熊倩倩綜述， 漆學良審校

糖原累積病的診療進展

熊倩倩綜述， 漆學良審校

糖原累積病(glucogen storage disease,GSD)是基因缺陷導致糖原代謝中酶缺乏或活性降低，引起機體能量代謝障礙和糖原在組織中過多沉積，引起的一類遺傳代謝性疾病。肝臟、骨骼肌、腦是糖原代謝的主要場所,也是GSD主要受累器官,其它受累器官還有脾臟、心臟、腎臟和小腸等。糖原累積病根據酶缺陷及轉運體的不同，已分為十六型，大多為常染色體隱性遺傳。臨床多表現為運動不耐受、肌無力、運動誘發(fā)的肌肉疼痛及肌痙攣，嚴重時可出現橫紋肌溶解，伴肌紅蛋白尿等，國內相關報道較少[1]。GSD根據累及臟器和臨床表現不同，可分為肝GSD和肌GSD，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉受累為主，Ⅶ型僅累及肌肉，Ⅰ、Ⅲb、Ⅳ、Ⅵ型主要累及肝臟[2]。GSD的診斷需結合臨床表現、生化檢測、病理特點及基因檢測等手段。

本文回顧十余年來糖原累積病的相關文獻，將GSD的各型基因突變相關功能缺陷酶、臨床表現、實驗室檢查及病理特點進行介紹，并對近年來的治療相關研究進展作一綜述。

1 GSD0型

GSD0型為19號染色體上的GYS1基因突變使糖原合成酶1(Glycogen synthetase 1)缺乏的一種罕見常染色體隱性遺傳病，糖原合成酶1存在于骨骼肌和心肌中，可參與約90%的糖原合成，在快速和持續(xù)運動中為肌肉提供能量?，F有的病例報道較少，臨床表現變異性大，多10歲以內起病，累及心肌可出現心肌肥厚，甚至猝死；還有易疲勞、運動耐量及肌力下降，但葡萄糖耐量實驗正常，肌肉活檢過碘酸-雪夫(PAS)染色淡染，肌纖維內糖原減少，Ⅰ型纖維占主導，可見線粒體增多，肌肉中糖原合成酶缺失。也有在動物上表現為變異型的報道[3]，主要表現為橫紋肌溶解即運動后的發(fā)作性疼痛，低碳水化合物飲食或者定期鍛煉可能減輕癥狀。還有由GYS2基因缺陷所致的肝臟中的糖原合成酶2，常表現為嬰兒斷奶期間出現空腹低血糖，餐后高血糖及高乳酸血癥，與血糖低相關的癇性發(fā)作，當白天多次給予高蛋白飲食，夜間予生玉米淀粉可使癥狀有所改善。

2 GSDⅠ型

GSDⅠ型稱葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose-6-phosphatase,G6Pase)缺乏癥,G6Pase是糖異生途徑的關鍵酶，是糖原轉化為葡萄糖的最后一步，對維持正常血糖水平發(fā)揮重要作用，不累及肌肉。G6Pase由位于17q21染色體上的G6PC1、G6PC2、G6PC3基因家族共同編碼[4]，G6PC1在肝、腎、小腸表達，G6PC2主要在胰腺表達，G6PC3在全身各器官均有表達。根據具體酶缺陷不同分為3個亞型，臨床癥狀基本相似。GSDⅠa型是G6PC1基因突變導致先天性葡萄糖-6-磷酸酶所致，占GSDⅠ型的80%， GSDⅠa型又稱為Von Gierke病，表現為出生數月出現空腹后低血糖、低血糖性驚厥、肝臟腫大、意識障礙、睡眠呼吸暫停、高乳酸血癥、高尿酸血癥、高脂血癥等癥狀，遠期還包括肝腺瘤、胰腺炎、痛風、腎功能衰竭、肺動脈高壓、多囊卵巢、骨質疏松、血小板下降及輕度的認知下降等， 患兒體型身材矮小，四肢短，生長遲緩，骨齡落后同齡實際年齡2～3歲，但顯肥胖，尤其是兩頰及臀部皮下脂肪豐滿，呈現“娃娃狀”表觀，5～6歲后以出血、感染為主要臨床表現，青春期后可并發(fā)痛風，隨著年齡增長，低血糖發(fā)作減輕，感染也易于控制，可繼續(xù)生長至成年，嬰幼兒臨床表現明顯，一般預后不佳，目前并無特殊療法，治療上以對癥支持治療為主，結合少食、多餐、低嘌呤飲食療法。GSDⅠb型是位于11q23號染色體上的SLC37A4突變使葡萄糖-6-磷酸微粒體轉化酶T1缺乏，使胞質中的6-磷酸葡萄糖不能進入內質網中轉化，又稱Crohn 病，臨床表現于GSDⅠa型相似，患者逐漸發(fā)展出現慢性中性粒細胞減少癥。GSDⅠc型是磷酸鹽微粒體轉化酶T2缺乏；GSDⅠd型是磷酸鹽微粒體轉化酶T3缺乏，這兩型均被證實[5]。在GSDⅠ型中還有一類尚未分型的，即G6PC3缺乏癥，是由編碼G6Pase的G6PC3基因突變所致，表現為嚴重的先天性中性粒細胞減少癥4型，引起多系統病變，出生后數月出現感染，包括肺部感染、中耳炎、尿路感染、膿毒癥、真菌感染等，以血液系統障礙相關表現，可能伴有間歇性血小板減少癥。部分患者(77%)先天性心臟異常，包括：房間隔缺損、動脈導管未閉、瓣膜異常、左心室發(fā)育不全等。還有部分患者(43.8%)伴有泌尿生殖系發(fā)育異常，還可出現炎癥性腸病、肺動脈高壓、內分泌異常、胎兒宮內發(fā)育遲緩等各系統表現，也可不出現癥狀。該型亦無特效的治療方法，包括G-CSF治療及預防性使用抗生素等對癥支持治療，嬰兒期起病預后不良，多于18個月內死于呼吸衰竭。

3 GSDⅡ型

GSDⅡ型是位于染色體17q25.3上的GAA(acid α-1，4-glucosidase)基因突變導致溶酶體酸性α-1，4-葡萄糖苷酶(又稱酸性麥芽糖酶)酶活性下降的常染色體隱性遺傳性疾病，由荷蘭病理學家Pompe在1932 年首次報道也稱為龐貝病(Pompe disease)，所編碼的GAA活性降低或缺失，導致糖原不能在溶酶體內分解為葡萄糖，糖原儲積在溶酶體內，從而引起心、肝、骨骼肌等多組織損害。根據發(fā)病年齡、疾病累及的組織范圍和嚴重程度不同，可分為嬰兒型、兒童型和成人型，后兩者又合稱為晚發(fā)型。嬰兒型：患者GAA活性完全或幾乎完全喪失,生后2～6個月即出現肌張力低下、肢體活動少、喂養(yǎng)困難、心臟增大和心功能不全、肝腫大、肝功能不全等表現,多于1歲內死于心力衰竭和呼吸衰竭。少數患兒病情進展緩慢，心肌受累較輕，常伴有舌體肥大、骨質疏松，測GAA活性<1%，生存期可超過1 y，也有存活至10歲的病例，被稱為非經典嬰兒型。兒童型：該型患者仍殘留部分酶活性，GAA活性在2%～6%間，于10歲前起病，表現為運動發(fā)育遲緩、對稱性四肢近端無力和呼吸肌受累等癥狀，可有小腿肥大、舌肌肥大，心臟可有輕度增大，常死于呼吸衰竭。幼兒發(fā)病者通常病情進展快且嚴重，多在3～24歲死于呼吸衰竭。成人型：該型患者殘存較高的GAA活性,以骨骼肌受累為主，多在20～60歲之間發(fā)病,GAA活性在1%～29%之間，表現為進展緩慢的全身性肌病，早期出現乏力和易疲勞癥狀，逐漸出現四肢近端和軀干肌為主的無力，可出運動后的肌肉痛性痙攣、眼瞼下垂，但眼外肌多不受累，心臟多正常，嚴重的患者可出現呼吸衰竭，表現為心腦血管受累為主，可出現心律失常、動脈瘤、動脈硬化、卒中、偏頭痛、心室肥大等，也伴易疲勞，殘疾程度與病程持續(xù)時間相關。血清肌酸激酶在嬰兒型升高小于10倍，成年型多輕度異常。肌電圖提示肌源性損害，可有纖顫電位、復合性重復放電及肌強直放電。病理活檢HE染色顯示部分肌纖維胞質呈顆粒-空泡樣改變。PAS染色顯示肌纖維及空泡深著色，可被淀粉酶消化。酸性磷酸酶(ACP)染色顯示肌纖維內酶活性明顯增強，肌纖維胞質內粗大陽性顆粒明顯增多。電鏡下觀察可見肌纖維胞質內有程度不同的糖原顆粒增多,游離的顆粒聚集形成糖原湖,伴有線粒體增多。GAA活性可通過肌肉組織、培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞或外周血白細胞進行檢測[6],其中外周血白細胞檢測是一種無創(chuàng)、易行的方法。目前國內對GSDⅡ型的治療僅限于對癥支持治療，但已有部分國家及地區(qū)開展了特異性酶替代治療：α-重組阿葡糖苷酶(Lumizyme，rhGAA)應用于GSDⅡ型的臨床治療，可在數月后不同程度地改善心肌和骨骼肌功能，改善呼吸功能，延長患者的生存期[7]。

4 GSDⅢ型

GSDⅢ型稱脫支酶缺乏癥(Debrancher deficiency)，由于位于1p21.2號染色體上AGL(amylo-1，6-glucosidase，淀粉-1，6-葡萄糖苷酶)基因突變導致淀粉-1，6-葡萄糖苷酶活性下降，糖原支鏈不能被分解，使大量帶短支鏈形態(tài)結構異常的極限糊精在患者肝臟、骨骼肌、心肌中堆積。患者男女比例約3∶1，根據受累組織和酶學分析結果，將GSDⅢ型分為a、b、c、d 4個亞型，其中Ⅲa型最常見，約占85%，同時累及肝臟和肌肉；Ⅲb型僅累及肝臟，其他類型較少。從發(fā)病年齡又分為3型[8],嬰兒型：肝臟及骨骼肌均累及，表現為發(fā)作性低血糖、癇性發(fā)作、肝腫大，常伴有嚴重的心肌病，多于發(fā)病4 y內死亡。兒童型:表現為肝腫大、肝功能異常、生長發(fā)育遲緩，伴或不伴癇性發(fā)作，多青舂期出現四肢無力。成年型:表現為30～60歲開始出現慢性進行性腓骨肌萎縮、遠端肌無力，嚴重者出現呼吸功能衰竭，可伴心肌病，運動不耐受，也可出現肌痛、易疲勞、橫紋肌溶解，約半數出現肝功能異常和心肌病，神經病變少見，偶有軸突的喪失。血清肌酸激酶不同程度升高，可升高5倍至45倍以上，血乳酸和尿酸水平基本正常。 約90%的患者出現心電圖異常，還有部分患者心臟彩超顯示心室肥大，缺血性乳酸試驗顯示乳酸上升明顯。肌電圖顯示肌源性或神經源性損害。肌肉活檢顯示肌纖維漿膜下大片空泡，PAS染色陽性，可被淀粉酶消化。電鏡下肌纖維內大片糖原顆粒聚集，可見短支鏈狀糖原顆粒。肝臟和骨骼肌活檢顯示脫支酶活性明顯降低，但酶活性與臨床嚴重程度無明顯相關性，糖原含量明顯增高。治療上尚無酶替代治療，對嬰兒和兒童患者可通過采用小量多次喂食復合碳水化合物和高蛋白食物預防饑餓誘發(fā)的低血糖，注意睡前喂食，對嚴重的患兒甚至需要持續(xù)泵入食物，從而避免低血糖導致的組織損害。青少年和成人養(yǎng)成規(guī)律的高蛋白低復合碳水化合物飲食習慣，避免單糖飲食，避免長時間禁食或饑餓，避免飲酒等容易誘發(fā)低血糖的因素；警惕使用β-阻滯劑可能會誘發(fā)低血糖；他汀類等降脂藥有可能誘發(fā)肌肉損害加重。

5 GSD Ⅳ型

GSD Ⅳ型稱為糖原分支酶缺乏癥(glycogen branching enzyme deficiency)，也稱為Anderson病，是一種罕見疾病，位于3p12.2染色體上的GBE1基因突變而影響1，4-α-葡聚糖分支酶(1，4-α-glucan branching enzyme，GBE1) 在糖原合成的最后一步中將α-1，4糖苷鍵變?yōu)棣?1，6糖苷鍵。分支酶的缺乏，導致糖原合成障礙，支鏈淀粉樣多糖在組織細胞中聚集，包括骨骼肌、心肌、肝臟、腦、周圍神經等[9]。GSD Ⅳ型十分少見。臨床異質性大，骨骼肌受累明顯，可分為3個類型。嬰兒型：出生后即伴有嚴重肌張力低下、肌肉萎縮、關節(jié)攣縮、神經損害、肝衰竭、心肌病，多于嬰兒期死于呼吸困難。最嚴重的表現為胎兒運動不能伴畸形，新生兒期死亡。肌肉活檢可見肌纖維大小不等，PAS及酸性磷酸酶染色陽性，超微結構顯示肌原纖維碎片，Z帶參差不齊。兒童型：以肝病為主的患兒，常于1歲左右起病，出現漸進性肝脾腫大、肝硬化、門脈高壓、肝功能衰竭，可伴有肌無力和心肌病，多在4歲內死亡，可行肝移植治療。以肌病為主的患兒，多在10歲前發(fā)病，表現為易疲勞、運動耐力下降，可伴有肌病面容、肌肉萎縮、呼吸困難，常伴有心肌病，個別可出現心源性猝死，血清肌酸激酶異常，肌肉活檢PAS染色陽性，超微結構顯示含有絲狀細顆粒物質的非膜結合液泡。成人型：以骨骼肌受累為主，表現四肢近端為主的肌無力，下肢比上肢嚴重，可伴有肥厚性或擴張性心肌病，后期可出現肝硬化和脾腫大。也可以中樞和周圍神經受累為主，臨床表現多樣。血清肌酸激酶正?；蜉p度升高。生化檢查顯示分支酶活性下降，肌肉活檢以肌纖維內葡聚糖小體為病理特征，肌纖維大小不等，HE染色可見肌纖維內嗜堿性異染物質，PAS染色陽性，且不能被淀粉酶完全消化。電鏡下可見無膜包裹的結構異常的糖原顆粒聚集，部分呈有分支的細線樣。其他組織細胞中也可見到葡聚糖小體，如周圍神經軸索、腦組織、肝臟、心肌等。

6 GSDⅤ型

GSDⅤ型稱肌磷酸化酶缺乏癥(muscle phosphorylase deficiency)，又稱為McArdle病，由于11號染色體上PYGM基因突變導致肌磷酸化酶活性明顯減低或缺失，使糖原支鏈的α-1，4葡萄糖苷鍵不能被水解生成1-磷酸葡萄糖，影響糖原分解和ATP的產生，糖原在肌纖維內大量堆積，僅累及肌肉。多隱襲起病，慢性病程，男性多于女性，在15歲之前或50歲以后發(fā)病，主要癥狀為運動不耐受、易疲勞、易胖，運動誘發(fā)性肌痛、肌痙攣、腫脹僵硬感，伴心率加快和氣短，劇烈運動或持續(xù)中、高強度運動易誘發(fā)癥狀。再振作現象(second wind phenomenon)，又稱繼減現象[10]，是本病的特征性癥狀，表現為患者在開始運動時出現運動肌肉漸進性疲勞感、肌痛、肌強直，但經過短暫停頓或減慢運動后，癥狀減輕或消失，且運動能力和耐力明顯改善。部分患者逐漸出現持續(xù)性肌無力，以四肢近端為主，多數程度較輕，部分患者日常生活能力下降。少數患者存在以肩帶肌、骨盆肌和軀干肌為主的肌肉萎縮，包括三角肌、肱二頭肌、腓腸肌、大腿肌群等的肌肉肥大，還可伴有吞咽困難、眼瞼下垂。半數以上的患者出現肌球蛋白尿或橫紋肌溶解發(fā)作，導致急性腎功能衰竭。嬰兒因嚴重的肌無力出現呼吸衰竭。有的患者僅表現為單純肌酸激酶水平增高或輕度易疲勞[11]。血清肌酸激酶明顯升高，高尿酸血癥，運動過程中的高鉀。肌電圖提示肌源性損害，伴有纖顫電位，發(fā)作間期肌電圖表現可正常。肌肉病理顯示I型纖維萎縮，肌纖維漿膜下多發(fā)空泡樣改變，可見散在的壞死和再生，再生的肌磷酸化酶組織化學染色也可呈陽性反應，應避免橫紋肌溶解或肌球蛋白尿發(fā)作后短期內進行此項檢查。PAS染色陽性，可被淀粉酶消化，提示糖原顆粒聚集。電鏡下觀察可見糖原顆粒明顯增多，肌漿膜下肌原纖維間斑片聚集呈“糖原湖”。

目前尚無針對基因和酶替代的治療，少量病例治療療效觀察和安慰劑對照研究報道，但病例數量少，療效評價存在一定局限性，包括：低劑量一水肌酸(60 mg/kg·d)以增加患者運動耐受性；血管緊張素轉換酶抑制劑可能有效，如雷米普利(2.5 mg,qd)[12]；運動前口服含75 g蔗糖的液體，可提高患者的運動耐力，減少運動中的心率增快，尤其在運動前5 min進食效果更為明顯；日常高碳水化合物飲食提可高患者的運動能力；個別報道稱維生素B6補充治療可以改善患者的癥狀[13]和高蛋白飲食后運動耐力可顯著改善。

7 GSDⅥ型

GSDⅥ型稱肝磷酸化酶缺乏癥(Liver phosphorylase Deficiency)，或稱Hers病，糖原磷酸化酶分為3型即PYGB、PYGM及PYGL分別位于腦、肌和肝臟中。而GSDVI型是由于14號染色體上的PYGL基因突變使肝臟中的磷酸化酶缺乏，肝糖原分解受阻，糖原蓄積在肝臟內。表現為從2歲左右開始的發(fā)育緩慢、身材矮小、肝腫大、肝酶升高、空腹低血糖、腹脹、輕度運動下降，代償期亦可不出現明顯臨床表現，隨著年齡的增加嚴重時可出現肝硬化、高脂血癥、易激惹、覺醒障礙、甚至昏迷等，但不影響智能發(fā)育，血清及肝臟組織中的酶活性檢測下降，血清轉氨酶升高，伴甘油三脂及膽固醇的升高，高蛋白飲食可改善遠期并發(fā)癥[14]。

8 GSDⅦ型

GSDⅦ型稱肌磷酸果糖激酶缺乏癥(Muscle phosphofructokinase deficiency)，或稱Tarui’s病，是位于12q染色體上的PFKM基因突變所致的隱性遺傳病，男女發(fā)病率約為9∶1。臨床特點與McArdle病相似，20～40歲起病，表現為運動誘發(fā)的肌無力、肌痛、肌肉抽搐、肌紅蛋白尿等，肌肉抽搐可在休息后好轉，可能出現與惡心嘔吐相關的疼痛，也存在繼減現象，但比McArdle病癥狀較輕，肌紅蛋白尿沒有McArdle’s病常見，在一些患者中可出現晚發(fā)的肌無力，還可出現代償性溶血性貧血、高尿酸血癥、痛風、胃潰瘍等系統性疾病。血清肌酸激酶間歇性升高，間歇期常正常。因溶血性貧血所致的代償性網織紅細胞增多，運動后不出現乳酸升高，低頻重復電刺激呈遞減反應，肌電圖顯示肌源性損害或正常，檢測PFK活性下降小于40%。組織學上見肌膜下空泡，PAS染色陽性且不被淀粉酶消化。高碳水化合物飲食加劇運動不耐受，長期節(jié)食可改善癥狀。致死性嬰兒型是GSDⅦ的變異型[15]，該型以嚴重的肌病為特點，嬰兒或幼年時起病快速進展的逐漸出現肌無力、呼吸衰竭、心肌病、關節(jié)彎曲，累及中樞系統時可出現癇性發(fā)作、皮質盲，多在發(fā)病2 y內死亡，若成年起病則以肌病為主要表現，發(fā)病多年后出現的運動耐量下降。

9 GSDⅧ型

GSDⅧ型稱磷酸化酶b激酶(Phosphorylase b Kinase)缺乏癥，磷酸化酶b激酶是由不同染色體偏碼的4個(α1、α2、β、γ、δ)亞基組成的，在各種組織中表達，具有在受到刺激時激活糖原磷酸化酶的作用，α、β亞基有調節(jié)作用，γ亞基具有催化功能，δ亞基是結合鈣離子的基團，α亞基又分為肌型和肝型，由X染色體的不同基因偏碼，而β、γ、δ則是分別由常染色體基因偏碼。病變亞基的不同，同一亞基病變基因不同，產生不同的臨床表現，出現一系列綜合征[16]。染色體Xp13.1-13.2上PHKA1使α亞基功能喪失，影響酶活性，為X連鎖隱性遺傳，臨床特點以運動不耐受、肌肉抽搐、肌疲勞為主要表現，偶爾可見肌紅蛋白尿，幼年到50歲均可發(fā)病，遠端重于近端。血清肌酸激酶可升高2～10倍，伴高尿酸血癥，前臂缺血運動試驗顯示乳酸上升正?；驕p少，肌電圖可能正常，肌肉活檢肌膜下見增多糖原。生化檢測顯示肌肉磷酸化酶激酶水平下降或缺失，但紅細胞和肝臟中酶水平可正常。由于Xp22.13染色體上編碼α2亞基的PHKA2基因突變使磷酸化酶b激酶缺陷[17]，該基因在肝腎中表達，不累及肌肉，臨床表現為肝脾腫大、肝硬化、生長遲緩、運動發(fā)育延遲、張力減低、骨質疏松、低血糖，伴肝酶、甘油三酯、膽固醇及乳酸升高，呈現良性病程，隨著年齡的增長，臨床癥狀及生化檢查有所減輕。位于16q12.1染色體上的PHKB基因突變[18]所致β亞基功能異常從而影響酶在肝臟和肌肉中的功能，隱性遺傳，表現為患者從小生長緩慢，常于幼年、青少年開始肌痛、肌肉抽搐、運動能力下降，常伴肌紅蛋白尿、肝腫大，但運動試驗正常。還有些少見類型，如:16q11.2染色體上PHKG2基因突變影響γ2亞基功能使磷酸化b酶缺陷，該型主要累及肝臟和睪丸[19]。7q36.1染色體上PHKAG2基因突變同樣使γ2亞基功能缺陷，該突變產生一種糖原在心臟累積的致死性疾病，該類型只有散發(fā)的數例報道，臨床表現為從新生兒期開始出現的心臟損害，如：P-R間期縮短，先天性心功能不全、雙室肥大，出現呼吸功能不全、肺水腫，一些患者伴有舌體肥大；心臟肌肉活檢可見心肌細胞肥大，內可見空泡。心肌細胞中磷酸化酶激酶活性喪失。肌細胞中糖原增加，但磷酸化酶激酶活性正常，伴低血糖，多于3 w～5 m內死亡。

10 GSDⅨ型

GSDⅨ型稱磷酸甘油酸激酶(Phosphoglycerate Kinase)缺乏癥，由于X染色體上PGK1基因突變致糖代謝中磷酸甘油酸激酶功能異常,磷酸甘油酸激酶是糖酵解途中將1,3-二磷酸甘油酸變成3-磷酸甘油酸，其除在精子中不表達外，全身各器官均有表達，但可在同一個患者身上出現所有的臨床表現占少數(約6%)，大約34%的患者可伴有非球形紅細胞溶血性貧血[20]，中樞系統病變出現呆板、癲癇發(fā)作、行為異常、卒中等。骨骼肌系統可出現慢性進展的肌無力、肌肉抽搐、運動誘發(fā)的肌痛，伴或不伴肌紅蛋白尿。血清肌酸肌酶可升高或正常，缺血運動實驗后不出現乳酸峰，但可見血氨升高。肌肉活檢正常，未見糖原蓄積，肌肉中的磷酸果糖激酶活性是平均水平的1%～11%，與紅細胞中的酶活性相當。磷酸果糖激酶缺乏癥肌病型是一種變異型[21]，約占27%，該型是位于C末端結構域附近突變所致，表現為肌肉抽搐、運動誘發(fā)的肌痛、血紅蛋白尿，不伴貧血，中樞神經病變可表現為青少年出現的帕金森綜合征，血清肌酸激酶升高達1000～3000 U/L。

11 GSDⅩ型

GSDⅩ型稱磷酸甘油酸變位酶缺乏癥(Phosphoglycerate Mutase deficiency)，是一種由于7p13染色體上PGAMM基因突變使磷酸甘油酸變位酶的M亞基功能異常的隱性遺傳病，該酶是在肌肉和心臟中表達，是糖酵解途徑中最活躍的酶，其催化2-磷酸甘油酸與3-磷酸甘油酸之間相互轉變。常在青少年起病，也可晚至50歲左右，以運動不耐受為主要表現，休息時無或僅有輕微癥狀，運動后肌抽搐、肌痛、肌紅蛋白尿等表現[22]，但是肌力正常。呈現良性病程，雜合子也可出現以上表現，可見血清肌激升高，運動實驗后出現正常的乳酸峰及升高的血氨，肌電圖呈現肌源性損害或者正常，肌肉活檢可見肌膜下輕度糖原增加并伴有管狀聚集，PAS染色可見肌膜下少量深染，NADH染色陽性。曲丹林可能緩解肌肉抽搐。

12 GSDⅪ型

GSDⅪ型稱肌乳酸脫氫酶缺乏(Muscle Lactate dehydrogenase A deficiency),是位于11p15.1染色體上LDHA基因突變使乳酸脫氫酶M亞基結構異常，在肌肉中表達的L型肌乳酸脫氫酶活性下降 ，肌肉在劇烈運動不能及時將丙酮酸轉化為乳酸，臨床表現為運動不耐受、部分患者可出現肌紅蛋白尿[23]、紅斑點狀皮疹，但是肌力正常，孕婦可因影響子宮硬度而出現分娩困難?？梢娧寮∷峒っ干吆腿樗崦摎涿赶陆担\動實驗可見丙酮酸升高而血清乳酸不上升，若LDHB基因突變則可不出現臨床表現。

13 GSDⅫ型

GSDⅫ型稱醛縮酶A缺乏癥(Aldolase A deficiency),1、6-二磷酸果糖醛縮酶分為3種亞型，醛縮酶A、B、C，醛縮酶A在哺乳動物的所有細胞中既定表達；醛縮酶B主要在肝腎及小腸中表達；而醛縮酶C主要在腦內表達。GSDⅫ型則是位于16p11.2染色體上的ALDOA基因突變影響糖代謝中的醛縮酶A熱穩(wěn)定性，臨床表現為幼年起病，1 y內出現的黃疸、非球形細胞溶血性貧血、近端肌無力，還可出現與熱相關發(fā)作性的肌痛、從幼年開始的橫紋肌溶解、溶血等，甚至有患者出現智能障礙、先天性關節(jié)彎曲、垂體異位等報道[24]。出現運動或麻醉后的肌酶升高，肌電圖顯示正常，肌肉活檢顯示肌纖維大小不一，伴有脂質增多，電鏡可見變形的線粒體及脂質的堆積，生化檢查顯示醛縮酶A活性下降。目前是否使用精氨酸治療及其有效性看法不一。

14 GSD型

15 GSDⅩⅣ型

GSDⅩⅣ型稱葡萄糖磷酸變位酶1缺乏癥(Phosphoglucomutase 1 Deficiency)，是位于1p31.3染色體上PGM1基因突變致葡萄糖磷酸變位酶1功能異常，該酶催化葡萄糖1位和6位磷酸基的轉換，各組織中均存在PGM1同工酶。常兒童起病，表現為運動誘發(fā)的肌肉抽搐，間歇性橫紋肌溶解，輕度肌無力，以近端為主，存在再振作現象。活動后血清肌酸激酶可上升10～20倍，休息時也有輕度升高。肌電圖提示肌源性損害。運動實驗后乳酸峰正常，但血氨升高。肌肉活檢可見肌膜下及肌漿中增多的糖原。該型還可表現為不同綜合征，如先天性糖基化障礙，是由PGM1等位基因突變引起，常幼年起病，表現為心肌損害(30%)：心臟擴大、心動過速；肌肉損害(50%)：肌無力、肌疲勞、運動不耐受，橫紋肌溶解(20%)，同時有懸雍垂裂、腭裂、身材矮小、腦血栓形成、惡性高熱等，在少數患者可出現性腺功能減退，但中樞神經系統很少受累。實驗室檢查肝酶升高，血糖低，血清肌酸激酶可上升至300～10000 U/L，成纖維細胞檢測PGM活性剩余7%～8%，治療上建議從膳食中補充半乳糖有助于減輕臨床表現，補充碳水化合物穩(wěn)定血糖。

16 GSDⅩⅤ型

GSDⅩⅤ型稱糖原蛋白缺乏癥(Glycogenin Deficiency)，是位于3q24染色體上GYG1基因突變使GYG 蛋白合成異常一種常染色體隱性遺傳病，GYG蛋白是一種糖基轉移酶，參與糖原合成的起始反應，可以進行自身糖基化，從尿苷二磷酸葡萄糖催化短葡萄糖聚合物形成大約10葡萄糖殘基，由糖原合成酶及分支酶催化形成糖原合成的引物。從幼年到65歲都可發(fā)病，表現為慢性進行性對稱性的肌無力，近端重于遠端，甚至可能只出現單肢的無力，還可伴有頸部前屈、 翼狀肩、肘部的屈曲及伸展障礙、足背屈、腹肌受累、心肌病等，但面肌及眼肌正常，一些患者出現室性心動過速。血清肌酸激酶和心肌酶可正?；蜉p度升高，肌電圖顯示肌源性損害，心電圖常正常，肌肉MRI常顯示三角肌及臀肌受累，下肢則主要是長收肌受累。肌肉活檢可見肌纖維萎縮，1型纖維占優(yōu)勢，肌纖維中糖原減少，SDH染色可見胞周深染，在肌纖維中央可見糖原聚集，未見壞死；超微結構顯示在中央及肌膜下可見大量物質蓄積。糖原累積病是基因突變使糖代謝過程中的酶活性缺失或減少，引起的糖原在各組織中聚集，從而引起一系列的臨床表現。此外還有些疾病也是因為基因缺陷影響糖代謝中的酶活性，如:葡聚糖體肌病、磷酸丙糖異構酶缺乏癥、己糖激酶缺乏癥、Lafora病等，亦可以歸為糖代謝疾病，本文暫不詳述。代謝性疾病累及肌肉時常表現為肌無力，活動耐量下降及與運動相關的癥狀，結合生化檢查及組織學表現可進一步考慮,同時分子學診斷是代謝性疾病的一重要臨床工具。探索新的致病基因及其相應的病理機制、臨床特點及實驗室檢查是我們對糖原累積病的診治進一步的需求。

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1003-2754(2017)10-0957-04

R741

2017-06-09；

2017-09-28

(南昌大學第二附屬醫(yī)院神經內科,江西 南昌 330000)

漆學良，E-mail：qixueliang766@163.com