其生存率仍然比未行移植的高。

供體獲得性因素包括延長(zhǎng)通氣時(shí)間、誤吸史、創(chuàng)傷，這些因素雖然沒(méi)有在研究中獲得證實(shí)為原發(fā)性移植物失功的危險(xiǎn)因素，但卻是潛在的危險(xiǎn)因素。我們需要在標(biāo)準(zhǔn)供體管理上努力，從而使供體-受體配對(duì)達(dá)到最優(yōu)化。

4.2 受體相關(guān)危險(xiǎn)因素

原發(fā)性移植物失功危險(xiǎn)因素包括∶肥胖、肺動(dòng)脈高壓、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化以及結(jié)節(jié)病。在進(jìn)行多因素分析之后發(fā)現(xiàn)，肥胖和受體的高體重指數(shù)是原發(fā)性移植物失功的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。調(diào)節(jié)脂肪組織以及具有炎癥屬性的高水平血清瘦素會(huì)增加原發(fā)性移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)以及增加致死率。這項(xiàng)研究證實(shí)了之前的研究所提到的觀點(diǎn)——肥胖會(huì)增加急性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。盡管脂肪過(guò)多被證實(shí)和原發(fā)性移植物失功相關(guān)，但目前并知道如何更好地評(píng)估身體組成，因?yàn)橛凶钚碌囊豁?xiàng)研究[19]表明，以BMI作為評(píng)估脂肪多少的指標(biāo)是不準(zhǔn)確的。

4.3 圍手術(shù)期危險(xiǎn)因素

手術(shù)相關(guān)的原發(fā)性移植物失功危險(xiǎn)因素包括：?jiǎn)畏我浦?、延長(zhǎng)缺血時(shí)間、心肺分流術(shù)的應(yīng)用、輸血量＞1L、Euro-Collins貯存方法以及再灌注 FiO2＞0.4。 研究表明[20]，超大的同種異體移植物能夠減少3級(jí)原發(fā)性移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)，并且能提高雙肺移植受體的生存率，尤其是沒(méi)有慢阻肺病史的受體。

不同移植中心的手術(shù)方式差異導(dǎo)致很難擁有統(tǒng)一的術(shù)中危險(xiǎn)因素。疾病嚴(yán)重程度的不同以及移植適應(yīng)證的差異致使術(shù)中危險(xiǎn)因素的研究更為復(fù)雜化。將來(lái)的研究要探索心肺分流術(shù)按計(jì)劃實(shí)施和急診下實(shí)施的差異性，要評(píng)估再灌注時(shí)低PaO2對(duì)原發(fā)性移植物失功的影響，要探索手術(shù)因素增加原發(fā)性移植物失功風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。

5 預(yù)防和治療

盡管觀察性研究實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明吸入性一氧化氮能夠改善臨床效果，但是隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[21]卻并沒(méi)有證實(shí)iNO在原發(fā)性移植物失功所起到的作用。人可溶性I型補(bǔ)體受體、纖維蛋白溶酶原活化因子拮抗劑和外源性肺泡表面活性分子已經(jīng)被證實(shí)對(duì)原發(fā)性移植物失功產(chǎn)生有利作用，包括肺泡氣-動(dòng)脈血氧分壓差[22]。

原發(fā)性移植物失功的治療仍然很大程度上依賴或者受急性呼吸窘迫綜合征的治療策略的影響。盡管多數(shù)中心采用低通氣量和低潮氣量，但一般是基于受體的身體特點(diǎn)而不是依據(jù)供體的身體特點(diǎn)。盡管iNO對(duì)于原發(fā)性移植物失功的作用并沒(méi)有被證實(shí)，但可能對(duì)于移植后發(fā)生移植物失功以及移植后發(fā)生頑固性低氧的患者可能會(huì)有效果[23]。

靜脈-動(dòng)脈ECMO在很多文獻(xiàn)中被報(bào)道用于移植術(shù)后發(fā)生低氧血癥和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者。由于心肺分流術(shù)和原發(fā)性移植物失功之間的關(guān)系，許多學(xué)者也在評(píng)估術(shù)中用靜脈-動(dòng)脈ECMO代替心肺分流術(shù)的效果。靜脈-動(dòng)脈ECMO的使用減少了機(jī)械通氣時(shí)間和ICU/住院時(shí)間，并且降低了輸血的比例，但是90d內(nèi)的死亡率卻沒(méi)有區(qū)別。隨著ECMO技術(shù)的發(fā)展，包括高質(zhì)量膜和涂層電路的進(jìn)展，靜脈-靜脈ECMO越來(lái)越多被使用，并且被證實(shí)相比靜脈-動(dòng)脈ECMO具有相同的移植效果和生存率。部分學(xué)者正在評(píng)估體外生命支持如靜脈-靜脈、靜脈-動(dòng)脈和動(dòng)脈-靜脈ECMO可以作為肺移植的“橋梁”。將來(lái)需要更多的研究來(lái)探索如何判定最佳受體；建立標(biāo)準(zhǔn)化管理策略以及了解體外生命支持對(duì)于原發(fā)性移植物失功的影響[24]。

6 展望

體外肺灌注技術(shù)已經(jīng)讓許多商業(yè)設(shè)備出現(xiàn)，各種分類包括泵分類、流量分類、移動(dòng)性分類、灌注液分類以及是否內(nèi)通氣。體外肺灌注能夠增加肺使用率、降低原發(fā)性移植物失功的發(fā)生率以及同標(biāo)準(zhǔn)供體肺相比具有相同的30d、1年及3年生存率[25]。還有少數(shù)病例[26]已經(jīng)證實(shí)同標(biāo)準(zhǔn)供體肺相比，利用體外肺灌注技術(shù)能夠使得患者術(shù)后1年急性排斥反應(yīng)和急性呼吸道感染的發(fā)生率相同。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)使得腦死亡供體和心臟停跳供體移植效果相同[27]。手提式肺灌注設(shè)備已經(jīng)被用來(lái)減少缺血時(shí)間。盡管手提式肺灌注設(shè)備是充滿希望的，但隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果仍然不清楚。體外肺灌注技術(shù)將會(huì)很好地?cái)U(kuò)大供體的選擇范圍并且能夠提高器官質(zhì)量、降低原發(fā)性移植物失功的發(fā)生率。將來(lái)需要多中心前瞻研究以原發(fā)性移植物失功作為終點(diǎn)來(lái)研究這項(xiàng)技術(shù)。

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R3

A

1001-0025（2017）04-0251-04

doi；10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.016

* 本文通訊作者。

蘇昆松（1988-），男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

2017-04-27

2017-05-25