崇麗寧綜述， 李繼梅審校

腦淀粉樣血管病研究現(xiàn)狀

崇麗寧綜述， 李繼梅審校

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是由淀粉樣蛋白沉積在腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下及軟腦膜動(dòng)脈的一種常見于老年人的腦小血管病，主要累及中小動(dòng)脈，很少累及靜脈，臨床上以反復(fù)性多發(fā)性腦葉出血、認(rèn)知功能減退等為主要表現(xiàn)[1]。β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦血管壁上過量沉積是其主要發(fā)病機(jī)制。CAA已成為老年人自發(fā)性腦出血的常見病因之一，CAA相關(guān)性腦出血至少約占自發(fā)性腦出血的20%[2]。CAA的患病率及嚴(yán)重程度隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，約50%的老年人存在腦血管淀粉樣變，超過40%的CAA相關(guān)性腦出血的患者存在認(rèn)知功能減退[1]。近年來隨著影像學(xué)的發(fā)展及分子生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，對(duì)CAA有了新的認(rèn)識(shí)。由于腦淀粉樣血管病相關(guān)性腦出血有較高的致殘率和死亡率，明確發(fā)病機(jī)制及早期診斷，對(duì)患者的治療及預(yù)后具有重要意義。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 基因突變 CAA分為散發(fā)型和家族型。目前發(fā)現(xiàn)存在主要有以下兩種基因突變類型： 冰島型CAA：20號(hào)染色體半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C，Cys C)基因突變導(dǎo)致第61位點(diǎn)上的亮氨酸被谷氨酸替代，形成的變異型半胱氨酸蛋白酶抑制劑C可促進(jìn)淀粉樣蛋白形成，沉積于顱內(nèi)小動(dòng)脈[3，4]。荷蘭型CAA:21號(hào)染色體APP基因693位密碼子發(fā)生了G-C的單一點(diǎn)突變，致使Aβ第22位谷氨酸被谷氨酰胺替代，導(dǎo)致腦膜皮質(zhì)血管Aβ沉積[5]。家族型主要為常染色體顯性遺傳，此類患者發(fā)病年齡早，臨床表現(xiàn)更重[6]。散發(fā)型CAA也可能與系統(tǒng)性原發(fā)性或繼發(fā)性淀粉樣變性相關(guān)[7]，在神經(jīng)系統(tǒng)外的其他器官也能檢測(cè)到淀粉樣變性[8]。補(bǔ)體受體1(CR1)基因是另一個(gè)與散發(fā)型CAA相關(guān)性腦出血、病理進(jìn)展有關(guān)的基因，CR1的單核苷酸多態(tài)性與Aβ在腦血管和腦實(shí)質(zhì)中的沉積有關(guān)，具體作用機(jī)制尚不明確[9]。

1.2 Aβ沉積 Aβ是由淀粉樣蛋白前體(APP)連續(xù)裂解產(chǎn)生，主要來源于血液循環(huán)、血管平滑肌細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞[10]。Aβ主要沉積于腦葉皮質(zhì)和軟腦膜動(dòng)脈，受累的血管逐漸出現(xiàn)纖維素樣壞死、微動(dòng)脈瘤、血管管腔狹窄和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[11]。Aβ不僅減少緊密連接蛋白claudin-1和claudin-5的表達(dá)，并且增加基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，這些蛋白參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解及重塑、損害血管壁的完整性、增加病變血管的脆性[12]。Aβ沉積于血管壁主要因其清除受損所致。目前認(rèn)為腦血管中Aβ主要的清除途徑有以下幾種：(1)血管周圍間隙為顱內(nèi)代謝產(chǎn)物排出途徑之一，血管搏動(dòng)為Aβ經(jīng)間質(zhì)排出的必要?jiǎng)恿?，而血栓形成、?dòng)脈粥樣等血管損傷可減弱這種清除動(dòng)力，致使Aβ在血管間隙中累積，造成血管壁改變，血管彈性降低，反之又影響Aβ清除，形成惡性循環(huán)，這也恰恰解釋了為何隨著年齡增長(zhǎng)，CAA患病率和嚴(yán)重程度增加[10]。此外，血管周圍間隙擴(kuò)大也可影響Aβ經(jīng)間質(zhì)清除[13]。(2)血液中的巨噬細(xì)胞參與清除血管以及腦組織中的Aβ，但Aβ可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，使其滯留于血管壁[14]，進(jìn)一步損害內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的Aβ向血液循環(huán)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，加速CAA的發(fā)展[15]。(3)血腦屏障的低密度脂蛋白受體、清道夫受體參與受體介導(dǎo)的管腔中Aβ經(jīng)血腦屏障轉(zhuǎn)出途徑，有效地調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腦實(shí)質(zhì)和血管之間的交換，但如果Aβ量過多，超過低密度脂蛋白受體、清道夫受體的轉(zhuǎn)運(yùn)飽和度，Aβ不能順利通過血腦屏障而沉積在血管壁上。(4)阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白主要為42個(gè)氨基酸組成的蛋白(Aβ42)，CAA的淀粉樣蛋白主要為40個(gè)氨基酸組成的蛋白(Aβ40)，Aβ40與Aβ42比值增加可加速Aβ由腦實(shí)質(zhì)向血管的轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能與Aβ的溶解度增加有關(guān)[6]。且受體介導(dǎo)的Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)，動(dòng)脈優(yōu)于靜脈，小血管優(yōu)于大血管[16]。(5)酶降解作用：早老素-1、腦啡肽酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1可降解Aβ，如果腦內(nèi)降解Aβ的酶類減少，則會(huì)造成Aβ的過量沉積，主要多見于散發(fā)CAA患者[17]。

1.3 載脂蛋白(ApoE) ApoE是一種保持機(jī)體脂質(zhì)代謝平衡的脂蛋白復(fù)合物，通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。ApoE有3大等位基因：ε2、ε3、ε4，每一個(gè)氨基酸的替換都可改變ApoE的功能，故其基因多態(tài)性是散發(fā)型CAA的遺傳危險(xiǎn)因素[18]。ApoEε4可促進(jìn)腦內(nèi)沉積的Aβ聚集，使原受累血管淀粉樣變性加重。而ApoEε2可使血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加血管壁的脆性，從而增加CAA相關(guān)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]。ApoEε2、ε4兩個(gè)等位基因異構(gòu)體還可以相互作用，與血腫擴(kuò)大、復(fù)發(fā)性出血有關(guān)，若同時(shí)存在兩個(gè)等位基因異構(gòu)體則提示臨床預(yù)后較差[18]。

1.4 炎癥機(jī)制 CAA主要引起單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥反應(yīng)，而這與淀粉樣蛋白疫苗引起的自身免疫性炎癥相似[20]。在一些CAA患者的腦脊液中可發(fā)現(xiàn)自身Aβ抗體增高[21]，這些均提示自身免疫反應(yīng)可能參與了CAA的發(fā)生，CAA引起的炎癥反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎密切相關(guān)[22]。也有研究表明，Aβ可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，增加其對(duì)炎癥環(huán)境的敏感性，在炎癥周圍發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞聚集[23]。CAA患者的腦血管平滑肌細(xì)胞可表達(dá)補(bǔ)體C1qB、C1r、C1s、C2、C3和C4等，通過補(bǔ)體經(jīng)典活化途徑和級(jí)聯(lián)放大，引起平滑肌間質(zhì)中沉積的Aβ炎性反應(yīng)，破壞血管的完整性[24]。

1.5 反饋機(jī)制 Aβ和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)通過相互作用抑制Aβ在腦血管的沉積，當(dāng)這種作用失去平衡就可促進(jìn)CAA的發(fā)展[25]。

2 病 理

CAA病理變化是Aβ沉積引起的腦血管的病變。Aβ可沉積于血管壁，也可在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)沉積形成的淀粉斑，這與阿爾茨海默病的病理改變相似，而且兩者有共同的危險(xiǎn)因素-高齡和ApoE基因型[19]。Aβ易沉積在血管分叉或末梢處[26]，最初沉積于皮質(zhì)、軟腦膜小動(dòng)脈的中膜、外膜及平滑肌細(xì)胞，使血管壁增厚，管腔狹窄，隨著疾病進(jìn)展，平滑肌細(xì)胞變性丟失，血管中外膜分離、小動(dòng)脈擴(kuò)張、微動(dòng)脈瘤形成，此為CAA相關(guān)性腦出血及微出血的病理基礎(chǔ)[10]。隨后發(fā)生微出血，血液分解產(chǎn)物也隨之沉積在血管周圍間隙[27]。Aβ也可沉積于血管周圍間隙，組織病理發(fā)現(xiàn)沉積物周圍有多核巨細(xì)胞存在，引起透壁或非透壁性炎癥[22]。根據(jù)淀粉樣蛋白浸潤(rùn)的嚴(yán)重程度，CAA血管病變分為3度： 輕度：Aβ只沉積在血管中膜，無明顯的平滑肌細(xì)胞破壞； 中度：Aβ浸潤(rùn)血管中膜，使其較正常明顯增厚，平滑肌細(xì)胞明顯減少； 重度：Aβ大量廣泛沉積于血管壁，甚至浸潤(rùn)血管壁全層，平滑肌細(xì)胞缺失，微動(dòng)脈瘤形成，甚至可見血管壁滲血[16]。

3 臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

3.1 臨床表現(xiàn) 腦血管淀粉樣變是以反復(fù)腦出血、進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、短暫性神經(jīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[6]，腦葉出血是CAA最常見的表現(xiàn)形式。認(rèn)知功能下降可先于癥狀性出血發(fā)生。輕度CAA可存在于正常的老年人腦中而無任何臨床癥狀，但影像學(xué)檢查可能已經(jīng)存在微出血等相關(guān)改變。重度CAA的急性臨床表現(xiàn)為反復(fù)和/或多發(fā)的腦葉出血、快速進(jìn)展性認(rèn)知功能減退和短暫性神經(jīng)功能缺損等。隨著病情的發(fā)展，出血發(fā)生率升高。腦出血的表現(xiàn)取決于受累血管壁的薄厚，厚壁血管多引起微出血，薄壁血管多引起癥狀性腦出血[28]。腦血管淀粉樣變相關(guān)性腦出血不同于高血壓性腦出血，好發(fā)部位為腦葉，常見于顳頂枕葉，額葉次之，而丘腦、腦干和基底節(jié)區(qū)深部灰質(zhì)很少受累[29]，但CAA相關(guān)出血也可發(fā)生在非腦葉區(qū)，目前已知小腦中的血管也存在Aβ沉積，只是少見而已[19]。有研究表明CAA是老年人非外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的常見原因[30]。CAA患者可反復(fù)出現(xiàn)短暫性神經(jīng)功能缺損癥狀，其原因除缺血外，可能系皮質(zhì)微出血和自發(fā)性腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血(cSAH)所致，此時(shí)臨床若使用抗血小板或抗凝藥物，可能增加CAA患者的腦出血或加重出血的風(fēng)險(xiǎn)[31]。CAA相關(guān)炎癥所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)常為亞急性，主要表現(xiàn)為頭痛、癲癇、亞急性認(rèn)知功能減退[22]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后含鐵血黃素的沉積對(duì)腦細(xì)胞具有刺激作用，可引起局灶性癲癇發(fā)作，故CAA相關(guān)出血合并癲癇者更常見。微出血或CAA相關(guān)炎癥可觸及顱內(nèi)痛敏結(jié)構(gòu)引發(fā)頭痛[31]。

3.2 影像學(xué)特點(diǎn) CAA相關(guān)血管病變的MRI影像學(xué)特點(diǎn)包括腦微出血、腦白質(zhì)疏松、腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、皮質(zhì)表面鐵沉積[6]、較小的皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死及半卵圓中心擴(kuò)大的血管周圍間隙[31]。近年來發(fā)展的磁共振梯度回波T2加權(quán)像(T2*WI)或磁敏感加權(quán)成像(SWI)提高了微出血的檢出率，影像表現(xiàn)為直徑<5 mm圓形斑點(diǎn)狀低信號(hào)或信號(hào)缺失，周圍無水腫，這通常是<200 μm的血管破裂所致[16]，尤其發(fā)生在腦葉的微出血[32]。但微出血在腦中的分布并不均勻，主要存在于大腦皮質(zhì)區(qū)域，腦干和基底節(jié)相對(duì)少見，但在某些嚴(yán)重的CAA患者，微出血在深部灰質(zhì)區(qū)域亦可發(fā)現(xiàn)[33]。T2*WI對(duì)腦表面鐵沉積和巨噬細(xì)胞中含鐵血黃素的檢出也較敏感[16]。T2*WI或SWI還可顯示炎癥相關(guān)的軟腦膜增厚和局部水腫[31]。

4 診 斷

尸體解剖病理是CAA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，目前尚無臨床可用于確診的Aβ血清標(biāo)志物，ApoE基因型測(cè)定也并不是CAA的診斷條件[19]。2010年修訂的波士頓CAA診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)尸檢確診的CAA：尸檢病理證實(shí)為腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下出血和嚴(yán)重血管淀粉樣物質(zhì)沉積，沒有其他疾病的病理改變；(2)組織病理學(xué)證實(shí)的很可能的CAA：臨床資料和病理組織(清除的血腫或皮質(zhì)活檢標(biāo)本)證實(shí)為腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下的特征性出血和僅有某種程度的血管淀粉樣沉積，沒有其他疾病的病理改變；(3)很可能的CAA：年齡≥55歲,臨床資料及MRI或CT顯示：局限于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下的多發(fā)出血(包括小腦)，或單個(gè)腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下出血和局灶性或彌漫性腦表面鐵質(zhì)沉著(superficial siderosis，SS)，沒有其他原因引起的出血；(4)可能的CAA：年齡≥55歲,臨床資料及MRI或CT掃描顯示：?jiǎn)蝹€(gè)腦葉、皮質(zhì)、皮質(zhì)-皮質(zhì)下出血，或局限性或彌漫性SS，沒有其他原因引起的出血[32]。所有大于55歲的自發(fā)性腦葉出血患者，即使患有高血壓，仍應(yīng)考慮CAA的可能，因高血壓和CAA可共同存在，復(fù)發(fā)性腦葉出血患者更應(yīng)考慮該診斷。T2*WI或SWI對(duì)無癥狀性微出血的檢出，增加了CAA波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性[19]。

5 系統(tǒng)性淀粉樣變

原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性的淀粉樣蛋白來源于漿細(xì)胞的單克隆血清蛋白，其導(dǎo)致器官損害的機(jī)制尚不清楚。淀粉樣變性常累及多個(gè)器官，包括腦、神經(jīng)、肌肉、心臟和腎臟等，可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害癥狀，累及腦時(shí)可出現(xiàn)廣泛淀粉樣病變[34]，需要與CAA鑒別，充血性心力衰竭和腎病綜合征是其死亡的主要原因。該病診斷較困難，實(shí)驗(yàn)室檢查、肌電圖和病變部位的組織學(xué)檢查可協(xié)助診斷。此病預(yù)后不佳，但激素治療可增加存活率[8]。

6 治療及預(yù)后

至今腦淀粉樣血管病尚無統(tǒng)一的治療方案，多以對(duì)癥治療為主。對(duì)CAA相關(guān)的腦出血患者，治療原則與高血壓腦出血相同，出血量少且癥狀較輕者以內(nèi)科治療、對(duì)癥支持治療為主。但無論任何形式的腦出血，早期有效控制血壓有利于減少急性期血腫的擴(kuò)大，血腫擴(kuò)大多發(fā)生在癥狀出現(xiàn)的3 h內(nèi)，很少超過12 h[16]。出血量多且嚴(yán)重危及生命者應(yīng)積極采取手術(shù)治療為主，主要以清除血腫為主，從而防止血腫擴(kuò)大，減少周圍組織水腫，改善局部灌注，挽救缺血半暗帶。目前內(nèi)鏡下腦出血立體定向吸引術(shù)和CT引導(dǎo)下穿刺術(shù)等外科微創(chuàng)手術(shù)較傳統(tǒng)血腫清除術(shù)的術(shù)中及術(shù)后不良事件發(fā)生少，但尚缺乏長(zhǎng)期預(yù)后的研究[16]。但有些嚴(yán)重淀粉樣病變患者腦內(nèi)血管彌漫性改變，血腫清除后不易止血，且易發(fā)生再出血，這類患者手術(shù)治療預(yù)后較差，術(shù)中止血和術(shù)后出血是其死亡的主要原因。伴有癡呆癥狀者，可應(yīng)用多奈哌齊和加蘭他敏等藥物對(duì)癥治療，可適當(dāng)改善血管性癡呆，而美金剛和卡巴拉汀對(duì)其作用較差[10]。對(duì)于CAA相關(guān)性炎癥反應(yīng)，免疫抑制治療效果較好，包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或霉酚酸酯[22]。經(jīng)病理證實(shí)存在炎性改變的CAA患者，多數(shù)對(duì)免疫抑制治療有良好的反應(yīng)[35]。很可能的CAA患者，則根據(jù)經(jīng)驗(yàn)予免疫抑制治療，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[20]。接受免疫抑制治療的患者，1～2 w可見臨床癥狀明顯改善，磁共振顯示腦白質(zhì)疏松明顯減少[10]。若3 w內(nèi)對(duì)高劑量糖皮質(zhì)激素?zé)o效，也可改為靜脈注射免疫球蛋白，治療持續(xù)時(shí)間根據(jù)個(gè)體化臨床情況而定。有報(bào)道指出，大多數(shù)免疫抑制治療患者，少有復(fù)發(fā)性腦出血發(fā)生[20]。由于目前CAA無明確有效的治療方法，預(yù)防則尤為重要，對(duì)于可疑診斷CAA的患者，當(dāng)因其他疾病需進(jìn)行抗凝或抗血小板治療時(shí)，應(yīng)充分合理評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)及獲益。

有研究表明，在未出現(xiàn)癥狀的CAA合并房顫患者，抗凝治療帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)大于房顫導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[36]。高血壓雖非CAA進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但卻可以增加CAA相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此有效控制血壓可減少腦出血的發(fā)生。CAA患者的預(yù)后與血腫的體積及部位有關(guān)，但當(dāng)出現(xiàn)認(rèn)知功能損害、年齡>75歲、術(shù)前格拉斯哥評(píng)分≤8分，腦室擴(kuò)大，則提示預(yù)后不良[16]。高齡患者、短期內(nèi)有大量出血或復(fù)發(fā)性出血的患者則預(yù)后更差。

7 結(jié) 語(yǔ)

CAA已成為嚴(yán)重威脅老年人身體健康的常見病因之一，早期診斷及預(yù)防具有重要意義。T2*WI和SWI對(duì)無癥狀性微出血的檢出可提高CAA的診斷率。故臨床上對(duì)發(fā)生卒中和認(rèn)知功能障礙不能除外CAA的老年患者應(yīng)常規(guī)完善T2*WI或SWI序列檢查，評(píng)估腦出血或出血加重的風(fēng)險(xiǎn)，合理使用抗血小板及抗凝藥物的使用。

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1003-2754(2017)10-0954-03

R743

2017-06-08；

2017-09-28

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100032)

李繼梅，E-mail：jimeili2002@163.com